Вопрос 3.

В основе химической структуры указанных лекарств лежит бициклическая система пурина, существующая в виде 2 изомеров:

3,7-Диметилксантин.

Белый кристаллический порошок без запаха. Очень мало растворим в воде, мало растворим в спирте, эфире, хлороформе, легко растворим в разведенных щелочах и кислотах. Лекарственная форма: таблетки. Спазмолитик и диуретик ТеосЬиллин - Theonhvllinum.

1,3-Диметилксантин.

Белый кристаллический порошок без запаха. Мало растворим в поде, спирте, эфире и хлороформе. Легко растворим в горячей воде и горячем спирте, растворим в растворах кислот и щелочей. Лекарственные формы: порошок, суппозитории.

Спазмолитик и диуретик

Идентифицировать производные ксантина можно по ИК-спектрам поглощения в области 4000-400 см"¹.

Подлинность производных ксантина устанавливают УФ-спектрофотометрическим

методом. УФ-спектр раствора препаратов в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты в

области 250-300 нм имеет максимум светопоглоидения при 273 нм. Кислотно-основные

свойства

Пурин — ароматическая система с сильной делокализацией п-электронов, которые играют большую роль в образовании различных молекулярных комплексов. Он обладает электронодонорными свойствами и представляет собой растворимое в воде слабое основание (рК_а= 2,4), образующее с кислотами непрочные соли. В то же время благодаря наличию подвижного атома водорода в NH-группе пурин проявляет слабые кислотные свойства (рК_а = 8,9) и образует соли с металлами.

Теобромин и теофиллин являются амфотерными соединениями. Их основные свойства обусловлены наличием неподеленной пары электронов атома азота в 9-м положении. Кислотные свойства теобромина (рКа= 9,9) связаны с подвижностью атома водорода имидной группы, а теофиллина (рК_а= 8,8) — с подвижностью атома водорода при гетероатоме азота в 7-м положении. Кислотные свойства у теофиллина выражены сильнее,'• чем у теобромина. Это связано с тем, что теобромин в растворах щелочей образует только/-.: ^ лактимнуго'форму, а теофиллин — мезомерно стабилизированный анион: ■ Л

; Обладая более выраженными, чем у теобромина, кислотными свойствами, теофиллин растворяется не только в щелочах, но и в растворе аммиака:

* Лактамная форма Мезомерно стабилизированный анион (лактимная форма)

5.3. Испытание на подлинность и чистоту.

Для испытания на подлинность производных ксантина используют реакции окисления, осаждения, комплексообразования.

За счет кислотных свойств теофиллин и теобромин образуют растворимые соли не только со щелочами, но и с органическими основаниями. С солями тяжелых металлов (Ag⁺, Co²⁺, Си²⁺) получаются нерастворимые соединения.

В качестве реактива, позволяющего отличать друг от друга теофиллин и теобромин, используют раствор хлорида кобальта. Теобромин образует осадок серовато-голубого цвета, который выпадает после появления быстро исчезающего фиолетового окрашивания:

. Теофиллин в тех же условиях образует белый с розоватым оттенком осадок:

Подлинность теофиллина, теобромина можно также установить по образованию из растворов их натриевых солей характерных осадков солей серебра.

Соль теобромината серебра при нагревании на водяной бане до 60°С образует коричневую желатинообтэазную массу.

Серебряная соль теофиллина представляет полупрозрачный студенистый осадок, разжижающийся при нагревании и вновь застывающий при охлаждении:

Мурексидная проба {общегрупповая реакция)

Реакция основана на окислительно-гидролитическом разложении веществ группы ксантина до производных пиримидина, в которых 1 или 2 аминогруппы конденсируются друг с другом до образования пурпурной кислоты, имеющей в виде аммонийной соли красно-фиолетовое окрашивание. Для проведения реакции препарат нагревают на водяной бане до полного упаривания с окислителем (Н₂О₂, Br₂, HNCb) в кислой среде. Затем добавляют раствор аммиака; появляется пурпурно-красное окрашивание.

Химизм (на примере мочевой кислоты):

шурексид ^аммонийная соль пурпуровой кислоты;

Для мочевой кислоты нагревание производят с кислотой азотной концентрированной, которая окислительно разлагает вещество до аллокеана и 5-аминобарбитуровой кислоты. Затем продукт окисления (как карбонильное соединение) конденсируется с продуктом гидролиза до пурпурной кислоты, которая в присутствии аммиака переходит в мезостабилизированный анион, назывемый мурексидом.

Реакции электрофильного замещения после щелочного гидролиза

В серйщенедбй среде разлагается теофиллин до теофиллидина, который далее может быть идентифицирован по реакции азосочетания с солью диазония с образованием азокрасителя:

, Испытания на чистоту-, производных ксантина и их двойных солей выполняют, устанавливая допустимые пределы примесей посторонних алкалоидов. В теофиллине регламентируется содержание примесей других пуриновых оснований, а в теобромине —■-примеси кофеина. Обнаружение указанных примесей в теофиллине и теобромине обусловлено некоторым различием кислотных свойств, так как рК„ теобромина и теофиллина соответственно равны 9,9 и 8,8. Благодаря этому теофиллин в отличие от теобромина растворяется в растворе аммиака.

Наряду с использованием указанных химических свойств, основным методом, применяемым для обнаружения посторонних примесей, в т.ч. иных пуриновых.алкалоидов в производных ксантина является ТСХ.

Теофиллин образует с 2,6-дихлорхинонхлоримидом в боратном буферном растворе (рН 8,5) мероцианиновый краситель интенсивно-голубого цвета:

методы количественного определения

Количественное определение. Для количественного определения производных ксантина ц нк^шмйгахстцай используют особенности кислотно-основных свойств.

1. Кислотно-осноВфаетитрование в неводной среде. Обладающие кислотными центрами теобромин, теофиллин растворяют в протофильных растворителях (диметилформамид, пиридин, бутиламин) и титруют растворами метилатов натрия или калия

2. Косвенный метод нейтрализации. При взаимодействии теобромина и теофиллина с раствором нитрата серебра образуется эквивалентное препаратам количество азотной кислоты, которую титруют стандартным раствором гидроксида натрия:

Алкалиметрический метод определения теофиллина основан на образовании натриевой соли теофиллина. В качестве растворителя используют этанол (при нагревании на водяной бане). Раствор охлаждают и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор тимолфталеин).

Физико-химические методы (УФ-спектрофотометрия. ГЖХ и ВЭЖХ) применяют для количественного определения препаратов группы пурина в лекарственных формах заводского производства.

Производные ксантина хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре. Теофиллин предохраняют от действия света.

Теобромин и теофиллин применяют в качестве спазмолитических (сосудорасширяющих, бронхорасширяющих) и диуретических средств. Назначают теобромин по 0,25-0,5 г,~а-теофиллин по 0,1-0,2 г.