Шевченко Ю.Л. - Актуальные вопросы грудной хирургии

122 *

жением уровня ФНО-α при введении любого из трех исследуемых пептидов. Таким образом, различия выявленных эффектов касаются не действующих на клетки пептидов, а секретируемых ими цитокинов. Эти данные имеют большое значение для понимания механизмов воздействия индивидуальных пептидов тимуса на продукцию различных цитокинов, поскольку существующие данные в этой области получены главным образом при использовании пептидных экстрактов тимуса, а не индивидуальных пептидов.

Данные, полученные при определении клеток, содержащих ИФН-γ и ИЛ-4, свидетельствуют об однонаправленном, а не альтернативном действии пептидов на обе популяции Т-клеток (ИФН-γ-содер- жащие и ИЛ-4-содержащие), что, вероятно, означает, что пептиды действуют не на дифференцировку Т-хелперов, а лишь на синтез соответствующих цитокинов.

При сопоставлении дозовой зависимости влияния пептидов на секрецию и внутриклеточное содержание ИФН-γ обнаруживается определенная дискордантность действия пептидов на эти показатели. Тимоген в низких концентрациях усиливает синтез ИФН-γ, но не оказывает влияния на его секрецию, тогда как в высокой концентрации этот пептид усиливает секрецию, но не влияет на синтез цитокина. Неоген в концентрации 1 мкг/мл ингибирует синтез ИФН-γ, но не оказывает влияния на его секрецию, тогда как в концентрации 10 мкг/мл он не влияет на синтез, но существенно усиливает секрецию ИФН-γ. Тимодепрессин в концентрации 0,1 и 1 мкг/мл ингибирует как синтез, так и секрецию ИФН-γ, тогда как в более высокой концентрации он стимулирует секрецию при одновременном ингибировании синтеза ИФН-γ. Это может означать, что секреция ИФН-γ и его накопление внутри клетки при блокаде секреции могут рассматриваться как независимо контролируемые признаки.

Исследование влияния тимических пептидов на транскрипцию цитокиновых генов в данной работе не проводилось, но известно, что дипептид Lys-Glu, содержащийся в комплексном препарате тимуса – тималине, индуцирует синтез мРНК ИЛ-2 в лимфоцитах, причем наиболее сильный эффект наблюдается после 5-часовой инкубации с препаратом в концентрации 0,005 мкг/мл [2].

Без специального анализа трудно объяснить такую поляризацию действия пептидов на клетки разных типов. Постулируя рецепторный характер действия пептидов, можно полагать, что на миелоидных клетках они взаимодействуют с рецепторами, передающими стимулирующий сигнал, тогда как на лимфоцитах они действуют на рецепторы, передающие ингибирующий сигнал. В.И. Дейгиным была

* 123

отмечена структурная комлементарность дипептидов рассматриваемой группы по отношению к молекуле CD4, которая, как известно, может передавать в клетку ингибирующие сигналы [1]. Также не исключено, что эффект тимических пептидов на клетки фагоцитарной системы реализуется через низкоаффинный N-формилпептид- ный рецептор (FPR2 у мыши и FPRL1R у человека). Активация этой рецепторной системы в фагоцитах усиливает хемотаксис, выработку кислородных метаболитов [6] и киллинг фагоцитированных S. aureus, то есть вызывает примерно те же эффекты, которые в данной работе были показаны для тимических пептидов.

Таким образом, исследованные пептиды in vitro оказывают на миелоидные клетки преимущественно стимулирующее, а на лимфоциты (прежде всего активированные Т-клетки) – преимущественно ингибирующее действие. Эффект пептидов обычно однонаправлен, однако по его выраженности НГ и ТГ более сходны между собой, чем с ТД.

Априори несовпадение многих эффектов пептидов in vitro и in vivo, в частности отсутствие преобладания ингибирующих эффектов у ТД при оценке его активности in vitro может быть обусловлено рядом причин. Сигнал, подаваемый пептидами, может восприниматься в целостном организме какими-то иными клетками, чем те, которые присутствовали в системах in vitro, и это может определить иной характер доминирующего эффекта. К тем же последствиям может привести то обстоятельство, что in vivo к реакции на пептиды могут подключаться межклеточные взаимодействия и регуляторные механизмы, придающие результирующей реакции иной характер, чем она имеет in vitro. Наконец, в целостном организме могут действовать не пептиды, как таковые, а свободные аминокислоты, освобождающиеся при расщеплении пептида.

Разумеется, решающее значение для выбора направлений клинического применения пептидов и предсказания клинических эффектов имеют результаты изучения действия препаратов in vivo. Однако данные оценки их прямого действия на клетки in vitro чрезвычайно важны для оценки путей и механизмов действия пептидных молекул на клетки и предсказания возможных побочных эффектов.

Выводы

1. Тимоген, НГ и ТД снижают секрецию ФНО-α и повышают секрецию ИФН-γ стимулированными мононуклеарными клетками периферической крови. Все пептиды усиливают исходно низкую и ослабляют высокую продукцию ИФН-γ нестимулированными клет-

124 *

ками. В концентрации 10 мкг/мл все три пептида усиливают стимулированную секрецию ИФН-γ.

2.Тимоген повышает, а НГ и ТД понижают уровень ИФН-γ- содержащих и ИЛ-4-содержащих Т-клеток.

3.Тимоген, НГ и ТД в концентрации 10 мкМ стимулируют фагоцитоз бактерий нейтрофильными гранулоцитами.

4.Тимоген, НГ и ТД в концентрации 10 мкМ усиливают продукцию активных форм кислорода в фагоцитах.

5.Тимоген, НГ и ТД в концентрации 10 мкМ стимулируют образование перекиси водорода в нейтрофилах и моноцитах.

Литература

1.Дейгин В.И. Создание нового поколения пептидных лекарственных препаратов для стимуляции и супрессии иммунитета и гемопоэза. Дисс... д-ра биол. наук. М., 2000.

2.Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Малинин В.В. и др. Влияние пептида Lys-Glu на экспрессию гена интерлейкина-2 в лимфоцитах // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2000, Т. 130,

№9, С. 330–332.

3.Klebanoff S.J., Vadas M.A., Harlan J.M. et al. Stimulation of neutrophils by tumor necrosis factor. // J. Immunol., 1986, V. 136, N11, P. 4220–4225.

4.Margaret E., Ginn-Pease, Ronald L. Whisler. Redox signals and NF-?B activation in T cells. // J. Free Radical Biology and Medicine., 1998, V. 25, N 3, P. 346–361.

5.Morozov V.G., Khavinson V.K. Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction. // Int. J. Immunopharmacol., 1997, V. 19, N 9-10, P. 501–505.

6.Tiffany H.L., Lavigne M.C., Cui Y.H. et al. Amyloid-beta induces chemotaxis and oxidant stress by acting at formylpeptide receptor 2, a G protein-coupled receptor expressed in phagocytes and brain. // J. Biol. Chem., 2001, V. 276, N 26, P. 23645–23655.

* 125

НОРМОТЕРМИЧЕСКОЕ ИСКУССТВЕННОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ У БОЛЬНЫХ ИБС ПРИ ОПЕРАЦИЯХ РЕЗЕКЦИИ АНЕВРИЗМЫ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

Ш.М. Магоммедов

Ишемическая болезнь сердца стоит на первом месте по распространенности, смертности и инвалидизации больных во всем мире. Среди пациентов с ИБС такие факторы риска операции коронарного шунтирования, как исходно низкие фракция изгнания левого желудочка и сердечный индекс, постинфарктная аневризма левого желудочка (ПАЛЖ), занимают особое место (Борисов И.А. 1993, 2001). Они относятся к категории больных с высоким операционным риском, о чем свидетельствуют цифры госпитальной летальности. По данным различных авторов она составляет 5–10% при хирургическом лечении неосложненных ПАЛЖ (Михеев А.А., 2001; Федоров Г.Г., 1994; Вахратьян П.Е., 1997; Козлов И.З., 1964) и 21 – 44% при наличии ПАЛЖ с поражением более 20% площади ЛЖ, с обширным поражением межжелудочковой перегородки, при наличии тромба в полости аневризмы (Шумаков В.И. и соавт., 1993; Константинов Б.А., 1998; Урсуленко В.И., 1998). Основной причиной летального исхода после операции резекции ПАЛЖ является острая сердечная недостаточность (V. Rao et al., 1997). Исходно низкий уровень макроэргических фосфатов в миокарде пациентов с ИБС приводит к понижению резистентности кардиомиоцитов к ишемии, связанной с аортальной окклюзией, и повышает вероятность развития интраоперационных и реперфузионных повреждений, играющих ведущую роль в генезе интра- и послеоперационной сердечной недостаточности (Allen B.S. et al., 1986; Buckberg G.D. et al., 1987). В этих условиях результат операции напрямую зависит от адекватности защиты миокарда. В этой связи имеет большое значение совершенствование методов защиты миокарда и искусственного кровообращения (ИК). В последнее десятилетие все большее распространение получает нормотермическое ИК и интермиттирующая тепловая кровяная калиевая защита миокарда ИТКККП.

Цель исследования: изучение течения операционного и ближайшего послеоперационного периодов у пациентов с ПАЛЖ, оперированных в условиях ИК и ИТКККП или фармакохолодовой кардиоплегии (ФХКП).

Структура исследования: прооперированы 74 пациента с ПАЛЖ, у которых при ангиографическом исследовании фракция выброса

126 *

определена менее 50%. Данные больные зачислены в группу высокого риска и включены в данное исследование.

В І группу включены 40 пациентов, которым выполнена резекция ПАЛЖ и реваскуляризация миокарда в условиях ИТКККП, во

II– 34 пациента, прооперированых в условиях ФХКП. Эффективность двух методов сравнивалась по интра- и после-

операционной летальности, характеру восстановления сердечной деятельности после периода ишемии, уровню и длительности инотропной поддержки, длительности искусственной вентиляции легких, наличию Q-инфаркта миокарда в исходно интактной зоне, длительности пребывания пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Втабл. 1 представлены основные демографические параметры пациентов.

Вобеих группах операции проведены в условиях общей внутривенной анестезии, основным компонентом которой был фентанил в дозе 30 мкг/кг. ИК выполнено по схеме: полые вены > восходящая аорта, с использованием насоса роликового типа и мембранных оксигенаторов Quadrox и Medos. Состав прайминга в обеих группах был одинаков и представлен только кристаллоидами. Резекцию ПАЛЖ и пластику ЛЖ выполняли по методике Dor ІІ. ЛЖ дренировали через вент кардиоплегической канюли.

Таблица 1. Основные демографические параметры пациентов

* 127

В I группе системную температуру поддерживали 35–37 °С, индекс объемной скорости перфузии составил 3,0 л/мин/м2. Гематокрит снижали до уровня 28–30%, среднее артериальное давление составило 60–70 мм рт. ст., общее периферическое сосудистое сопротивление 700–900 дин•c/см5. Для защиты миокарда использовали антеградную ИТКККП по методике А. Calafiore (табл. 2).

Таблица 2. Параметры проведения ИТКККП

Во II группе больных активно охлаждали до температуры 32 °С, использовали индекс объемной скорости перфузии 2,4–2,6 л/мин/м2. Гематокрит поддерживали на уровне 24–26%, среднее артериальное давление 60–70 мм рт. ст. Для защиты миокарда использовали антеградную кристаллоидную ФХКП (табл. 3).

Таблица 3. Параметры проведения кристаллоидной ФХКП

Результаты. Длительность нормотермического ИК составила 121± 3 мин (p<0,05), гипотермического 139±2,5 мин (p<0,05) пережатие

128 *

аорты 65±3,5 мин, (p<0,05), и 68±3 мин (p<0,05) соответственно. В І группе больных самостоятельное восстановление сердечной деятельности наступило в 75% случаев, (n=30), во ІІ группе – в 18% (n=6). Проведение электроимпульсной терапии и временной электрокардиостимуляции потребовалось у 25% пациентов І группы, (n=10) и у 82% пациентов ІІ группы, (n=28). Нарушения ритма сердца возникли у 8 пациентов (20%) I группы и у 13 человек (38%) II группы. Интраоперационный инфаркт миокарда был диагностирован у двух человек І группы, и у 3 человек ІІ группы. Для коррекции синдрома малого выброса вводили дофамин в дозе свыше 5 мкг/кг/мин у 4 (10%) человек І группы и у 7 (21%) человек ІІ группы. Искусственную вентиляцию легких у пациентов І группы проводили в течение 3,2±0,5 ч, ІІ группы – 6,4±0,5 ч, (p<0,05). Средняя продолжительность нахождения в палате реанимации пациентов І группы составила 2,5 суток, ІІ группы – 4 суток (p<0,05). Летальность составила в І группе 3 (7,5%) человека, в группе ІІ – 4 (11,7%).

Выводы. Нормотермическое ИК, по сравнению с гипотермической перфузией, позволяет улучшить результаты хирургического лечения больных с ПАЛЖ, в основном за счет повышения эффективности защиты миокарда. ИТКККП позволяет использовать все преимущества управляемой гемодилюции во время ИК, уменьшить число случаев возникновения инфаркта миокарда и нарушений ритма сердца, снизить послеоперационную летальность у больных со сниженной функцией ЛЖ.

ПРОТЕЗЫ МАЛОГО ДИАМЕТРА В ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ КЛАПАННЫХ ПОРОКОВ СЕРДЦА У ВЗРОСЛЫХ

А.В. Морозов

Известно, что при протезировании аортального клапана хирург периодически сталкивается с технической трудностью имплантации протеза нужного размера, чему причиной является узость фиброзного кольца аортального клапана. За 40-летнюю историю кардиохирургии были разработаны методики расширения корня аорты, давшие возможность имплантировать в аортальную позицию протезы большего диаметра, что нашло свое применение, в том числе, и в детской кардиохирургии. Еще в 70–80-е годы XX века в случаях узкого корня аорты большую проблему представляли шаровые протезы, конструктивные особенности которых оказывали значитель-

* 129

ное влияние на ухудшение гемодинамики после операции. С появлением низкопрофильных протезов, одним из преимуществ которых является значительная, по сравнению со сферическими, эффективная площадь отверстия, появилась тенденция к разрешению проблемы, однако применение протезов малого диаметра ограничено множеством факторов.

В процессе становления и развития кардиохирургии возникали различные пути решения данной проблемы. Одним из направлений является попытка обеспечения оптимальной гемодинамики за счет применения методик хирургического расширения фиброзного кольца аортального клапана с последующей имплантацией протеза большего диаметра. С одной стороны, методика хорошо зарекомендовала себя в детской кардиохирургии, где имплантация протеза «взрослого» диаметра является в плане отдаленных результатов насущной необходимостью [1]. Однако у взрослых, а особенно пациентов пожилого возраста, удлинение времени операции и усложнение ее за счет применения дополнительных хирургических манипуляций может существенно осложнять ранний послеоперационный период, в то время как гемодинамическая выгода в отдаленном периоде остается дискутабельной, что и отражено в отчетах различных исследований в медицинской литературе. В последние 10 лет в мире проведено множество исследований, в которых указывается, что использование современных механических и биологических протезов диаметром 19–23 мм у взрослых пациентов без применения дополнительных методик по расширению фиброзного кольца аортального клапана не влияет на раннюю и позднюю послеоперационную смертность. Статистика выживаемости, свободы от клапанзависимых осложнений, качество жизни пациентов не имеют значимых различий в сравнении с теми же показателями в группах больных с протезами диаметром 23 мм и выше.

По нашему мнению, у взрослых больных с клапанными пороками сердца, вследствие значительной вариабельности показателей роста и веса и сердечной гемодинамики (ударного объема), в ряде случаев даже протезы с размером манжеты 23 мм следует относить к малому диаметру.

Целью нашего исследования являлся ретроспективный анализ результатов хирургического лечения взрослых больных с клапанными пороками сердца, у которых в аортальной позиции были использованы протезы диаметром 19–23 мм.