2. Ненаркотические анальгетики

Отличие от наркотических – всем!

Нет у ненаркотических: психотропного, снотворного, противокашлевого действия, эйфории не вызывает и ЛЗ. Не угнетает дыхательный центр. По показаниям они купируют преимущественно боли воспалительной природы.

Например: зубная, головная, суставная, мышечная боль, боли связанные с воспалительными заболеваниями органов малого таза.

Основные эффекты

Анальгезирующий эффект

Противовоспалительный

Жаропонижающий

Классификация

1. Неизбирательные ингибиторы ЦОГ (циклооксигеназа)

Производные салициловой кислоты – салицилаты: Ацетилсалициловая кислота (Аспирин), Аспирин Каардио, Тромбо АСС (аспирин в сниженной дозировке, для лечения ИБС), Салициламид, Метилсалицилат, Ацелизин, Отинум (содержит холинсалицилат).

Комбинированные с Цитрамоном: Цитрамон П, Цитрапар, Цитрапак, Аскофен, Алька-Зельтцер, Алька-прим, Аспирин УПСА с витамином С.

Производные Пирозолона: 1. Матамизол (Анальгин), комбинированные (анальгин+спазмолитики) – Баралгин, Спазган, Триган; 2. Бутадион – более выражен противоввл=оспалительны эффект, можно использовать при подагре (увеличивает выведение).

Производные Анилина (парааминофенола, парацетамола): парацетамол; комбинированные – Колдрекс, Фервекс, Солпадеин, Панадол экстра, Цитрамон, Аскофен.

НПВС – производные усксусной кислоты: индолуксусной кислоты – Индометацин (Метиндол); фенилуксусной кислоты – Диклофенак – натрия (Вольтарен, Ортофен).

Производные пропионовой кислоты: фенилпропионовой – Ибупрофен (Бруфен, Нурофен); Нафтилпропионовой – Напроксен (Напросин).

Оксикамы: Пироксикам: производные антраниловой кислоты – Мефенамовая кислота; проивзодные пирролизин-карбоксиловой кислоты – Кеторолак (Кетаов, Кеторол).

2. Избирательные ингибиторы ЦОГ-2: Мелоксикам (Мовалис), Целекоксиб (Целебрекс), Нимесулид (Найз).

Выраженная обезболивающая активность:

• Кеторолак

• Ибупрофен

• Напроксен

• Парацетамол

• Анальгин

Механизм противовоспалительного действия

Все ингибирут циклооксигеназу (ЦОГ)  нарушается образование простагландиноа Е2, I2 (они накапливаются в очаге воспаления), и потенцируют действия других медиаторов воспаления.

ЦОГ взялся:

Фосфолипиды + фосфолипаза А2, ингибируется ГК Арахидоновая кислота + ЦОГ-1,2 (ингибируется НПВС) = образуются простагландины – I2, и другие, Тромбоксаны.

Арахидоновая кислота + Липооксигеназа = Лейкотриены.

*НПВС – нестероидные противовоспалительные препараты.

ЦОГ существует в виде нескольких изоферментов:

• ЦОГ-1 – фермент сосудов, слизистой оболочки желудка, почек. Участвует в образовании Pg (простагландинов), регулирующих физиологические процессы в организме.

• ЦОГ-2 – активируется при воспалении.

• ЦОГ-3 – участвует в синтезе Pg ЦНС.

Влияние на фазы воспаления

• Альтерация:

Стабилизируют лизосомы и препятствуют высвобождению гидролитических ферментов – протеаз, липаз, фосфатаз

Ингибируют (снижают) ПОЛ (перекисное окисление) в лизосомальной мембране.

• Экссудация:

Снижается активность медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, брадикинин), гиалуронидазы.

Уменьшается проницаемость стенки сосудов  уменьшается отек, улучшение микроциркуляции, т.е. рассасывающее действие.

• Пролиферация:

Ограничивают активность стимуляторов деления фибробластов (серотонин, брадикинин), т.е. снижается образование соединительной ткани.

Нарушают энергопродукцию, обеспечивающую пролиферацию (ограничивают биоэнергетику воспаления, снижает синтез АТФ).

Снижается формирование соединительной ткани, и синтез коллагена.

Механизм анальгезирующего действия

Периферический (основной) – обусловлен противовоспалительным компонентом: уменьшает отек, и уменьшает раздражение болевых рецепторов.

Центральный (не ведущий, и выражен в меньшей степени) – ограничивает накопление Pg в головном мозге – ингибирует ЦОГ-3 (парацетамол); уменьшает проведение болевых импульсов по восходящим волокнам; снижает передачу болевых импульсов в области таламуса.

Механизм жаропонижающего действия

Лихорадка – носит защитный характер.

Pg Е1 и Е2 преоптической области гипоталамуса – накопление цАМФ – нарушение соотношения Na и Ca – сосуды суживаются – преобладает теплопродукция.

Блок ЦОГ  уменьшение синтеза Pg и  восстановление равновесия между теплопродукцией и теплоотдачей.

Показания к применению:

Ревматоидный артрит, артрит неревматоидной природы, анкилозирующий спондилоартрит, миалгия, невралгия, зубная боль, головная боль, алгодисменория, послеоперационные боли.

Салицилаты:

Салициловая кислота: антисептическое действие, отвлекающее, раздражающее, кератолитическое (против мозолей).

Ацетилсалициловая кислота:

Дополнительно к 3 эффектам – угнетение образования тромбоксанов – антиагрегатное действие. Для профилактики тромбообразования при ИБС (малые дозы).

Побочные эффекты салицилатов

• Ульцерогенное действие – способность изъязвлять слизистые, т.к. неизбирательное действие.

• Кровотечения (желудочные, носовые, маточные, кишечные)

• Бронхоспазм (больше для астматиков)

• Синдром Рейе (до 12 лет) – энцефалопатия, некроз печени на фоне вирусных заболеваний

• Неврологические и психические расстройства

• Тератогенное действие

Пиразолоны

Побочные эффекты:

- угнетение кроветворения

- аллергические реакции

- ульцерогенное действие

- нефротоксичность, гепатотоксичность – в основном для Бутадиона

Производное анальгина – парацетамол – считается самым безопасным анальгетиком

• Нет противовоспалительного действия, т.к. ингибирует ЦОГ-3 в ЦНС, в периферических тканях синтез простогландинов не нарушается.

• Хорошая переносимость

• Небольшая терапевтическая широта

Особенности биотрансформации (взрослые):

• 80% конъюгация с глюкуронидом

• 17% гидроксилироавние (цитохром Р-450)

• В результате образуется активный метаболит – N-ацетил-бензохинонимин (токсичен!)  он же конъюгирует с глютатионом (терапевтические дозы)

Токсические дозы – N-ацетил-бензохинонимин инактивируется частично

При передозировке:

• Накопление N-ацетил-бензохинонимина – некроз клеток (гепато- и нефротоксичность)

Лечение: (в первые 12 часов!)

• Ацетилцистеин – способствует образованию глутатиона

• Метионин – активирует конъюгацию – присоединение веществ, которые образуют метаболиты

Дети до 12 лет:

• Недостаточность цит Р-450

• Сульфатный путь биотрансформации

• Нет токсичных меаболитов

Индометацин – внутрь, в мышцу, ректально и местно

Один из самых эффективных противовоспалительных, способствует выведению мочевой кислоты (при подагре).

Высокая токсичность:

• Ульцерогенное действие

• Угнетение кроветворения

• Отеки, повышение АД

• Неврологические и психические расстройства

• Может угнетать родовую деятельность

Противопоказан детям до 14 лет, но назначают даже новорожденным – однократно, максимум 1-2 раза при открытом артериальном протоке, ускоряет развитие закрытия артериального – Боталлого протока.

Диклофенак (Вольтарен, Ортофен)

• Является золотым стандартом

• Один из наиболее противовоспалительных препаратов

• Выражено анальгезирующее, жаропонижающее свойство

• ! Токсичность значительно ниже, значительная широта ТД, хорошая переносимость

• Не желателен при ЯБЖ, т.к. ульцерогенность есть, но ниже

Мовалис

Внутрь, ректально, в/м.

• Избирательный ингибитор ЦОГ-2

• Считается высокоэффективным и малотоксичным НПВС нового поколения

• Длительно действие – 1 раз\сут 7.5мг

• Нет ульцерогенного действия

• Хорошая переносимость

• Противоопухолевая активность

К 3 зачету дочитать:

Снотворные, противоэпилептические, противопаркинсонические, противоподагрические, местные анестетики, средства для наркоза!

3.Минералокортикоиды:

• Альдостерон – обратное всасывание ионов натрия (реабсорбция) и секреция калия.

Избыток  отеки, повышение АД, гипокалиемия.

Недостаток  болезнь Аддисона – обезвоживание.

Дезоксикортикостерона ацетат – ДОКСА. Показания: болезнь Аддисона, миастения. Вводится сублингвально, в/м.

Флудрокортизон (внутрь) – Кортинеф. И минералокортикоидная (МК) активность и глкюкортикоидная (ГК). Противовоспалительная + противоаллергическая активность.

Глюкокортикоиды.

1. Естественные – Гидрокортизон, Кортизон.

2. Синтетические:

1. Системного действия – Преднизолон, Дексаметазон, Триамцинолон (Полькортолон, Кеналог).

2. Для ингаляционного применения:

• Беклометазон (Бекотид, Беконазе)

• Будесонид (Пульмикорт)

• Флутиказон пропионат (Фликсоназе, Фликсотид)

Побочные эффекты при ингаляционном применении:

• Кандидоз слизистой рта

Лечение: 1-2% раствор соды, 1% раствор клотримазола, йодинол, мази (5% левориноавя, 4% нистатиновая, 0.5% декаминовая).

• Охриплость голоса

3. Для местного применения:

• Бетаметазон (Целестодерм В)

• Флуметазон пивалат (Локакортен, Лоринден)

• Флуоцинолона ацетонид (Синафлан, Флуцинар)

• Триамцинолон (Фторокорт)

Отличия синтетических от естественных:

• Меньше связывается с белками плазмы крови - ПК (альбумины;

• Медленнее актвируются;

• В меньшей степени выражена минералокортикоидная активность;

• В большей степени противовоспалительная активность;

Гидрокортизон < Преднизолон < Триамцинолон < Дексаметазон

Влияние на обмен веществ:

• Повышает уровень глюкозы в крови (стимулируется глюконеогенез из аминокислот и снижается захват ГЛЮ тканями);

• Перераспределение жира (накапливается на лице, шее, спине, животе, и уменьшается на конечностях);

• Снижение синтеза белков (утилизация аминокислот на глюконеогнез, уменьшается синтез кальций связывающего белка, соматомединов);

Эффекты глюкокортикоидов:

1. Противовоспалительный:

• Ингибирование фосфолипазы А₂

• Расщепление арахидоновой кислоты

• Уменьшение ПГ Е₂ I₂ ЛТ ФАТ (фактор активации тромбоцитов)

2. Противоаллергический:

• Уменьшается выработка антител, препятствует дегрануляции тучных клеток (снижение гистамина, ЛТ);

3. Иммунодепрессивный:

• Уменьшение активности Т и В лимфоцитов, макрофагов, гамма интерферона, цитокинов (интерлейкин 1, 2, 4);

4. Противошоковый:

• Увеличение СС, АД;

• Повышение чувствительности к КА (катехоламины);

Побочные эффекты при системном применении:

• Стероидный диабет

• Остеопороз

• Нарушение роста у детей

• Язвы ЖКТ

• Снижение сопротивляемости к инфекционным заболеваниям (ИЗ)

• Минералокортикоидная активность (отеки, повышение АД, гипокалиемия)

• Перераспределение жира (лунообразное лицо, «горб бизона»)

• Синдром Иценко-Кушинга

• Расстройства ВНД (эйфория, паранойя, депрессии)

• Повышение аппетита, рост ВГД и ВЧД

• Повышение свертываемости крови

• Атрофия надпочечников

• Синдром отмены – острая НН (надпочечниковая недостаточность)

Показания:

1. Болезнь Аддисона (заместительная терапия);

2. Шок, экстренные отравления, укусы змей, насекомых, сепсис тяжелый, токсическая пневмония, выраженная гипоксия – ургентные показания, от 3 до 5 дней;

3. Передозировка витамина D;

4. Можно использовать при синдроме дыхательных расстройств у новорожденных – способствует выработке сурфактанта;

Способствует увеличению выработки ферментов печени, которые учавствуют в выработке эндогенных и инактивации экзогенных веществ – антитоксический эффект.

5. Бронхиальная астма, аллергический ринит, экзема, ревматизм, ревматоидный артрит, СКВ, склеродермия, гломерулонефрит, септический язвенный колит – тяжелые аллергические воспалительные заболевания;

Билет 13

1. Зависимость действия лекарственных веществ от индивидуальных особенностей организма, пола, возраста. Примеры.

На разных людей одни и те же лекарственные препараты в одинаковых дозах могут действовать в разной степени. Различие в величине эффекта может быть связано с индивидуальными, генетически обусловленными особенностями. На некоторых лиц отдельные лекарственные препараты могут действовать необычным, несвойственным им образом. Так, противотуберкулезное средство изониазид примерно у 10—15% пациентов вызывает полиневриты, курареподобное средство дитилин действует обычно 5—10 мин, а у некоторых людей — 5—6 ч, противомалярийное средство примахин у ряда больных вызывает разрушение эритроцитов (гемолиз), перекись водорода при нанесении на раневую поверхность у некоторых пациентов не вспенивается и т. п.Такого рода необычные реакции на действие лекарственных средств обозначают термином «идиосинкразия» (idios — своеобразный; synkrasis — смешение). Как правило, идиосинкразия связана с генетической недостаточностью определенных ферментов.

Значение пола для действия лекарств. В отдельных случаях действие лекарственных веществ зависит от пола. Женщины более чувствительны к токсическому действию никотина, но менее чувствительны к токсическому действию алкоголя. Особенно повышается чувствительность женского организма к лекарствам в период беременности, лактации и климакса.

Детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах по сравнению со взрослыми. Во-первых, это связано с тем, что у детей масса тела меньше, чем у взрослых. Во-вторых, ко многим фармакологическим веществам дети более чувствительны, чем взрослые. Особенно чувствительны дети к препаратам группы морфина — морфину, этилморфину, кодеину, а также к стрихнину, прозерину и некоторым другим препаратам, в связи с чем в первый период жизни ребенка эти препараты ему вообще не назначают, а если и назначают, то в значительно уменьшенных дозах.

С возрастом увеличивается масса тела и одновременно меняется чувствительность детского организма к лекарственным веществам, причем к различным веществам по-разному. Поэтому трудно дать общие рекомендации в отношении дозировки лекарственных веществ для детей. Для того чтобы определить терапевтическую дозу каждого ядовитого или сильнодействующего лекарственного вещества, следует пользоваться Государственной фармакопеей.

При назначении лекарственных веществ пожилым людям (старше 60 лет) учитывается их различная чувствительность к разным группам лекарственных средств. «Дозы препаратов, угнетающих центральную нервную систему (снотворные, нейролептические средства, препараты группы морфина, бромиды), а также сердечных гликозидов, мочегонных средств уменьшают до 1/2 дозы взрослого. Дозы других сильнодействующих и ядовитых лекарственных средств составляют 2/3 дозы взрослого. Дозы антибиотиков, сульфаниламидов и витаминов обычно равны дозам взрослых».

2. Слабительные средства

Классификация по механизму действия:

1. Осмотические:

1. Солевые:

• Магния сульфат

• Глауберова соль (соль карловарская искусственная – смесь солей)

Повышают осмотическое давление, задерживают соль, воды  повышается объем содержимого кишечника  растяжение кишки  рефлекторная стимуляция перистальтики кишечника. Через 1-3ч, используется однократно (например, при остром отравлении, противоглистное, паралич паразитов).

2. Лактулоза (Порталак) – дисахарид, неперевариваемый углевод. Не всасывается в кишечнике. Под влияние микроорганизмов толстого кишечника расщепляется до органических кислот  повышается осмотическое давление просвета кишечника.

3. Форлакс (Макрогол) – высокомолекулярное вещество, длиннолинейные полимеры полимеры (с помощью водородных связей удерживают молекулы воды)  повышается осмотическое давление и объем содержащейся в кишечнике жидкости, повышает перистальтику. Действие через 24-48ч.

2. Контактные:

• Фенолфталеин (Пурген)

• Бисакодил

• Изафенин

• Гутталакс

• Касторовое масло

Механизм: раздражает хеморецепторы кишечника, воздействует на слизистую  раздражение рецепторов, снижается образование электролитов воды.

• Растительные содержащие антрагликозиды:

• Корень корневище ревеня

• Кора крушины

• Листья сенны

3. Химически инертные:

• Вазелиновое масло (парафиновое)

• Миндальное

• Оливковое

Классификация по преимущественной локализации действия:

1. На протяжении всего кишечника – при острых запорах и для лечения отравлений – солевые, масло касторовое

2. Только на толстый сегмент – при хронических запорах – антрагликозиды, фенолфталеин, изафенин, порталак

Нельзя назначать долго, без контроля. Могут вызвать побочные эффекты (ССС). И Нельзя при кишечной непроходимосте, симптоме – острый живот.