Вопрос 3. Rhizomata Calami (Rhizomata Acori calami) — корневища аира, ирный

растения аира обыкновенного (а. болотного) — Acorus calamus L. из сем. аронниковых

(ароидных) — Агасеае; используют в качестве лекарственного средства и лекарственного

сырья.

Химический состав. Корневища содержат до 5 % эфирного масла_? в его составе находятся

моно- и сесквитерпеноиды: а-пинен, (+)-камфен. ( + )-камфора. борнеол. а также фенольные

соединения, например азарон. Кроме масла в корневищах содержится гликозид акорин. а

также дубильные вещества.

Камфен Пинен Борнеол Камфора Туйон

Числовые показатели. Содержание эфирного масла не менее 2 % для цельного сырья и не менее 1,5 %для измельченного сырья и порошка;

Количественное определение. Аналитическую пробу сырья измельчают до размера частиц, проходящих сквозь сито с с отверстиями диаметром 2 мм. Содержание эфирного масла определяют в 30 г измельченного сырья методом 3 (ГФ XI. вып. с. 290). Время перегонки 1,5

Хранение. Сырье хранят в сухих прохладных помещениях на стеллажах или подтоварниках, отдельно от неароматических видов сырья. Срок годности цельного и измельченного сырья 3 года; порошка — 1 год 6 мес.

Использование. Применяют корневища в виде настоя в качестве ароматической горечи, повышающей и улучшающей пищеварение, входит в состав сбора для получения горькой настойки, порошок корневищ входит в состав комплексных препаратов «Викаир» и «Викалин», применяемых для лечения язвенной болезни и гастрита. Эфирное масло — компонент препаратов для лечения и профилактики почечнокаменной и желчнокаменной болезни. Кроме того, аир обыкновенный обладает иммуномодулирующим. антибактериальным, антипротозойным, антимикотическим, антиамебным действием. Корневища аира широко применяют в индийской, тибетской медицине и медицине европейских стран. Корневища также используют в консервной, пищеконцентратной, ликерно-водочной и парфюмерной промышленности. Растение входит в арсенал лекарственных средств гомеопатии.

Вопрос 4. Рецепт выписан верно, веществ списков а. Б, пккн нет, дозы не проверяем. Нео не регламентированы.

Срок действия рецепта - 2 мес. Рецепт отдается больному с указание на обороте количества отпущенного препарата и даты отпуска и не хранится б аптеке. По истечении срока действия рецепт гасится штампом «Рецепт не действителен».

Способ применения ЛС обозначается на русском или русском и национальном языках с указанием дозы, частоты, времени приема и его длительности, а для Л С, взаимодействующих с пищей, времени их употребления относительно приема пищи (до, во время, после еды).

Срок хранения суспензии - 3 сут при Т невыше 25С.

НЕО регламентированы Приказом №328.

Лекарственное растительное сырье хранят в сухом, хорошо вентилируемом помещении в хорошо закрытой таре. (Содержит эфирные масла)

Резаное сырье должно находиться в тканевых мешках, порошки - в двойных мешках (многослойный бумажный — внутренний, тканевый — наружный), в картонных упаковках. Иногда допускается упаковка из полимерных материалов.

Растительное лекарственное сырье периодически контролируют согласно требованиям Государственной фармакологии.

Если сырье поражается плесенью, вредителями или теряет нормальную окраску и запах, его илибракуют, или (после переработки) используют.

\ЛлгБилет 17. Вопрос 1.)Свойства производных 5-нитрофурана Nitrofural -⁼"нит'рофурал (Фурацилин)

5-нитрофурфурола семикарбазон

Желтый или зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок без запаха. Т\пл. 230-236 °С

Nitrofurantoin — нитрофурантоин (Фурадонин)

К-(5-нитро-2-фурфурилиден)-1 -аминогидантоин

Порошок желтого или желтого с зеленым оттенком цвета. Т.пл. 258-263°С (с разложением)

Furazolidone — фуразолидон

М-(5-нитро-2-фурфурилиден)-3-аминооксазолидон-2

Желтый или желтый с зеленоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха. Т.пл. 253-258 °С (с разложением)

Furazidin — фуразидин (Фурагин)

1-[3-(5-нитро-/-фурил;-аллилиденамино]-гидантоин

Порошок от желтого до оранжевого цвета без запаха

Кислотно-основные свойства

Производные 5-нитрофурана являются веществами кислотного характера. У фурацилина кислотные свойства обусловлены подвижным атомом водорода амидной группы в остатке семикарбазида.

Фурадонин проявляет кислотные свойства за счет кетоенольиой и лактим-лактамной таутомерии в гидантоиновом фрагменте:

Ляктим-лактамная таутомерия обусловливает также возможность существования фурагина в 2 формах — кислотной (лактамной) и солевой (лактимной).

У фуразолидона кислотные свойства выражены слабее, чем у других лекарственных веществ данной группы. ^

Для испытания подлинности используют ИК-спектры производных нитрофурана. Их спрессовывают в виде таблеток с бромидом калия и снимают спектры в области 1900-700 см" Используемые для испытаний производных 5-нитрофурана химические реакции основаны на их гидролитическом расщеплении, окислительно-восстановительных, кислотно-основных свойствах, образовании аци-солей (нитрогруппа).

Подлинность производных 5-нитрофурана устанавливают по цветной реакции с водным раствором гидроксида натрия. Структура образующихся продуктов находится в зависимости от условий проведения реакции, особенностей химического строения производных 5-нитрофурана, температуры, растворителя и концентрации реактива. Нитрофурал при использовании разбавленных растворов щелочей образует ацисоль, окрашенную в оранжево-красный цвет:

При нагревании нитрофурала в растворах гидроксидов щелочных металлов происходит разрыв фуранового цикла и образуется карбонат натрия, гидразин и аммиак. Последний обнаруживают по изменению окраски влажной красной лакмусовой бумаги:

Фуразидин после нагревания (2 мин) с 30%-ным раствором гидроксида натрия приобретает коричневое окрашивание.

Нитрофурантоин в разбавленных растворах щелочей при комнатной температуре образует в результате таутомерных превращений гидантоина ацисоль, окрашенную в темно-коричневый цвет:

Раствор фуразолидона в тех же условиях, но при нагревании, приобретает бурое окрашивание за счет разрыва лактонного цикла и образования ацисоли:

Эта реакция может быть использована для отличия нитрофурала от нитрофурантоина и фуразолидона. *

Фуразолидон и нитрофурантоин можно отличить друг от друга по различной окраске продуктов взаимодействия с едкими щелочами в среде неводных растворителей основного характера, например диметилформамида. В качестве реактива используют водно-спиртовый раствор гидроксида калия. Нитрофурантоин при этом последовательно окрашивается в желтый, а затем в коричневато-жёлтый и светло-коричневый цвет. Фуразолидон приобретает красно-фиолетовое окрашивание, переходящее в темно-синее, а затем в фиолетовое или красно-фиолетовое.

Характерные цветные реакции, позволяющие отличать друг от друга производные 5-нитрофурана, дает спиртовый раствор гидроксида калия в сочетании с ацетоном: нитрофурал приобретает темно-красное окрашивание, нитрофурантоин — зеленовато-желтое, переходящее в бурое с выпадением бурого осадка, фуразолидон — постепенно появляющееся красное окрашивание, переходящее в бурое, фуразидин приобретает красное окрашивание с выпадением объемного красного осадка.

Нитрофурал, нитрофурантоин и фуразолидон идентифицируют с помощью общей реакции образования 2.4-динитрофенилгидразона (температура плавления 273 °С). Он выпадает в осадок при кипячении раствора лекарственного вещества в диметилформамиде с насыщенным раствором 2,4-динитрофенилгидразина и 2М раствора хлороводородной

i/uf ппти

of

Раствор нитрофурала в диметилформамиде после добавления свежеприготовленного 1%-ного раствора нитропруссида натрия и 1М раствора гидроксида натрия дает красное окрашивание. Нитрофурантоин в этих условиях приобретает желтое, афуразолидон (через 5 мин) — оливково-зеленое окрашивание.

Производные нитрофурана образуют в слабощелочной среде окрашенные нерастворимые комплексные соединения с солями серебра, меди, кобальта и других тяжелых металлов. При добавлении к раствору нитрофурантоина (в смеси диметилформамида и воды) 1%-ного раствора сульфата меди (II), нескольких капель пиридина и 3 мл хлороформа, после встряхивания хлороформный слой приобретает зеленое окрашивание. Комплексные соединения нитрофурала и фуразолидона в этих условиях не извлекаются хлороформом.

Окислительно-восстановительные реакции (образования «серебряного зеркала», с реактивом Фелинга) могут быть выполнены после щелочного гидролиза, сопровождающегося образованием альдегидов.

- мл -

При испытаниях на чистоту устанавливают в производных 5-нитрофурана допустимое содержание посторонних примесей (от 0,4 до 1%). Испытания выполняют методом ТСХ, используя готовые хроматографичекие пластинки типа Силуфол УФ-254 или Силикагель Г, различные системы растворителей для восходящей хроматографии. Проявителем служит фенилгидразина гидрохлорид или УФ-свет при длине волны 254 нм. Сравнивают со свидетелями количество, величину и окраску пятен на хроматограммах. В фуразидине определяют отсутствие легко обугливающихся (при 250 °С) примесей.

Количественное определение проявляющего восстановительные свойства нитрофурала выполняют иодометрическим методом, основанным на окислении иодом в щелочной среде (для улучшения растворимости к навеске прибавляют хлорид натрия и смесь подогревают). Титрованный раствор иода в щелочной среде образует гипоиодит:

1₂ + 2NaOH -> Nal + NalO + Н₂О

Гипоиодит окисляет нитрофурал до 5-нитрофурфурола:

Э = М/4 = 49,54

После окончания процесса окисления нитрофурала раствор подкисляют и титруют выделившийся избыток иода тиосульфатом натрия:

Nal + NalO + H₂SO₄------> 1₂ + Na₂SO₄ + Н₂О

h + 2Na₂S₂O₃------> 2Nal + Na₂S₄O₆

Нитрофурйнтоин (по ФС) и фуразолидон, проявляющие слабые основные свойства, количественно определяют методом негодного титрований в диметилформамиде. Титруют 0,1 М раствором метилата натрия (индикатор тимоловый синий).

Известен способ определения нитрофурала броматометрическим методом, основанным на окислении гидразииовой группы в присутствии концентрированных кислот при температуре 80-90 °С: [О]

H₂N-NH₂------> N₂ + 2Н₂О

Для установления подлинности и количественного определения нитрофурала используют УФ-спектры его 0,0006%-ных растворов в смеси диметилформамида с водой (1:50). Максимумы поглощения такого раствора в области 245-450 нм находятся при 260 и 375 нм, а минимум — при 306 нм. Максимумы второй полосы поглощения (365-375 нм) более специфичны для производных 5-нитрофурана, т.к. обусловлены наличием различных электрон од опорных групп в положении 2 фуранового цикла. Количественное спектрофотометричеекое определение выполняют при 375 нм и рассчитывают содержание с использованием стандартного образца нитрофурала.

Для испытания подлинности нитрофурантоина, фуразолидона и фуразидина используют УФ-спектры растворов в области 240-450 нм. Растворителем служит диметилформамид с водой или ацетатным буферным раствором. В этих условиях нитрофурантоин имеет максимумы поглощения при 266 и 367 нм; фуразолидон — максимумы при 260 и 367 нм и минимум — при 302 нм; фуразидин — максимумы при 292 и 396 нм. Количественное спектрофотометричеекое определение фуразолидона выполняют при 367 нм (растворитель 0,5%-ный раствор диметилформамида в воде). Содержание рассчитывают по ГСО фуразолидона или по величине удельного показателя поглощения (750). Фуразидин количественно определяют при длине волны 396 нм (растворитель 0,6%-ный раствордиметилформамида в ацетатном буферном растворе). Расчеты выполняют по ГСО стандартного образца фуразидина.

Количественное определение нитрофурала, нитрофурантоина и фуразолидона можно проводить фотоколориметрическим методом, основанным на использовании цветных реакций с едкой щелочью в различных растворителях.

Производные 5-нитрофурана хранят по списку Б в прохладном месте в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.

Нитрофурал назначают наружно для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов (в виде 0,02%-ных водных, 0,066%-ных спиртовых растворов и 0,2%-ной мази) и внутрь (по 0,1 г) для лечения бактериальной дизентерии. Нитрофурантоин назначают внутрь для лечения инфекционных заболеваний мочевых путей (по 0,1-0,15 г). Фуразолидон в тех же дозах менее токсичен и более активен. Назначают при смешанных инфекциях. Фуразидин применяют внутрь по 0,1-0,2 г и местно в виде глазных капель 1:13000, для промывания ран, ожогов и др. Фуразидин калия применяют при тяжелых инфекционно-воспалительных процессах. Вводят в виде 1%-ного раствора внутривенно.

р^

Пластыри — лекарственная форма для наружного применения, обладающая способностью после размягчения при температуре тела прилипать к коже. Они легко удаляются с нее, не оставляя следа.

В состав пластырей могут входить смолы, парафин, воск, соли высших жирных кислот (мыло свинцовое), жиры, каучук, соли смоляных кислот (цинка резинат), ланолин, вазелин, церезин, летучие растворители (эфир, этанол) и различные лекарственные вещества. Комбинация этих веществ придает пластырям необходимые структурно-механические свойства, обеспечивая способность постепенно размягчаться, удерживаться на коже и оказывать терапевтическое действие.

Пластыри выпускают в виде лекарственной формы, представляющей собой тонкий слой массы, нанесенной на тканевую (бумажную) подложку, или расфасованную в виде плиток, палочек, цилиндров, разлитые во флаконы жидкости, помещенные в алюминиевые тубы или аэрозольные баллоны. Кроме того, их выпускают как препараты в массе — цилиндрические или конические блоки, жидкие пластыри в бутылях.

Лейкопластырь (Leucoplastrum) Липкий пластырь эластичный намазанный (Emplastrum adhaesivum elasticum extensum)

Состав: каучука натурального 25.7 части, канифоли 20.35 части, цинка оксида 32 части, ланолина безводного 9,9 части, парафина жидкого 11,3 части, неозона Д 0,75 части.

Производство лейкопластыря — многостадийный процесс, который состоит из растворения натурального и синтетического каучука и канифоли в бензине, приготовления сплава ланолина с парафином жидким, смешивания его с тонко измельченным цинка оксидом и приготовления пасты противостарителя каучука.

гис. 1. принципы раооты клеепромазочнои машины, иоъяснение в тексте.

Нанесение лейкомассы на ткань осуществляют с помощью клеепромазочнои машины на движущуюся ленту шифона. Шифон наматывают на валик (2). Конец ленты протягивают через верхнюю сушильную камеру с нагреваемыми паром полыми плитами (1), возвращают обратно через нижнюю камеру охлаждения и закрепляют на приемном валике (3). На заправленную ленту опускают нож (5), устанавливая зазор 0.35—0,40 мм. На ткань перед ножом наносят пластырную массу из бункера. При движении ленты нож равномерно распределяет лейкомассу по всей ширине ткани. Скорость движения ленты 7,5—-8,5 м/мин.

При прохождении ленты над нагретой плитой (температура 100—105 °С) из нанесенного слоя лейкомассы испаряется бензин, пары его отсасываются через трубу (6). Для более полного испарения бензина навстречу движения ленты подают под давлением горячий воздух. Далее лента через двигающий вал (4) проходит над струей холодного воздуха (4—16 °С), подаваемого через отверстия (7) с помощью вентилятора (8). посте чего наматывается на приемный валик. По окончании приема ленты на валик (3) машину выключают и валики меняют местами, повторяя вновь процесс нанесения лейкомассы на ткань. Необходимый слой пластырной массы достигается в результате 5—6 намазываний.

Ленты с валика перематывают с помощью рамоточных машин на картонные шпули в рулоны длиной 1 м и 5,2 м. Далее рулоны разрезают на катушки разных размеров.

В готовом пластыре определяют: равномерность намазанного слоя (на 1 м пластыря должно быть не менее 120 г лейкомассы); отрывная клейкость— не менее 100 г/см ; кислотное число — 32—37; количество цинка оксида, которое должно составлять 29—34 %.

Лейкопластырь выпускают в мелкой расфасовке в виде полос размером 4Х Ю см и 6ХЮ см на штапельном полотне, покрытых защитным слоем целлофана, по 10 штук в пакете.

Трансдермальные терапевтические системы представляют собой альтернативный способ назначения тех лекарств, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь назначения является менее эффективным. Кожа обладает превосходным барьерным свойством, что ограничивает типы молекул, которые могут быть через нее введены. Тем не менее, для лекарств, обладающих этими свойствами, способ трансдермальной доставки препарата обеспечивает непрерывное дозирование на протяжении продолжительного периода времени. Физические и химические свойства трансдермалъных систем доставки позволяют назначать лекарства с большими размерами молекул, такие как протеины и другие биотехнологические продукты, которые на сегодняшний день могут вводиться в организм только с помощью болезненных и неудобных инъекций.

Процесс трансдермальной доставки лекарств

Кожа защищает тело от неблагоприятного внешнего воздействия. Это обеспечивается за счет труднопреодолимого барьера, который удерживает чужеродные молекулы от проникновения в организм. Также кожа является вместилищем для тканей и органов, регулирует температуру тела и первичную сенсорную чувствительность. Крайний слой кожи(роговой слой - stratum corneura) — основной компонент барьера для проникающих веществ. На рис. 1 представлена гистологическая структура кожи.

гисунок 1. структура кожи.

Огромное количество фармацевтических продуктов наносится на кожу. Такие препараты называют топическими, или дерматологическими, средствами. Несмотря на это, молекулы с соответствующими физико-химическими свойствами могут в небольшом количестве проникать через роговой слой, вызывая системный эффект. Эти продукты могут быть использованы в трансдермалъных системах доставки лекарств, или трансдермальных терапевтических системах.

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в ЖКТ, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. В ТТС лекарственная молекула диффундирует из медикамента в поверхность кожи, затем препарат проходит сквозь роговой слой и достигает эпидермиса, а потом и дермы, где васкулярная сеть переносит его молекулы к органам.

Преимущества ТГС

Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько преимуществ.

• В сравнении с пероральным назначением возможность обеспечить более быстрое действие лекарств.

• Возможность избежать проблем, связанных с пероральным приемом: инактивация или снижение активности лекарства в результате первого пассажа и желудочного метаболизма, а также связанные с этим неблагоприятные реакции.

• Возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций.

• Обеспечение постоянной концентрации препарата в крови, без колебаний концентрации и связанных с этим неблагоприятных реакций.

• Снижение частоты назначения за счет доставки необходимой дозы препарата в более продолжительный период времени.

• Улучшение комплаентности пациентов (легкий способ применения препарата).

• Уменьшение необходимой дозы препарата, так как снижаются потери препарата, связанные с метаболизмом.

Ограничения в применении ТГС

Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько ограничений.

• Возможно раздражение или контактная сенсибилизация кожи, причиной которых является неблагоприятное взаимодействие активных или неактивных компонентов системы с кожей.

• Необходимо больше времени для начала действия лекарств по сравнению с инъекционными формами.-

• Только небольшой процент лекарства может проникнуть в кожу из пластыря. Это означает, что лишнее количество лекарства должно быть изготовлено и введено в систему,

- что приводит к увеличению стоимости системы.

• Трансдермальная система доставки препаратов может быть использована только для достаточно сильнодействующих лекарств, требующих небольших доз, и для веществ, обладающих определенными физико-химическими свойствами, для проникновения в кожу в терапевтически эффективном количестве.

Отбор молекул лекарств для трансдермальной доставки

Несколько факторов определяют, какое из лекарственных средств пригодно для ТТС. Допуская, что лекарство является достаточно мощным и отвечает требованиям дозирования, исследователи изучают его физико-химические свойства для определения возможности проникновения лекарства через кожу в терапевтически эффективном количестве, медицинскую необходимость, возможность технологического осуществления и практического применения

Физико-химические свойства лекарства стоят на первом месте, т.к. молекула препарата должна пройти через несколько слоев кожи, каждый из которых имеет свои отличительные особенности. Для эффективной трансдермальной доставки требуется молекула лекарства, которая обладает сродством и к гидрофобному роговому слою, и к гидрофильной дерме. Молекула лекарства должна быть нейтральной, так как позитивный или негативный заряд молекулы может затормозить ее продвижение через гидрофобную среду. К тому же она должна обладать достаточной растворимостью в гидрофобной и гидрофильной среде. Наконец, лекарственная молекула должна быть небольшой (молекулярный вес не должен превышать 500 Дальтон), для того чтобы обеспечить необходимую скорость ее продвижения.

Модели ТТС

Самая простая форма ТТС состоит из следующих компонентов.

• Основная мембрана, предотвращающая высвобождение лекарства в окружающую среду и попадание влаги из вне.

• Лекарственный резервуар для растворения, хранения и высвобождения препарата. Мембрана, обеспечивающая оптимальную скорость высвобождения лекарства.

• Клей, склеивающийся при надавливании, используемый для удержания системы в адекватном контакте с кожей.

• Защитная пленка для хранения системы.

Рис. 2. Трансдермальные терапевтические системы.

В ранних моделях ТТС каждая функция обеспечивалась отдельно одним из компонентов (рис. 2). Эти системы, известные как "равиолли" (raviolli systems), изготавливаются путем введения раствора или геля с лекарством в пространство между основной мембраной и резервуаром с лекарством, затем термоспособом их сваривают с мембраной,контролирующей уровень высвобождения лекарства, по периметру покрывают клеем, склеивающимся при надавливании, и защитной пленкой. Процесс изготовления неудобен, а сам пластырь довольно громоздкий.

В новых ТТС, так называемых матриксных системах (matrix systems), клей, склеивающий при надавливании, выполняет различные функции: прилипание, хранение, высвобождение лекарства и контроль за уровнем высвобождения препарата (см. рис. 2). Процесс изготовления матриксной системы сравнительно прост, а пластырь очень тонкий. Однако иногда сложно найти клей, который на протяжении времени действия ТТС может растворить лекарство и высвободить его без кристаллизации или фазы сепарации. Более того, растворение и высвобождение препарата могут снизить силу склеивания и сцепления с кожей.

ТТС являются популярными во всем мире. В табл. 1 перечислены трасндермальные препараты, зарегистрированные в России, а в табл. 2 и 3 -зарегистрированные в других странах или находящиеся на разных стадиях разработки.

Сердечно-сосудистые лекарства.

Терапия стенокардии и гипертонии обычно длится в течение многих лет. При лечении этих заболеваний очень важна комплаентность пациентов, поэтому трансдермальные формы лекарств столь необходимы. Нитроглицерин используется уже более века, но его короткий период полувыведения требует частого назначения. Трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 12-14 ч.

Другим сердечно-сосудистым препаратом в форме ТТС является клонидин (клофелин), который используется для терапии мягкой/умеренной гипертонии. Оральное назначение клонидина требует 2-3-разового приема, а его трансдермальная форма позволяет назначать один пластырь на 7 дней. Также ТТС позволяет поддерживать равномерную дозировку в плазме крови в течение 7 дней, в то время как при оральном приеме концентрация меняется "пилообразно". В России клонидин в форме ТТС пока не применяется.

Таблица 1.Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в России (Реестр лекарственных средств, 2001)

Продолжи- _п

Активный « _тт Раство- ~

Фирма Название иьность 1 ип

[гредиент гель

^г значения

Novartis Consumer _TT _ . _тт .,

Никотин _ЛлЯ Никотинелл 24 ч. Нет Матрикс

:alth

Нитроглицерин Schering-Plough Нитро-дур 12- 14 ч. Нет Матрикс

Нитроглицерин Schwarz Pharma Депонит 12-14 ч. Нет Матрикс

Фентанил Janssen Cilag Дюрогезик 3 дня Этанол Raviolli

Заместительная гормональная терапия.

Для заместительной гормональной терапии используются два лекарственных препарата — эстрадиол и тестостерон. Эстрадиол используется для терапии симптомов, связанных с менопаузой. При оральном назначении эстрадиола большая его часть превращается в печени в малоактивный метаболит - эстрон. Трансдермальная доставка эстрадиола поддерживает желательный физиологический уровень баланса эстрадиола/эстрона. К тому же при использовании этой формы препарата концентрация его в крови составляет 1/6 часть от введенной дозы, в отличие от 1/20 концентрации при оральном приеме. ТТС с эстрадиолом может высвобождать эстрадиол до 7 дней.

Другой препарат - тестостерон - используется в заместительной гормональной терапии мужского гипогонадизма.В России ТТС для заместительной гормональной терапии пока не применяются.

Анальгетики.Трансдермальная доставка анальгетиков для терапии хронической боли является важной альтернативой для перорального и внутривенного назначения. Например, длительное 3-дневное действие трансдер-мальной формы фентанила. Эта форма обеспечивает купирование хронической боли у онкологических пациентов, а также позволяет избежать затрат на 3-4-разовое введение инъекций морфина, на вызов медицинской сестры, бригады скорой помощи, назначения противо-рвотных средств, на расходные материалы, а также другие материальные и нематериальные затраты родственников, и ликвидации некоторых неблагоприятных реакций морфина.

В аптечной практике обычно приходится готовить растворы твердых веществ. Важнейшей особенностью процесса растворения является его самопроизвольность (спонтанность). При внесении твердого вещества в растворитель от его поверхности в результате взаимодействия с молекулами растворителя постепенно отрываются отдельные ионы или молекулы. В растворах, как и в газах, но только гораздо медленнее, протекают процессы диффузии, благодаря которым создается и поддерживается одинаковая во всем объеме концентрация растворенного вещества. Разрушение кристаллической решетки и распределение ионов или молекул по всей массе растворителя требуют затраты энергии (охлаждение раствора). В некоторых же случаях наблюдается обратный эффект. Например, при растворении аммония хлорида происходит нагревание раствора. Эти факты показывают, что одновременно с разрушением кристаллической решетки твердого тела происходит взаимодействие между растворителем и растворяемым веществом (сольватация, образование химических соединений), при котором выделяется больше тепла, чем его расходуется на разрушение кристаллической решетки.

Д. И. Менделеев впервые стал рассматривать растворение не только как физический процесс, но и как процесс химического взаимодействия растворенного вещества с растворителем. Однородность растворов, выделение или поглощение тепла, которое сопровождает растворение веществ, изменение объема при растворении — все это приближает растворы к химическим соединениям. В настоящее время установлено, что при растворении многих веществ молекулы их связываются с молекулами растворителя, образуя сольваты. Если растворителем является вода, то эти соединения называются гидратами. Образование сольватов обусловливается полярностью молекул растворяемого вещества, благодаря которой они притягивают к себе полярные молекулы растворителя. Гидраты — довольно неустойчивые соединения, во многих случаях разлагающиеся уже при выпаривании растворов. Но иногда гидратная вода настолько прочно связана с молекулами растворенного вещества, что при выделении последнего из раствора она входит в состав его кристаллов. К таким лекарственным веществам относятся глюкоза, терпингидрат, магния сульфат, меди сульфат, квасцы, кодеин и др., которые являются кристаллогидратами с различным содержанием кристаллизационной воды.

Некоторые лекарственные вещества, хотя и обладают довольно высокой растворимостью, растворяются медленно (меди сульфат, амидопирин, кислота борная). Для ускорения растворения подобных веществ применяют такие приемы, как нагревание, предварительное измельчение растворяемого вещества и перемешивание. При нагревании уменьшается прочность кристаллической решетки, увеличивается скорость диффузии, уменьшается вязкость растворителей. Сила диффузии действует положительно при растворении. Особенно в неполярных растворителях диффузионные силы имеют основное значение, так как образование сольватов в данном случае не происходит. Скорость диффузии увеличивается при нагревании и перемешивании. Но повышение температуры иногда вызывает и нежелательные явления: возможны потери летучих веществ (ментол, камфора и

др.).

При растворении крупнокристаллических веществ (квасцов, магния сульфата и т.д.) прибегают к предварительному измельчению, которое ускоряет растворение за счет увеличения поверхности контакта вещества с растворителем. Перемешивание прирастворении облегчает доступ растворителя к веществу, способствует изменению концентрации раствора у его поверхности, создает благоприятные условия для растворения.

Rp.:Nitrofural 1:5000 150 ml

D.S. Для промывания ран.

Одним из условий лек. форм, для нанесения ран является обеспечение стерильности. поэтому их готовят в асепт. усл. с использованием стерильной воды для инъекций.

Паспорт: Воды для инъекций 150 мл Натрия хлорида 1,35 г Фурацилина 0,03 г Общин объем 150 мл

В асептических условиях в колбу соответствующего объема отмеривают 150 мл воды для инъекций, добавляют 1.35 г натрия хлорида и 0,03 г фурацилина. Раствор в колбе нагревают до полного растворения фурацилина и фильтруют во флакон для отпуска.

Просматривают отсутствие механических примесей.

Укупоривают стерильными укупорочными материалами и стерилизуют при 120С в теч. 12 мин.

Срок годн. 30 сут при Т не выше 25С в защищ. от света месте.

Порошки с красящими веществами. К группе красящих относят вещества (их растворы, смеси, препараты и т. д.), которые оставляют окрашенный след на таре, укупорочных средствах, оборудовании и других предметах, несмываемый обычной санитарно-гигиенической обработкой (акрихин, бриллиантовый зеленый, индигокармин, калия перманганат. метиленовый синий, рибофлавин, фурацилин, этакридина лактат). Для работы с красящими веществами отдельно для каждого наименования выделяют весы, ступку, шпатель, другой инвентарь. Приготовление порошков проводят на специально выделенном рабочем месте. Вначале растирают неокрашенное вещество, большую часть его высыпают на капсулу, оставив в ступке небольшое количество (приблизительно равное количеству красящего); к нему добавляют красящее вещество, поверх которого насыпают слой неокрашенного вещества, смесь тщательно перемешивают. После этого в несколько приемов при тщательном перемешивании добавляют оставшийся неокрашенный продукт.

Вопрос 3. Cortex Quercus ■— кора дуба (Quercus cortex — дуба кора)

Собранная ранней весной кора поросли, тонких стволов и молодых ветвей дуба

обыкновенного (черешчатого) — Quercus robur L (О. pedunculate Ehrh.) и дуба скального ■—

О. pet-raea (Mattuschka) Liebl. (= О. sessilifio-ra Salisb.) из сем. буковых (Fagaceae);

используют в качестве лекарственного средства.

Химический состав. Кора дуба содержит 8-12 % дубильных веществ; фенолы: резорцин,

пирогаллол; кислоту галловую; катехины, димерные и тримерные соединения катехинов;

флавоноиды —- кверцетин, лейкоантоцианидины. Тритерпеновые соединения даммаранового

ряда. 6А*ц

Качественные реакции. Для определения подлинности сырья внутреннюю поверхность коры смачивают 1 % раствором квасцов железоаммонийных, наблюдается черно-синее окрашивание (дубильные вещества).охлаждают и фильтруют. К 1 мл фильтрата прибавляют 2—3 капли железо аммониевых квасцов: наблюдается черно-синее окрашивание (дубильные вещества).

Числовые показатели. Дубильных веществ не менее 8 %;

Методика определения.

1. взятие навески

2. Изолирование

3. очистка ивлечения.

4. Колич опред.

Титриметрические методы. В ГФ XI включена перманганатометрическая методика Левенталя-Нейбауера в модификации Курсанова, основанная на окислении фенольных ОН-групп калия перманганатом в присутствии индигосульфокислоты. которая является регулятором и индикатором реакции. Титрование ведут медленно, при сильном разбавлении экстракта, до появления золотисто-желтого окрашивания.

Методика имеет ряд недостатков — кроме дубильных веществ происходит окисление некоторых других соединений; пересчетный коэффициент является величиной эмпирической, несмотря на различную структуру дубильных веществ в сырье, пересчет их содержания ведется на таннин. Для количественного определения таннина в листьях сумаха и скумпии используется метод осаждения дубильных веществ сульфатом цинка с последующим комплексонометрическим титрованием трилоном Б в присутствии ксиленолового оранжевого.

Дубильные вещества (танниды) — высокомолекулярные полифенолы с молекулярной массой порядка 500-3000, способные образовывать прочные связи с белками и алкалоидами, осаждая их, а также обладающие вяжущим действием.

Характерное для всех дубильных веществ дубление является сложным физико-химическим процессом, при котором происходит взаимодействие фенольных групп таннидов с молекулами коллагена. Завершающая стадия этого процесса — образование устойчивой поперечно сшитой специфической структуры за счет возникновения водородных связей между молекулами коллагена и фенольными группами дубильных веществ.

В 1933 г. К. Фрейденберг пред^ижил разделить дубильные вещест на две группы: гидролизуемые и к денсированные танниды.

Гидролизуемые дубильные вещества — соединения, построенные типу сложных эфиров. распадающиеся в условиях кислотного или энзиматического гидролиза на составные части (сахар, кислоты галловую, эллговую, хинную, хлорагеновую и др.).

Гидролизуемые дубильные вещества в свою очередь подразделяют на галлотаннины, эллаготаннины и сахаридные эфиры карбоновых кислот

Галлотаннины — сложные эфиры гексоз (обычно D-глюкозы) и кислоты галловой. Встречаются моно-, ди- три-, тетра-, пента- и полигаллоильные эфиры.

Кислота галловая

Упаковка. Цельное сырье упаковывают в тюки из ткани массой не более 50 кг; измельченное сырье — в мешки тканевые или льно-джуто-кенафные не более 15 кг, порошок — в мешки бумажные, многослойные не более 20 кг.

Хранение. Кору дуба хранят в сухом, хорошо проветриваемом помещении. Срок годж 5 лет.

Вопрос 4. Рецепт выписан верно. Срок действия рецепта - 2 мес. Рецепт отда< больному с указание на обороте количества отпущенного препарата и даты отпуска v хранится в аптеке. По истечении срока действия рецепт гасится штампом «Рецепт действителен». НЕО не регламентированы.

Способ применения ЛС. обозначается на русском или русском и национальном язык указанием дозы, частоты, времени приема и его длительности.

Хранение пластыре! еобходимо хранить в темном месте при температуре от 0 до +2< беречь от механических повреждений, агрессивных веществ (формалина, лизола и т. д.).

Шкафы должны иметь плотно закрывающиеся дверцы, гладкую внутренг-поверхность. _ ^^НЗилет 18. Вопрос 1.__)

Phenoium ригпт^фенол чистый

Бесцветные, тоню игольчатые кристаллы или кристаллическая масса своеобразного запаха. Т. кип. 178-182х, т. затверд. не ниже 39,5 С

Thymolum — тимол

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок с характерным запахом. Т пл. 49-5ГС.

Resorcinum — резорцин

Белый или со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым характерным запахом. Т. пл. 109-112 С

Фенолы проявляют значительно большую кислотность, чем спирты и вода, однако они слабее угольной и карбоновых кислот, не окрашивают лакмус.

Значения рКа следующие: фенол - 9,89, уксусная кислота - 4.76. угольная кислота — 6.12.

Кислотность определяется наличием в структуре фенольного гидроксила и образованием соответствующего аниона:

Чем стабильнее анион, тем сильнее кислота.

Внутри данной группы кислотность различна и зависит от заместителей, количества гидроксильных групп.

Фенолы хорошо растворяются в родных растворах щелочей с образованием фенолятов, однако данную реакцию нельзя использовать для количественного определения из-за гидролиза образующейся соли.

Фенолы не взаимодействуют с гидрокарбонатами щелочных металлов, потому что слабее угольной кислоты и не могут вытеснять ее. По реакции взаимодействия с гидрокарбонатами щелочных металлов различаются фенолы и карбоновые кислоты.

Характерной качественной реакцией на фенолы является образование окрашенных комплексов [Fe(OR)₆]³" с солями трехвалентного железа. Окраска зависит от количества гидроксильных групп, их расположения, наличия других функциональных групп

Лекарственное вещество Окраска

фенол Фиолетовая_________^_________^_^__

Резорцин Сине-фиолетовая

"Тимол (спиртовой раствор) ~^~ 1 Красно-фиолетовая

Подлинность фенолов устанавливают с помощью основанных на окислительно-восстановительных и кислотно-основных свойствах цветных и осадочных реакций, а также спектрофотометрическим методом. ФС рекомендует для установления подлинности резорцина использовать УФ-спектр его 0,003%-ного раствора в смеси этанол-вода (1:2) в области 250-350 нм. Он должен иметь один максимум поглощения при 275 им; допускается наличие плеча от 278 до 280 нм.

Цветная реакция с хлоридом железа (III). Большинство фенолов образуют с хлоридом железа (III) окрашенные соединения. Окраска зависит от числа и расположения в молекуле фенольных гидрокси-лов и других функциональных групп. Одноатомные фенолы окрашиваются в синий или фиолетовый цвет. Эта реакция используется для испытания подлинности фенолов и обнаружения их примеси в других лекарственных веществах. Двухатомные фенолы, в том числе резорцин, образуют синего цвета соединения. При добавлении 0Л мл раствора аммиака окраска переходит в буровато-жёлтую. Тимол в спиртовой фазе образует с раствором хлорида железа (III) соединение светло-зеленого цвета.

Реакция образования оксиазосоединений, основанная на образовании окрашенных оксиазосоединений при сочетании фенолов с солями диазония в щелочной среде (рН 9,0 — Ю,0): .. -,

фенол соль диазония о кси аз ос о единение

Азосочетание может идти также в о-положении по отношению к фенольному гидроксилу. Фенол образует оксиазосоединение ярко-оранжевого цвета, а резорцин в тех же условиях — кпягитепт-, п ез опт тин о вый желтый:

резорцин соль диазонияРеакция Либермана. Реакция основана на взаимодействии фенолов с алифатическими или ароматическими нитрозосоединениями. Появляется вишнево-красное окрашивание, которое после добавления избытка гидроксида натрия переходит в темно-синее. Тимол и резорцин в тех же условиях после добавления щелочи приобретают фиолетовое окрашивание. Образовавшийся нитрозофенол конденсируется с избытком фенола. В результате получается окрашенный индофенол. . _D

Реакции окисления. При окислении фенолов получают смесь окрашенных веществ. Так, при действии гипохлоритами или бромной водой в присутствии аммиака образуются хиноны. хинонимины, индофенолы. Например, при окислении фенола:

: I X

Ц ' О

индофенол

Эта реакция называется индофенольной. В результате её выполнения фенолы, как правило приобретают интенсивно-синее или сине-зеленое окрашивание. Тимол окрашивается в слабо-розовый, резорцин в буровато-желтый цвет. После добавления кислот окраска переходит в красную (фенол, резорцин).

Процесс окисления происходит при взаимодействии фенолов в слабощелочной среде с фосфорномолибденовой кислотой. Последняя при этом восстанавливается и образует в присутствии фенола соединение зеленого цвета, а тимола и резорцина — синего цвета.

При нагревании кристаллов резорцина и винной кислоты с несколькими каплями концентрированной серной кислоты появляется карминово-красное окрашивание. К числу реакций окисления следует отнести также цветную реакцию тимола с концентрированной серной кислотой (в присутствии ледяной уксусной и азотной кислйуг) В результате реакции образуется смесь, содержащая 4-нитротимол, n-тимохинон. индофенол-Ы-оксид которые обусловливают темно-красную окраску в проходящем свете и сине-зелёное окрашивание в отражённом свете. ^. q.

4

Реакции конденсации. Фенолы образуют продукты конденсации со спиртами, альдегидами, органическими кислотами, ангидридами кислот и т.д. К этой группе относится реакция образования флуоресцеина, которую используют для испытания подлинности резорцина. При сплавлении резорцина с фталевым ангидридом (или с гидрофталатом калия) образуется плав желто-красного цвета:

При растворении плава в растворе гидроксида натрия появляется' интенсивная зеленая флуоресценция (ввиду образования в молекуле хиноидного цикла):

^0о

При взаимодействии фталевого ангидрида с фенолом образуется фенолфталеин, имеющий в щелочной среде пурпурное окрашивание, а тимол образует тимолфталеин, приобретающий в тех же условиях синее окрашивание.

К реакциям конденсации можно отнести получение ауриновых красителей при нагревании фенолов с хлороформом в присутствии гидроксида натрия. Вначале фенолят с хлороформом образует дихлорметилфенолят. который гидролизуется в альдегид:

Полученный альдегид конденсируется с избытком фенолята, а затем превращается в имеющий хиноидную структуру ауриновый краситель:

Фенол образует ауриновый краситель желтого цвета, тимол — желтого, переходящего в фиолетовый, резорцин — красно-фиолетовый.

Реакции нитрозирования и нитрования. С азотистой кислотой фенол образует нитрозосоеди-нения. имеющие коричневато-зеленое (после подщелачивания — сине-зеленое), тимол — темно-зеленое, резорцин — сине-фиолетовое окрашивание. Тимол и резорцин дают цветную реакцию с а-нитрозо-Д-нафтолом в присутствии концентрированной азотной кислоты и нитрита натрия (красно-бурое окрашивание).

При действии на фенол разведенной азотной кислотой образуется п-нитропроизводное фенола, которое может существовать в двух таутомерных формах: бензоидной (бесцветной) и хиноидной (желтого цвета). Интенсивность окраски зависит от рН среды. ДобавлениеПри выполнении испытаний на чистоту (ФС) устанавливают наличие примесей исходных продуктов, используемых для получения фенолов. Фенол чистый жидкий испытывают на наличие примеси крезолов, смолистых веществ, хлоридов. Тимол синтетический и резорцин не должны содержать примеси фенола, а резорцин — пирокатехина (не более 0,1%). Наличие посторонних примесей в тимоле устанавливают методом ГЖХ (по отсутствию пиков других веществ), а в резорцине методом ТСХ на пластинках «Силуфол» (не более 0,3%)- Резорцин испытывают на микробиологическую чистоту, рН, прозрачность и цветность растворов. Нелетучие остатки не должны превышать в феноле 0,02%, тимоле 0,05%.

Реакции галогенирования используются также для количественного определения фенолов.

Количественное определение

Для количественного определения фенолов используется броматометрия: как прямой (тимол), так и обратный (фенол, резорцин)

В склянку с притертой пробкой помещают препарат, избыток титрованного раствора калия бромата и калия бромида. Подкисляют серной кислотой:

КВЮз + 5KBr + 3H₂SO₄ -» 3Br₂ + 3K₂SO₄ + ЗН₂О.

Выделившийся в результате реакции бром идет на галогенирование фенола:

Избыток титрованного раствора бромата калия приводит к образованию эквивалентного количества брома. Реакция протекает в течение 10-—15 мин; на это время склянку оставляют в темном месте. Затем к смеси прибавляют раствор калия йодида и оставляют еще на 5 мин:

Вг₂ + 2К1 --> 1₂ + 2КВг.

Прямое титрование принято ГФ для количественного определения тимола. В прямом титровании избыточная капля йода изменяет окраску индикаторов (метилового оранжевого, метилового красного). В обратном титровании выделившийся йод оттитровывают раствором тиосульфата натрия. Индикатор — крахмал.

I₂ + 2Na₂S₂O₃ — > 2NaI + Na₂S₄O₆

Следует помнить, что на процесс бромирования влияют условия определения: длительность реакции, концентрация кислоты.

Молярная масса эквивалентов, обозначаемая как M(I/z) следующая:

фенол — 1/6,

резорцин - 1/6,гидроксида натрия усиливает окраску до ярко-желтой ввиду образования хорошо диссоциирующей соли:

фенол оензоидная хиноидная INa-соль хиноиднои формы форма форма

Реакции электрофилъного замещения

Гидроксильная группа, связанная с ароматическим ядром, в щелочном растворе — сильнейший орто- и пара-ориентант. В связи с этим для фенолов легко проходят реакции галогенирования, нитрозирования, нитрования и др.

Галогенирование

Бромирование и йодирование широко применяются при анализе фенолов. Образование трибромфенола в виде осадка используется для подтверждения подлинности фенола:

Наиболее легко идет галогенирование фенолов в щелочной среде, но в сильнощелочной среде происходит окисление фенола. Резорцин бромируется в кислой среде, образуя трибромрезорцин, который в воде растворим. Если одно из положений занято (как у тимола), образуется дибромпроизводное:

фенол трииодфенол

1С! + KI-—> h + KCI

Избыток иода титруют раствором тиосульфата натрия.

Для количественного определения фенола и резорцина может быть использован периметрический метод. Он основан на окислении фенола избытком 0,1 М раствора сульфата церия (IV) в кислой среде при нагревании до 7О-80°С, а резорцина — при комнатной температуре. При окислении резорцина происходит образование глутаровой и муравьиной кислоты: ^

Избыток титранта устанавливают иодометрическим методом:

2Ce(SO,)₂ + 2KI------> 1₂ + Ce₂(SO₄)3 + K₂SO₄

1₂ + 2Na₂S₂O₃------» 2Nal + Na₂S₄O₆

Описаны многочисленные фотометрические методики, основанные на образовании азокрасителей, нитрозофенолов, индофенолов.

31.5, Хранение и применение. Список Б. В хорошо укупор.таре, при Т не выше 25С (тимол), предохраняют от света, под влиянием которого они окисляются, приобретая розов. окр.

Фенол резорцин и тимол применяют в качестве антисептических средств. Фенол - едкое вещество, вы-т ожоги кожи и слизистых оболочек. Раствор фенола (3-5%-ныи) применяют главным образом для дезинфекции (инструментов, белья и т.д.). Для лечения кожных заболеваний назначают редко вследствие токсичности. Резорцин менее токсичен, поэтому его назначают при кожных заболеваниях в виде 2-5%-ных водных, спиртовых растворов и 5-20%-ных мазей. Еще меньшая токсичность тимола позволяет применять его внутрь в качестве антисептического средства при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и какпротивоглистное средство. Фенол и крезол используют в фармацевтической практике в качестве консервантов некоторых жидких лекарственных форм.