Шевченко Ю.Л. - Актуальные вопросы грудной хирургии

232*

Впоследние годы отмечается стремительное развитие и внедрение в клиническую практику фотодинамической терапии (ФДТ) – сравнительно нового перспективного метода лечения злокачественных новообразований, основанного на фототоксическом эффекте препарата (токсическом действии фотосенсибилизатора на клетку при его взаимодействии со светом) с его избирательным накоплением в опухолевой ткани.

Фототоксический эффект ряда природных красителей, представляющих собой сопряженные макроциклы, был открыт в Германии в 1898 г. студентом-медиком Оскаром Раабом на примере красителя акридина. Это вещество при облучении его в растворе монохроматическим светом длиной волны, попадающей в спектр поглощения красителя, способно приводить парамеции к гибели [8].

В1911 г. начаты первые эксперименты Hausman с гематопорфирином, выделяемым из крови, и с тех пор этому порфирину уделялось основное внимание экспериментаторов. Так, в конце 40-х годов было обнаружено, что гематопорфирин обладает сродством к раковым опухолям. Возникло предположение о том, что процессы деструкции тканей не начинаются до тех пор, пока молекула фотосенсибилизатора (ФС) не будет переведена в возбужденное состояние путем облучения светом с определенной длиной волны (для производных гематопорфирина – 630 нм) [8].

В1983 г. Kessel и Chou [8], исключив путем жидкостной хроматографии фракцию мономерного гематопорфирина, получили более эффективный ФС, названный фотофрин II. Он применяется и в настоящее время, однако не лишен недостатков, таких как низкий коэффициент контрастности накопления препарата (0,8–2); большой период выведения препарата; невысокая эффективность, связанная с низким выходом синглетного кислорода, малой проницаемостью опухолевой ткани для света с длинами волн в спектре поглощения этих препаратов (550–630 нм); значительной способностью накапливаться в коже [7, 10].

Внастоящее время активно исследуют в эксперименте и в клинике ФС второго поколения, прежде всего – фталоцианины, отличительной особенностью которых является высокая контрастность накопления, высокий выход синглетного кислорода при облучении лазером.

Компоненты ФДТ – свет и ФС: облучение проводится в видимом диапазоне длин волн источником низкой интенсивности, а терапевтические дозы ФС в сотни раз меньше летальных. И только будучи соединенными в одном месте, эти составляющие оказывают цито-

* 233

токсическое действие, для проявления которого обязательно наличие кислорода с тканях [4, 5].

В настоящее время различают 2 основных механизма реакций фотосенсибилизации (свободнорадикальный и синглетокислородный) [4, 5]. При свободнорадикальном механизме молекула ФС под действием лазерного излучения переходит в возбужденное (триплетное) состояние и становится способной как отнимать электроны (или атомы водорода), так и отдавать электроны (или атомы водорода) от других молекул. Это, в свою очередь, способствует превращению молекул субстрата в полуокисленную или полувосстановленную формы. Эти свободнорадикальные производные характеризуются очень высокой реакционной способностью. Наиболее эффективно фотодеструкции этого типа подвергаются легко окисляемые (амины и фенолы) и легко восстанавливаемые (хиноны) субстраты. При синглетокислородном механизме триплетная форма ФС путем переноса энергии взаимодействует с молекулой кислорода, переводя ее в электронновозбужденное синглетное состояние. Основными типами протекающих реакций являются: присоедение синглетного кислорода к аллильному положению олефинов (например, ненасыщенных жирных кислот и холестерина) с образованием гидроперекисей; присоеденение синглетного кислорода к диеновым системам гетероциклов (например, гистидина) с образованием эндопероксидов; взаимодействие синглетного кислорода с органическими сульфидами (например, с метионином) с образованием соответствующих сульфоксидов.

Для возможности проведения ФДТ необходимо наличие ряда условий.

1.Накопление ФС.

2.Наличие свободного кислорода. Экспериментальные исследования показали, что клетки невосприимчивы к ФДТ, если уровень кислорода в системе составляет менее 2%. Оптимальной для повреждения клеток in vitro оказалась концентрация 5% [8].

3.Доставка лазерного излучения и глубина проникновения света

вткани. Наилучшим способом доставки излучения считается использование гибких оптиковолоконных световодов. На глубину проникновения света влияют феномены его поглощения и рассеивания

втканях. Поглощение света тканями можно предельно снизить, если проводить облучение в пределах так называемого «оптического окна», то есть светом с длиной волны больше 600 нм (ниже поглощают меланин и гемоглобин крови), но меньше 1200 нм (выше возбуждаются колебательные переходы воды). Это соответствует спектральной области оранжевый-красный-инфракрасный [10].

234 *

На клеточном уровне во время и после ФДТ регистрируются следующие изменения: прекращение нормального движения клетки, ее набухание и образование пузырьков на мембране, прекращение деления, лизис [7, 8]. На субклеточном уровне фототоксический эффект проявляется следующими биохимическими и структурными изменениями [7, 8]:

1.Повреждение внутриклеточных мембран – ядерной, лизосомальных, митохондриальных, аппарата Гольджи и эндоплазматического ретикулума.

2.Инактивация мембранных ферментов – ацетилтрансферазы, холестерол-О-октилтрансферазы, цитохрома С, дыхательного комплекса, переносчика аденозина, переносчика фосфат-аниона, бензодиазепинового рецептора и, как следствие, критическое снижение уровня АТФ и заметное увеличение концентрации неорганического фосфора.

3.Активация нуклеолиза с фрагментацией ДНК и конденсацией хроматина по периферии ядра.

4.Усиление экспрессии некоторых генов окислительного стресса (гликопротеинов и гемоксигеназы).

5.Изменение морфологической структуры микроворсинок и конфигурации мембранных белков, их поперечное сшивание. Перекисное окисление липидов приводит к образованию радикалов, которые, реагируя с аминокислотами белков, приводят к нарушению структуры последних.

Клиническое применение ФДТ началось в 1970-е годы T.J. Dougherty

[4].По сводной статистике S.L. Marcus к 1992 г. в мировой литературе имеются сообщения о фотодинамической терапии с использованием производных гематопорфирина у 158 больных раком мочевого пузыря, более чем у 500 пациентов с эндобронхиальным раком легкого, у 91 больной гинекологическими опухолями, у 71 больного раком пищевода, 53 больных ранним раком желудка. Из 53 пациентов последней группы у 28 отмечена полная регрессия опухоли.

Kato H. и соавт. (1993) сообщают о лечении 58 пациентов с поверхностными опухолями различных локализаций: раком легкого, пищевода, желудка, шейки матки, мочевого пузыря.

По данным S. Bown (1993) частота рецидивов после ФДТ рака желудка остается высокой, однако на ранних стадиях достигалась полная регрессия опухоли по данным гастроскопии с биопсией. S. Mimura и соавт. (1995) в результате ФДТ с помощью фотофрина и эксимерного лазера на красителях из 20 больных ранним раком желудка у 19 (95%) отметил полную регрессию опухоли.

* 235

Применение ФДТ при опухолях полых органов ЖКТ показало, что в отличие от лазерного воздействия высокой мощности, для ФДТ характерно постепенное (в течение 2–3 суток) развитие некроза опухоли с довольно быстрым замещением некротических тканей молодой соединительной тканью содержащей множество сосудов. Таких осложнений как перфорация органа и грубое рубцевание не отмечается.

Таким образом, предполагая, что реакция миокарда на повреждение является неспецифической, возможно вызвать ее фотодинамическим воздействием. Анализируя вышеизложенное, представляется интересным провести реваскуляризацию миокарда, используя возможности фотодинамической терапии.

Фотодинамическая реваскуляризация миокарда (ФДРМ) не рассматривалась никем из исследователей. Метод ФДРМ интересен, как с точки зрения клинического применения, так и в эксперименте для понимания процессов реваскуляризации ишемизированного миокарда. Исходя из этого, мы начали такие исследования. Проведены эксперименты на модели по определению степени накопления ФС в ишемизированном миокарде крыс, облученном лазерным источником с длиной волны 675 нм. Проводится анализ морфологического материала, при котором определяются зоны ограниченного некроза и обширные поля ангиогенеза. Исследования продолжаются, и их результаты мы представим в последующих работах.

Литература

1.Бокерия Л.А., Беришвили И.И., Бузиашвили Ю.А., Сигаева И.Ю.

Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация. М., 2001. – С. 17– 167.

2.Бокерия Л.А., Беришвили И.И., Бузиашвили Ю.А. и др. Тезисы докладов IX Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. М., 2003. – С. 87–89.

3.Харнас С.С. Пути совершенствования диагностики и хирургического лечения рака желудка. Дисс. … доктора мед. наук. М., 1997. – 24 с.

4.Dougerty T.J. Photosensitizers: therapy and detection of malignant tumors // Photochem. Photobiol. – 1987. – V. 45, №6. – P. 879–889.

5.Henderson B.W., Dougherty T.J. How does photodynamic therapy work? // Photochem. Photobiol. – 1992. – V. 55. – P. 145–157.

6.Malekan R., Reynolds C., Narula N. et al. Angiogenesis in transmyocardial laser revascularization. A nonspecific response to injury

//Circulation. – 1998. – V. 10. – P. 1162–1165.

236*

7.Moan J., Berg K. Photochemotherapy of cancer: experimental research // Photochem. Photobiol. – 1992. – V. 55. – P. 931–948.

8.Pass H.I. Photodynamic therapy in oncology: mechanism and clinical use // J. Nat. Cancer Inst. – 1993. – V. 85, №6. – P. 443–456.

9.Wearns J.T., Mettier S.R., Klump T.G., Zschiesche A.B. The nature of the vascular communications between the coronary arteries and the chambers of the heart // Am. Heart. J. – 1933. – V. 9. – P. 143–170.

10.Yarmush M.L., Thorpe W.P., Strong L. et al. Antibody Tegeted Photolysis // Crit. Rev. Therap. Drug Carr. Syst. – 1993. – V. 10, №3. – P. 197–252.