1. Источники получения лекарственных веществ. Основные пути направленного синтеза.

Существуют различные источники, из которых современными технологическими методами можно получить лекарственные вещества. 1. Минеральные соединения (магния сульфат, натрия сульфат). 2. Ткани и органы животных (инсулин, препараты гормонов щитовидной железы, ферментные препараты, препараты, регулирующие пищеварение). 3. Растения (сердечные гликозиды, морфин, резерпин). 4. Микроорганизмы (антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, макролиды и др.). В 40х годах XX века была впервые разработана технология получения антибиотиков из почвенных грибов. С 80х годов XX века разработана технология получения лекарственных средств методом генной инженерии (человеческие инсулины). 5. Химический синтез (сульфаниламиды, парацетамол, кислота вальпроевая, новокаин, кислота ацетилсалициловая). С середины XIX века лекарственные вещества активно стали получать химическим путем. Большинство современных лекарственных веществ являются продуктами химического синтеза.

Основные пути направленного синтеза:

1. Создание химических веществ, которые могли бы реагировать определенным образом с тем или иным биосубтратом, который образуется в организме при заболевании. При этом основным требованием к химическому синтезированному веществу должна быть его способность реагировать с определенным биосубстратом в необходимом для организма направлении.2. Создание веществ, способного биохимически регулировать (уменьшать или увеличивать) биосинтез того или иного биосубстрата, если при заболевании этот процесс нарушен (метаболический принцип создания лекарственных веществ).3. Третий путь развития целого направленного синтеза базируется на принципе заместительной терапии: при уменьшении в организме любого биосубтранта, что вызвано определенным заболеванием, необходимо ввести в организм аналог (по действию) этого субстрата, который вызвал бы необходим лечебный эффект. Особое значение сейчас приобретает целе направленный поиск лекарственных веществ, которые нормализуют метаболические процессы в организме. Поиск таких веществ базируется на достижениях молекулярной биологии и биохимии.

2. Диуретики

Показания к применению:

• Отеки (СН, нефротический синдром, цирроз печени, при гипопротеинемии, отеки мозга, легких).

• Лечение ГБ (в комплексном лечении)

• Острые отравления (форсированный диурез)

• Глаукома

Этапы образования мочи:

1. Фильтрация (170л)

2. Реабсорбция (99% первичной мочи) – самые сильные диуретики воздействуют на эту фазу

3. Секреция (1.5л)

Нефрон = сосудистый клубочек + канальцевый аппарат – это структурно-функциональная единица почки.

Общие принципы реабсорбции (обратного всасывания):

• Реабсорбция ионов натрия, кальция, магния пассивно и активно (Е – при участии Na-K-АТФ-азы, Mg АТФазы, Ca АТФазы)

• Окислительное фосфорилирование, гликолиз

• Энергия нужна для выталкивания натрия через базальные мембраны против градиента концентрации

Общий механизм действия (к каждому диуретику):

• Блокируют функции эпителии почечных канальце, блок энергетических механизмов (спцифических транспортрных систем) в ККЭ, обеспечивающих всасывание веществ против градиента концентрации  выведение натрия и воды

• Реабсорбция натрия в обмен на ионы водорода (ингибиторы карбоангидразы)

Нейрогуморальная регуляция мочеобразования:

• Альдостерон – дистальные канальцы, собирательные трубки

• Вазопрессин (АДГ) -пассивная реабсорбция воды в собирательных трубках

• ANP – атриальный натрийуретический пептид, вазодилятрующий эндогенный пептид – уменьшается его выработка с возрастом

Классификация по преимущественной локализации действия:

1. На клубочковую фильтрацию (с сопутствующим эффектом) –

1. Ксантины – Теофиллин, Эуфиллин – миотропное действие, расширение сосудов, и клубочковая фильтрация

2. Сердечны гликозиды (+ угнетение реабсорбции) – основной кардиотонический эффект, диуретический – косвенное действие, улучшение кровообращения – в комплексном лечении СН

3. Растительные – Лист толокнянки, брусники, плоды можжевельника, трава хвоща полевого, березовые почки – оказывают раздражающее действие

Препарат – леспенефрил – стебля и листья леспедезы головчатой + плоды аниса (увеличивают выведение азотистых веществ)

Decoctum folei Uvae ursi – отвар травы толокнянки – содержит гликозид арбутин – гидрохинон (+дезинфирующее действие) – при воспалительных заболеваниях мочевыводящих путей

2. Угнетение реабсорбции:

1. Преимущественно На уровне проксимальных канальцев

• Ингибитор карбоангидразы – Диокарб (Ацетомелазоламид)

• Осмотические - Манит, Мочевина (+ нисходящая часть петли Генле, в области собирательной трубки)

3. На восходящий отдел петли Генле: на толстый сегмент (петлевые) – самые сильные

• Фуросемид (Лазикс)

• Буфенокс (Буметанид)

• Этакриновая кислота (Урегит)

• Торасемид (Диувер)

4. На кортикальный сегмент + начальную часть дистальных канальцев:

1. Тиазидные СА – Гидрохлортиазид (Дихлотиазид, Гипотиазид), Циклометиазид

2. Нетиазидные (тиазидоподобные) СА – Бринальдикс (Клопамид), хлортолидон (Гигротон, Оксодолин), ИНдаламид (Арифон) + БКК 1 раз в сутки, Ксиламид (Аквафор)

5. На дистальный каналец (конечная часть + собирательные трубки):

1. Калийсберегающие (калийсохраняющие):

• конкурентные антагонисты альдостерона – Верошпирон (спиронолактон)

• неконкурентный с альдостероном – Триамтерен, Амилорид

Классификация по мощности:

1. мощные: Фуросемид, Буфенокс

2. слабые: Диакарб, К-сберегающие

3. средние: остальные

по характеру мочегонного эффекта:

• Салуретики sal – соль, urina – моча – первичная реабсорбция натрия

• Салийсберегающие

• Гидруретки – блокаирующие реабсорбцию воды и уменьшение натрия (осмотические)

Характеристика петлевых диуретиков:

Фуросемид (Лазикс) – производное антраниловой кислоты – сульфонамидная структура (группа SO2NH2). в\в – через 3-4 минуты – 3 часа; per os – через 1 час – 4-8 часов

Фуросемид – механизм действия (вообще петлевых диуретиков):

• Снижение активной реабсорбции ионов натрия и хлора (+пассивной реабсорбции ионов натрия и в меньшей степени калия)

• Снижение активной реабсорбции магния и кальция + их выведение с мочой

• Снижается экскреция мочевой кислоты (ураты) – задерживаются в организме (может спровоцировать развитие подагры)

• Расширение сосудов (увеличение содержания простогландинов Е2 и простациклинов в мембранах эпителиальных клеток) + увеличивается почечный кровоток  косвенное увеличение диуреза

• Расширение вен = снижение преднагрузки на сердце (как средство экстренной помощи при острой сердечной недостаточности)  расширение вен мозга, отсасывание жидкости из ткани  ликвидация отека мозга

Показания к применению:

• АГ – артериальная гипертензия , СН

• Отек легких, мозга, при ХПН, ОПН

• Форсированный диурез

• Гиперкальциемия (передозировка витамина D)

Побочные эффекты:

• Выведение хлора – алкалоз

• Гиперкальциурия ( уролитиаз- образование камней) – профилактика – назначение другой группы диуретиков, например, гипоти…

• Ототоксичность – изменяется концентрация натрия в эндолимфе внутреннего уха – нарушается баланс волосковых клеток – нельзя назначать совместно с другими ототоксичными препаратами (например, группы аминогликозидов)

• Снижается секреция инсулина (гипергликемия)

• Подагрический криз

• Гипокалиемия, гипомагниемия

Продукты богатые калием: печеный картофель, свекла, абрикосы, горох, овсяная крупа, говядина – для профилактики гипокалиемии.

Торасемид (Диувер) – пролонгированный петлевой диуретик - 1 раз в сутки. Биоусвояемость (выше, чем у фуросемида – 64%) – 80-90% - предсказуемый мочегонный эффект.

Ингибируя реабсорбцию натрия, кали и хлора, одновременно блокирует эффекты альдостерона – меньше гипокалиемия.

На 80% метаболизируется в печени – нарушение функции почек практически не сказывается на его фармакодинамических свойствах.

Антигипертензивное действие – за счет снижения ОПСС, за счет нормализации нарушенного электролитного баланса и + снижения кальция в клетках мышечного слоя артерий (дополнительный сосудорасширяющий эффект).

Тиазидный диуретики:

Гипотиазид (Дихлотиазид) – производное бензотиадиазида. Только per os – через 1-2 часа и до 10-12 часов.

Механизм действия: + общее по локализации дейтсиве (см.выше):

• Блокирует активную реабсорбцию натрия и хлора и пассивно воды через базальную мембраны соответствующего участка нефрона

• Стимулирует реабсорбцию кальция (обратное всасывание) – гиперкальциемия

• Стимулирует выведение магния и калия – гипомагниемия и калиемия

• Задержка мочевой кислоты в малых дозах, и способствует выведению в больших

• Снижение ОЦК и количества натрия в стенке сосуда  снижается чувствительность на сосудосуживающие вещества (катехоламины) - механизм антигипертензивного действия  при ГБ

Показания к применению:

• ГБ

• Отеки при сердечной недостаточности, заболевания печени и почек

• Уролитиаз (МКБ)

• Несахарный диабет (несахарное мочеизнурение) –

1. увеличивается выведение натрия – снижается осмотическое давление плазмы крови и интерстициальной жидкости – угнетается возбудимость центра жажды

2. улучшается концентрационная способность почек

*Несахарный диабет – снижение вазопрессина (АДГ) – накапливается в задней доле гипофиза, образуется в гипоталамусе. Повышается осмотическое давление плазмы крови – жажда.

Побочные эффекты:

• Гипохлоремический алкалоз

• Гипокалиемия, гипомагниемия

• Гиперурикемия (прмиенятьвместе с Аллопуринолом)

• Гипрегликемия (уменьшается секреция инсулина)

• Гиперкальциемия – повышение токсичности СГ

Комбинированные К-сберегающие диуретики:

• Триампур – Гипотиазид, Триамтерен

• Модуретки – Гипотиазид +Амилорид

Ингибиторы карбоангидразы

• Основной источник водорода – угольная кислота

• Катализатор – карбоангидраза

• Угольная кислота диссциирует в клетке канальца на водород и НСО3

• Водород идет в просвет канальца,а натрий идет в клетку

• Натрий взаимодействует с НСО3 = NaHCO3 – всасывается в кровь, идет на пополнение щелочных рещервов организма

• Волород и дет в просвет канальцев + НСО3 = Н2Со3 – вода + СО2

Механизм действия Диакарба:

1. Ингибируя карбоангидразу – уменьшает образование Н2СО3 в ЭК = снижение водорода и их поступления в просвет канальца в обмен на натрий = нарушается реабсорбция натрия  увеличивается выведение с водой

Побочные эффекты:

• Нет возврата NaHCO3 в кровь = гиперхлоремический ацидоз, рН мочи повышается (алкалоз)

• Мало водорода в клетках = более интенсивный обмен натрия на калий = гипокалиемия

• Дезориентация, сонливость, парестезии

• Угнетение кроветворения

• Нефролитиаз

Показания к применению:

• Для ингибирования карбоангидразы в других тканях:

1. Сосудистых спелетений желудочков мозга = снижение секреции ЦСЖ и ВЧД = при гидроцефалии (не тяжелые форма)

2. В нейронах головного мозга = уменьшается их возбудимость – при эпилепсии

3. Цилиарного тела = снижение секреции ВГЖ = снижение ВГД – при глаукоме . глазные капли при глаукоме открытоугольной – Дорзоламид (Трусопт) – 2%-5мл

Осмотические диуретики – вводятся внутривенно струйно, медленно, в концентрированных растворах в больших количествах. Извлекает избыточную жидкость из тканей (дегидратация) – увеличивает ОЦК и ток плазмы крови в сосудах почек. Угнетается реабсорбция воды, выводятся ионы калия, натрия, хлора и магния.

Показания:

• Отек мозга

• Отек гортани, токсический отек легких при отравлении бензином, керасином

• Нельзя при СН

• Острый приступ глаукомы

• Форсированный диурез

• У больных с ожогами, при оке, сепсисе, перитоните – улучшает почечный кровоток

Калийсберегающие:

Спиронолактон – антагонист альдостерона (первичный синдром Кона и вторичном – ХСН, ГБ, нефротический синдром, цирроз печени). Через 2-5 суток до недели.

Гипотензивное действие – повышение выведения натрия из стенки сосудов.

Побочные эффекты:

• Сонливость, головная боль

• У мужчин – гинекомастия

• У женщин – нарушение менструального цикла

• Тромбоцитопения

Триамтерен – блок пассивного транспорта ионов натрия через апикальную мембрану эпителия дистальных канальцев почек. Секреция калия снижается, через 20 минут – до 12-18 часов. Чаще назначают в комбинации с тиазидами, дли коррегирования кипокалиемии