pat_phy_book

действием афлатоксина связывают резкое учащение рака печени в некоторых странах Африки. В дождливое лето весь урожай земляных орехов (арахиса)

бывает заражен грибом, продуцирующим афлатоксин. Гриб паразитирует также на кукурузе, рисе, яйцах, порошковом молоке.

Канцерогенность мышьяка была известна давно. У винаградарей,

применявших его в качестве пестицида, часто возникали опухоли кожи, рак легкого.

Помимо химических веществ, канцерогенным действием обладают и некоторые физические факторы (теория физического канцерогенеза). К

ним относят проникающую радиацию, ультрафиолетовое излучение, озон и др.

Ультрафиолетовые лучи способны вызывать опухоли кожи, как у человека, так и у лабораторных животных. Частота рака кожи у человека,

вызываемого ультрафиолетовыми лучами, возрастает в северном полушарии с уменьшением географической широты.

Детально изучены и канцерогенные свойства ионизирующий излучений (рентгеновских и -лучей, нейтронов, протонов, - и -частиц) как при внешнем воздействии, так и при введении в организм радионуклидов.

Источниками информации о канцерогенном действии радиации на человека были профессионалы, работающие в условиях высоких доз радиации;

больные, которым проводилось облучение с диагностическими или лечебными целями; жертвы атомных бомбардировок в Хиросиме и Нагасаки.

Значительно пополнился банк данных о влиянии радиации на организм человека после аварии на Чернобыльской АЭС (1986).

Из других физических фатокров, поиводящих к возникновению опухолевого процесса, следует отметить действие термических и механических факторов. Установлено, что повторные ожоги, вызываемые гарячими напитками и жидкими блюдами, могут стать причиной рака пищевода. Протезы самого различного типа и локализации, различные средства, применяемые в косметологии или в пластической хирургии

161

(например, протезы грудных желез), внутриматочные контрацептивные

средства также могут вызывать развитие опузолей.

В1911 г. впервые (Роус) была установлена вирусная природа лейкоза и саркомы кур. В 30-е годы была доказана вирусная этиология фибромы и папилломы кроликов, рака молочной железы мышей. Затем был открыт вирус мышиного лейкоза (Биттнер, 1939). Полученные факты позволили сформулировать вирусную теорию канцерогенеза.

В1945 г. Л.А. Зильбер предложит вирусогенетическую теорию канцерогенеза. Механизм опухолевой трансформации объясняется тем, что геном вируса внедряется в геном клетки, встраивается в молекулу ДНК,

интегрирует с ней либо «переписывает» на нее свою информацию. После этого данная клетка начинает воспроизводить себе подобные, согласно уже не своему коду, а генетическому коду данного вируса. Так как вирус – внутриклеточный паразит, и клетка является питательной средой для него,

его код обеспечивает беспредельное размножение клеток, т.е. задает программу беспредельного создания питательной среды для вируса.

Эта теория нашла свое экспериментальное подтверждение. Особое значение имеют данные Хюбнера и Тодаро, свидетельствующие о том, что онкогенные вирусы С-типа определяются в здоровых тканях животных различных видов и передаются по вертикали, т.е. через зиготу. Однако опухоли при этом не возникают, по-видимому, вследствие того, что в процессе эволюции организм выработал гены, репрессирующие вирусный геном, и вирус при определенных условиях играет лишь роль «пускового толчка» в канцерогенезе. В 60-е годы сформировалась мутационная теория.

Согласно этой теории химический или физический фактор является канцерогенным лишь в том случае, если он приводит к деполимеризации молекулы ДНК. В этом случае образуются отдельные группы нуклеотидов,

которые затем в силу способности ДНК к самосборке рекомбинируются в новую молекулу ДНК, в которой могут быть закодированы и новые наследственные свойства, в том числе и способность к беспредельному росту

162

и размножению клетки без явлений ее созревания. Однако, вопреки известному факту, свидетельствующему о том, что генетическая информация должна передаваться лишь в одном направлении: от ДНК к РНК, но не наоборот, С.М. Гершензон (1960) и Темин (1964) показали, что передача наследственной информации возможна не только от ДНК к РНК, но и в обратном направлении, т.е. для встраивания в геном клетки генома канцерогенного вируса (онкорнавируса) имеет значение «обратная передача генетической информации». Был найден особый фермент, который по РНК,

как по матрице, осуществлял синтез комплементарной ДНК. Фермент был назван «Обратной транскриптазой, или РНК-зависимой ДНК-полимеразой»

(или ревертазой). С ее помощью вирусы могут осуществлять трансляцию информации от РНК и ДНК.

Экспериментально воспроизвести опухоль и соответственно ее изучить долго не удавалось. Поэтому воспроизведение в эксперименте этого патологического процесса в начале нынешнего века явилось крупным научным достижением. Наконец, стало возможным открывать причины,

изучать патогенез опухолевого процесса, разрабатывать методы его профилактики и лечения.

К настоящему времени разработаны такие методы экспериментального воспроизведения опухоли, как индукция (химическими веществами,

вирусами, физическими факторами); эксплантация (выращивание опухоли в культуре ткани вне организма); трансплантация (пересадка опухоли от одного животного другому).

Патогенез. Канцерогенез – длительный процесс накопления генетических повреждений. Латентный период (время от начальных изменений в клетке до первых клинических проявлений) может длиться до

10-20 лет. Возникновение опухоли – это многострадальный процесс,

включающий 3 этапа (стадии):

І этап – трансформация (инициация) – приобретение исходной нормальной клеткой способности беспредельно размножаться и передавать

163

его дочерним клеткам по наследству. Все теории, исторически подготовившие базу для открытия молекулярных механизмов канцерогенеза,

исходили из общей посылки, что превращение нормальной клетки в опухолевую (трансформация, или инициация) является результатом стойких изменений в геноме клетки – мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение. Вследствие этого клетка становится инициированной (потенциально способной к неограниченному размножению), но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий. Инициирующими факторами служат различные канцерогены, вызывающие повреждения ДНК.

Каковы же современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза? На сегодня установлено, что в нормальных клетках в ДНК имеется участок гомологичный по нуклеотидному составу онкогену вирусов,

а точнее – для каждого из 20 известных ретровирусных онкогенов в геноме нормальных опухолевых клеток различных видов животных имеется свой

клеточный аналог. В нормальных клетках клеточный аналог вирусного онкогена неактивен и назван протоонкогеном. В опухолевых клетках он активен и называется клеточным онкогеном.

Переход неактивного клеточного онкогена в акткивный клеточный онкоген происходит под влиянием химических, физических и биологических канцерогенов.

Говоря о трансформации неопухолевых клеток в опухолевые, следует остановиться на гипотезе Хьюгса, которая в известной степени отвечает на вопрос, каким образом опухолевая клетка становится «бессмертной», то есть утрачивает лимит Хейфлика (Хейфликом установлено, что в ядре каждой клетке заложен генетический механизм, ограничивающий количество митозов клетки, например, фибробласт дает 50 митозов, а затем погибает;

другие клетки дают еще меньше делений и гибнут) и приобретает способность к постоянному делению, т.е. делятся тысячи и миллионы раз.

164

Согласно этой гипотезы, регуляция деления в каждой клетке осуществляется системой, состоящей из трех регуляторных генов:

1. Ген-инициатор клеточного деления, кодирующий синтез белка – инициатора клеточного деления.

2. Ген-репрессор I, который кодирует синтез белка – репрессора I.

Репрессор I выключает функционирование гена-инициатора клеточного деления.

3. Ген-репрессор II, кодирующий синтез белка – репрессора II.

Репрессор II выключает функционирование гена-репрессора I.

При активации гена-репрессора I синтезируется репрессор I, который выключает ген-инициатор клеточного деления, в результатте этого прекращается синтез белка-инициатора клеточного деления, и деление клеток прекращается. В свою очередь, ген-репрессор I находится под контролем гена-репрессора II, который кодирует синтез репрессора II, а он ингибирует ген-репрессор I. И далее, компоненты белка-инициатора клеточного деления способны выключать ген-репрессор II. Таким образом,

система регуляции клеточного деления работает по принципу обратной связи, что обеспечивает ей автономность и определенную интенсивность клеточного деления. «Обратная связь» в работе системы генов,

регулирующих клеточное деление, заключается в репрессии гена-репрессора

II компонентами инициатора клеточного деления.

При повреждении гена-репрессора I (воздействие радиации или химических канцерогенов) белок-репрессор I не синтезируется, а значит ген-

инициатор клеточного деления все время продуцирует инициатор клеточного деления – в итоге отмечается постоянное бесконечное деление опухолевых клеток. Это так называемый мутационный канцерогенез.

Некотоые канцерогенные факторы, например, вирусы, могут создавать устойчивое нарушение нормальной регуляции генома соматической клетки хозяина путем интеграции с геном-репрессором II этой клетки. В результате этого инициатор клеточного деления может выключить только ген-репрессор

165

II хозяина, а на вирусном гене, интегрированном рядом с геном-репрессором

II в клетку хозяина, будет продолжаться синтез репрессора II – в итоге будет происходить безудержное деление клеток (опухолевых). Такой канцерогенез называется эпигеномным (геном клетки хозяина не подвергается мутации!).

Промоция (активация). Трансформированные клетки могут оставаться в ткани длительное время в неактивной форме. Дополнительное воздействие коканцерогенным фактором, который сам не вызывает трансформацию, но стимулирует клетки к размножению, приводит к тому,

что опухолевые клетки, находящиеся в латентном состоянии, начинают размножаться, образуя опухолевый узел. Большинство канцерогенов являются полными, т.е. вызывающими и трансформацию, и активацию.

Механизм активации заключается в том, что если в трансформированной клетке потерян или ингибирован репрессор клеточного деления, то для начала деления требуется дополнительный стимул.

Прогрессия – стойкие качественные изменения свойств опухоли,

преимущественно в сторону малигнизации (перерождения), возникающие по мере ее роста.

Прогрессия опухолей возникает под действием следующих факторов:

1.В первичный канцерогенез, как правило, вовлекается не одна клетка,

анесколько, что способствует формированию в развивающейся опухоли нескольких сублиний клеток. В растущей опухоли под влиянием изменяющихся условий (питание, кровоснабжение, иннервация) ее роста постоянно совершается отбор наиболее жизнеспособных клеток.

Определенные клетки получают преимущество. При росте опухолевой ткани в организме изменяется гормональная регуляция; наконец, возможна выработка антител против клеток, имеющихся в какой-либо сублинии. В

результате с течением времени получает преимущество какая-нибудь сублиния опухолевых клеток, которая вначале составляла меньшинство.

166

2. Изменение генотипа и фенотипа клеток, приводящее к прогрессии,

может быть связано с продолжением действия на геном опухолевых клеток канцерогенного фактора.

3.Спонтанные мутации опухолевых клеток при снижении в них активности репаративных ферментов.

4.Приобретение опухолевыми клетками новых свойств, связанных с суперинфекцией опухолеродными и неопухолеродными вирусами,

находившимися в опухолевых клетках.

Прогрессия приводит к увеличению скорости роста опухоли. При химиотерапии опухолей наблюдается отбор клеток, устойчивых к действию лекарственных средств.

В процессе канцерогенеза и прогрессии клетки утрачивают свою дифференцировку, возвращаясь к эмбриональному состоянию. Это явление называется анаплазией. Признаки анаплазии, как указывалось выше, имеются в биохимических процессах опухолевых клеток, в их физико-химических свойствах, в строении и функции. Происходит также метаплазия – превращение в новые клеточные формы.

Злокачественная опухоль может расти из любой ткани:

меланобластома (пигментная опухоль из «родинок»), саркома (из соединительной ткани), карцинома (их железистой ткани) и т.д.

Клинически различают четыре стадии рака:

первая стадия – появление рака;

вторая стадия – увеличение лимфоузлов;

третья стадия – метастазирование;

четвертая стадия – раковая кахексия.

В зависимости от локализации опухоли и ее метастазов могут возникать разнообразные патологические состояния в организме. Так,

опухоли органов желудочно-кишечного тракта вызывают тяжелые нарушения пищеварения и питания. Рак желудка сопровождается угнетением секреторной функции этого органа. Кроме прямого поражения органов

167

опухолью и ее метастазами, существуют и другие пути воздействия злокачественных опухолей на организм, например, токсическими веществами, вызывающими нарушение общего обмена веществ, ведущее нередко к глубокому истощению организма – раковой кахексии.

Токсогормон способствует развитию анемии путем угнетения эритропоэза,

вызывает гипертрофию надпочечных желез и инволюцию вилочковой железы, увеличение селезенки и печени.

Особые изменения в организме наблюдаются при опухолях, в которых происходит бесконтрольный синтез гормонов иди других биологически активных веществ.

При опухоли поджелудочной железы отмечается интенсивный синтез гатрина, который беспрерывно стимулирует желудочную секрецию и приводит к развитию язвенной болезни. Аналогичным образом в феохромоцитоме секретируется адреналин, что приводит к гипертоническим кризам. Однако и организм в целом не остается безучастным к присутствию опухоли и оказывает влияние на опухолевый процесс на всех его этапах.

В онкологии используют три метода лечения: хирургический, лучевой и химиотерапевтический.

Хирургический метод оказывается наиболее эффективным на ранних стадиях опухолевого роста и особенно при доброкачественных опухолях.

Лучевая терапия – ведущий метод лечению многих форм злокачественных новообразований, поскольку с ее помощью удается тормозить рост и даже вызывать гибель молодых делящихся клеток. В основе механизма лечебного действия излучений на опухолевые клетки лежит образование свободных активных радикалов, перекисей, вторичных радиотоксинов, повреждающих клеточные мембраны, молекулы ДНК и РНК, митохондрии, в результате чего опухолевая клетка погибает за несколько дней.

Химиотерапия включает противоопухолевые препараты и гормоны.

Механизм действия многих противоопухолевых препаратов заключается в нарушении синтеза нуклеиновых кислот, блокаде ферментов, нарушении

168

биохимических процессов, что способствует либо задержке митозов

опухолевых клеток (цитостатическое действие), либо их разрушению

(цитотоксическое действие).

Изучение сложных молекулярно-биологических процессов регуляции деления клеток, идентификация онкогенов, расшифровка факторов роста и их роли в развитии опухолевого процесса послужило базисом для нового направления в лечении больных раком, которое получило название

биотерапии. Биотерапия подразумевает лечение больных раком путем активации естественных защитных механизмов или введение естественных полимерных молекул (цитокины, факторы роста и др.). Это направление крайне перспективно, т.к. в отличие от химиотерапии, основанной на использовании клеточных ядов, в основе биотерапии лежит использование естественных для организмов веществ или аткивация естественных механизмов иммунной защиты. Этот вид лечения является наиболее патогенетически обоснованным.

7.3.Гипобиотические процессы

7.3.1.Атрофия

Атрофией называется процесс уменьшения объема клеток,

приводящий к уменьшению органа или ткани вследствие их недостаточного питания или нарушения обмена веществ.

По механизму развития различают атрофия от бездействия, вследствие денервации – нейрогенную атрофию и атрофию вследствие длительного сдавления органа или тканей.

Атрофия от бездействия (дисфункциональная) в эксперименте воспроизводится в мышце при перерезке сухожилия и в условиях невесомости. Механизм атрофии от бездействия заключается в изменении

169

регуляции генетического аппарата клетки, ответственного за синтез ее функциональных структур.

Нейрогенная атрофия. Известно, что нервы оказывают на органы и ткани троякое влияние: регулируют кровоснабжение органов через вазомоторные нервы; оказывают трофическое влияние на ткани

(активизируют обмен веществ); вызывают возбуждение деятельности

(сокращение, секреция и др.). Перерезка нерва лишает ткань нормального кровоснабжения и трофического влияния нервной системы. Вследствие этого в денервированном органе или ткани возникает угнетение обмена веществ и уменьшение объема.

Атрофия вследствие длительного сдавливания органа или ткани может возникнуть в нервной системе при водянке головного мозга, в почке при закупорке мочеточника и давлении мочи на паренхиму почки со стороны лоханки (гидронефроз). При этом нарушаются нормальное кровоснабжение и обмен веществ.

7.3.2. Дистрофия

Дистрофия – морфологическое выражение нарушений тканевого (клеточного) обмена, ведущее к их структурным

изменениям.

Главной причиной развития дистрофий могут стать нарушения клеточных или внеклеточных механизмов трофики:

расстройства ауторегуляции клетки, ведущие к ее энергетическому дефициту и к нарушению ферментативных процессов в клетке (в таких случаях ферментопатия

(приобретенная или наследственная) становится основным патогенетическим звеном и выражением дистрофии);

170