pat_phy_book

др.); при воспалении слизистых оболочек и при воспалении серозных полостей (серозный плеврит, перикардит, перитонит, артрит).

Катаральный (слизистый) экссудат возникает при воспалении слизистых оболочек носоглотки, легких, желудочно-кишечного тракта.

Катаральные экссудаты содержат мукополисахариды, секреторные антитела,

лизоцим.

Фибринозный экссудат образуется при сильных повреждениях эндотелия, сопровождающихся значительной утечкой высокомолеулярного фибриногена. Вышедший из сосудов фибриноген полимеризируется в нити фибрина. Характерен для некоторых бактериальных инфекций, листереллеза,

дифтерии, дизентерии. Обнаруживается при воспалении верхних дыхательных путей, толстого кишечника, перикарда брюшины.

Гнойный (пурулентный) экссудат содержит гной, состоящий из большого количества жизнеспособных и разрушенных нейтрофилов,

«обломков» некротизированных тканей, частично растворенных путем ферментативного переваривания. Образуется чаще всего при инфекциях,

вызываемых так называемыми пиогенными бактериями: стафилококками,

стрептококками, пневмококками и др.

Геморрагический экссудат содержит значительные количества эритроцитов. Образуется при тяжелых повреждениях сосудов,

сопровождающихся гибелью эндотелиальных клеток и разрушением базальной мембраны. Обнаруживается, в частности, при острой гриппозной пневмонии, сибирской язве, отравлении фосфогеном.

Гнилостный (ихорозный) экссудат отличается наличием продуктов гнилостного разложения тканей, вследствие чего имеет грязно-зеленую окраску и дурной запах. Образуется в случае присоединения патогенных анаэробов.

Функции экссудата. Образование экссудата – важнейшая составляющая воспалительного ответа. В результате экссудации происходит разведение (снижение концентрации) бактериальных и других токсинов,

131

образующихся в очаге воспаления, разрушение их поступающими из плазмы крови протеолитическими ферментами. В ходе экссудации в очаг воспаления поступают сывороточные антитела, которые нейтрализуют бактериальные токсины и выполняют функцию опсонинов – веществ, способствующих фагоцитозу.

Содержащиеся в экссудате компоненты комплемента после их активации в очаге воспаления поддерживают воспалительную гиперемию,

обеспечивают переход в очаг воспаления лейкоцитов крови, способствуют фагоцитозу. Фибриноген экссудата превращается в фибрин, нити которого создают структуру, облегчающую переход в рану лейкоцитов крови,

способствующую фагоцитозу. Молекулы фибрина могут служить субстратом для образования биологически активных пептидов – медиаторов воспаления.

Кроме того, фибрин принимает участие в процессе заживления ран.

Однако экссудация имеет и отрицательные последствия.

Действительно, уже само по себе набухание (отек) тканей становится чрезвычайно опасным, если воспаление развивается, например, в верхних дыхательных путях. Такой отек может вызвать удушье. Экссудация при воспалении мозговых оболочек может привести к угрожающему жизни повышению внутричерепного давления, воспалительный отек слизистой оболочки желчевыводящих путей – к желтухе и т.д. Сопровождающее экссудацию увеличение внутритканевого давления нарушает микроциркуляцию и может вызвать ишемическое повреждение тканей.

Значительные отложения фибрина могут препятствовать последующему восстановлению поврежденной ткани, способствовать избыточному разрастанию соединительной ткани.

6.7. Фагоцитоз

Фагоцитоз – это процесс поглощения и переваривания клеткой различных корпускулярных агентов (частиц),

132

которые являются или становятся инородными для всего

организма или для отдельных его частей*

*Алов И.А., Брауде А.И., Аспиз М.Е. Основы функциональной морфологии клетки. М.1966. С.317.

Поворотным моментом в истории учения о воспалительной реакции явилась созданная И.И. Мечниковым фагоцитарная теория воспаления. Его исследования были начаты в 1865 г. в Гессене, где он изучал реснитчатого червя и обнаружил, что пищеварение у червей происходит внутриклеточно,

как у простейших животных, а не внеклеточно в специальной пищеварительной полости, как у высших животных. Клетки, в которых совершался пищеварительный процесс, были мезодермальными и отличались некоторой подвижностью.

В 1882 г., т.е. спустя 17 лет, в течение которых продолжались эти исследования, у И.И. Мечникова возникла гипотеза о роли внутриклеточного пищеварения в защите организма от микробов. Наблюдая под микроскопом за жизнью подвижных клеток у прозрачной личинки морской звезды, он предположил, что подобные клетки должны противодействовать вредным влияниям в организме. «… Если мое предположение справедливо, то заноза,

вставленная в тело личинки морской звезды, должна в короткое время окружиться налезшими на нее подвижными клетками, подобно тому, как наблюдается у человека, занозившего палец…». Так появилась мысль о фагоцитарной теории воспаления.

Против теории фагоцитоза выступили Р.Кох, П.Эрлих и др. П.Эрлих, в

частности, обосновал гуморальную теорию иммунитета, которая в дальнейшем получила полное подтверждение. Казавшееся в то время естественным противопоставление фагоцитарной и гуморальной теорий на самом деле отражало разные формы иммунитета. Поэтому Нобелевская премия 1908 г. была присуждена двум исследователям: И.И. Мечникову и П.Эрлиху. По просьбе И.И. Мечникова венский зоолог Р. Клаус перевел на

133

греческий язык словосочетание «пожирающие клетки», так родилось слово

«фагоцит».

Все фагоцитирующие клетки И.И. Мечников разделил на микро- и

макрофаги.

К микрофагам относят полиморфноядерные лейкоциты и гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы). Клетки малых размеров,

подвижные, локализуются преимущественно в сосудах, имеют сегментированное ядро, секретируют протеолитические ферменты. Они фагоцитируют микроорганизмы.

К макрофагам относят систему мононуклеарных фагоцитов (моноциты,

гистиоциты и лимфоциты). Клетки больших размеров, имеют крупное ядро,

секретируют протеолитические ферменты, содержатся как с восудах, так и тканях, богато снабженных сосудами, передают антигенную информацию,

необходимую для образования антител. Макрофаги поглощают более крупные частицы, в том числе клетки и их обломки.

Соблюдается определенная последовательность выхода различных форм лейкоцитов при остром воспалении (см. приложение, рис. 2): сначала эмигрируют нейтрофилы, позже моноциты. К эмиграции способны также эозинофилы, базофилы и активированные лимфоциты. К системе фиксированных в тканях макрофагов относят макрофаги, происходящие из моноцитов крови. Главным местом эмиграции лейкоцитов являются посткапиллярные венулы.

Эмиграция (от лат. emigrare – выселяться, переселяться) –

выход лейкоцитов из сосудов в ткань

Нейтрофильные лейкоциты – первые лейкоциты, инфильтрующие зону воспаления, обеспечивают эффективную защиту от бактериальных и грибковых инфекций, то высокодифференцированные короткоживущие подвижные клетки, которые быстро находят свои мишени и начинают их

134

поглощение (фагоцитоз), связанное с респираторным взрывом, образованием фагосомы, дегрануляцией.

Если рана не инфицирована, содержание нейтрофилов в ней начинает быстро снижаться и уже через 2-3 суток среди лейкоцитов очага воспаления преобладают макрофаги.

Макрофаги очага воспаления происходят из моноцитов крови, которые начинают эмигрировать из микроциркуляторных сосудов на несколько часов позже нейтрофилов.

Моноциты крови – относительно незрелые клетки, которые дифференцируются в различные типы макрофагов уже после своего поступления в ткани. В очаге воспаления они превращаются в весьма активные, так называемые воспалительные макрофаги. Подобно нейтрофилам, воспалительные макрофаги – подвижные клетки, защищающие организм от различных, проникших в него инфекционных агентов с помощью фагоцитоза. Способны секретировать лизосомные ферменты и кислородные радикалы.

Однако макрофаги отличаются от нейтрофилов рядом качеств, которые делают эти клетки особенно важными на более поздних стадиях острого воспаления и в механизмах заживления раны. Среди этих качеств следует,

прежде всего, отметить значительно большую, чем у нейтрофилов,

продолжительность жизни макрофагов в очаге воспаления. У макрофагов она измеряется месяцами, тогда как у нейтрофилов – 1-2 сутками. Макрофаги обладают способностью распознавать, а затем поглощать поврежденные нежизнеспособные клетки собственного организма, в том числе и нейтрофилы. С этим связана из чрезвычайная роль в «уборке» воспалительного экссудата.

Макрофаги – главные клетки, участвующие в растворении и удалении из очага воспаления поврежденной соединительной ткани, что необходимо для последующей реконструкции тканей. Они синтезируют и секретируют нейтральные протеазы, разрушающие внеклеточно коллагеновые и

135

эластиновые волокна соединительной ткани: эластазу, коллагеназу,

активатор плазминогена. Образующиеся в результате внеклеточного протеолиза соединительно-тканниго матрикса мелкие фрагменты поглощаются, затем макрофагами с помощью специальных рецепторов и разлагаются внутриклеточно с вовлечением лизосомальной системы.

Макрофаги играют одну из ключевых ролей в заживлении ран. У

животных, лишенных мононуклеарных фагоцитов в эксперименте, раны не заживают. Это объясняется, в частности, тем, что макрофаги секретируют факторы роста для фибробластов и других мезенхимальных клеток,

продуцируют факторы, увеличивающие синтез коллагена фибробластами,

являются источником факторов, управляющих различными этапами ангиогенеза – реваскуляризации поврежденной ткани.

Наконец, активированные макрофаги продуцируют полипептидные гормоны, являющиеся медиаторами «ответа острой фазы»: интерлейкин-1,

фактор некроза опухолей, интерлейкин-6. Эмиграция лейкоцитов обусловлена появлением в очаге воспаления специальных медиаторов – хемоаттрактантов.

Хемоаттрактанты – вещества, вызывающие положительный хемотаксис лейкоцитов, т.е. активное движение лейкоцитов в направлении наибольшей концентрации этих веществ. Роль хемоаттрактантов выполняют вещества, продуцируемые бактериями, клетками, участвующими в воспалении (тромбоцитами, тучными клетками, клетками сосудистого эндотелия, фибробластами и самими лейкоцитами), а также образующиеся из белков и межтканевой жидкости.

Последовательность вовлечения различных хемоаттрактантов в процесс эмиграции лейкоцитов достаточно сложна и зависит от многих факторов (Д.Н. Маянский). Многие хемоаттрактанты оказывают влияние на разные формы лейкоцитов. Существуют, однако, и специфические хемоаттрактанты, воздействующие на какую-либо одну форму лейкоцитов.

136

К числу наиболее сильных хемоаттрактантов бактериального происхождения относятся липополисахариды – уникальный класс веществ,

входящий в состав бактериальных эндотоксинов. Другую группу хемоаттрактантов бактериального происхождения образуют пептиды,

аналогом которых является синтетический пептидный хемоаттрактант –

формил-метионил-лейцил-фенилаланин (ФМЛФ).

К наиболее сильным эндогенным хемоаттактантам относятся фрагменты активируемого при воспалении комплемента, особенно фрагмент

С5а, лейкотриен В, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), калликреин.

Одна из важнейших функций лейкоцитов, вышедших из сосудов в очаг

действию различных патогенных бактерий было впервые оценено и сформулировано И.И. Мечниковым. Следует, однако, отметить, что не все клетки, вышедшие в очаг воспаления, способны к фагоцитозу (облигатные фагоциты). Функции остальных клеток (нейтрофилы, моноциты, макрофаги,

эозинофилы) во многом различны, но есть и общее, например, способность генерировать окисляющиеся агенты до «обработки» ими клеток-мишеней.

В ходе фагоцитоза различают 4 стадии: приближение (хемотаксис),

прилипание, поглощение, переваривание.

Хемотаксис – процесс активного движения лейкоцитов к химическим раздражителям (например, к продуктам протеолиза тканей). Одним из главных «пусковых» механизмов хемотаксиса считают перемещение лейкоцитов по градиенту концентрации веществ, появляющихся в очаге воспаления. В результате биохимических исследований были получены новые данные о том, что этот процесс существенно регулируется веществами, находящимися в плазме и экссудате и оказывающими на передвижение клеток, в частности нейтрофилов, как стимулирующее, так и ингибирующее действие. В процессе выработки этих веществ анаэробы продуцируют ингибитор хемотаксиса, что и обусловливает тяжелое течение

137

инфекционных болезней. Различают хемотаксис положительный (движение к объекту фагоцитоза) и отрицательный (движение фагоцита от объекта фагоцитоза).

Положительный хемотаксис вызывается микробами, микробными продуктами и другими хемотропными веществами (лейкотаксин, адениловые нуклеотиды).

Отрицательный хемотаксис вызывают вещества, подобные хинину.

Прилипание или аттракция. Коснувшись объекта, фагоцит прикрепляется к нему. В качестве основного механизма прилипания рассматривают опсонизирующий эффект плазмы. Он обусловливается тем,

что содержащиеся в плазме иммуноглобулины одной чатсью своей молекулы связываются с поверхностью микроба, а другой – пролиморфноялерными лейкоцитами, в резульатте чего и происходит фиксация микроба на поверхности нейтрофила. Сывороточные факторы, названные опсонинами,

которые «подготавливают» бактерии к поглощению их лейкоцитами и макрофагами, выделили в начале века A.Wright и S.Dayglas (1903). В

отсутствие опсонинов фагоцитоз оказывается значительно менее эффективным или вообще не происходит. В настоящее время наиболее важными сывороточными опсонинами, способствующими фагоцитозу бактерий полиморфноядерными лейкоцитами и моноцитами, являются система комплемента и иммуноглобулины.

Захват, или погружение объекта в фагоцит. Различают два

механизма погружения:

1.Объект фагоцитоза в месте контакта с фагоцитом втягивается в клетку, а свободные края мембраны смыкаются над объектом. Образуется вакуоль, стенкой которой является участок инвагинировавшейся наружной мембраны; внутри вакуоли – фагоцитированная частица.

2.Образование псевдоподобий, которые обволакивают объект фагоцитоза и смыкаются над ним так, что, как и в первом случае,

фагоцитированная частица оказывается заключенной в вакуоль внутри

138

клетки. Существует точка зрения, что фагоциты способны поглощать объект обоими способами. Обеспечение механизма поглощения происходит за счет изменения фазового состояния эктоплазмы, обусловливающие снижение упругости мембраны в месте контакта с поглощенным объектом, а также за счет биологически активных веществ, находящихся в плазме и экссудате.

Внутриклеточное переваривание тесно связано с двумя процессами:

продукцией активных метаболитов кислорода – главных бактерицидных веществ фагоцитов – начинается после контакта фагоцитов с опсонизированными бактериями. Именно в это время фагоциты, которые в

называемый «респираторный взрыв» (Д.Н. Маянский, 1989).

Возникновение респираторного взрыва связано с активной цитоплазматической НАДФ Н-оксифазы и образованием различных токсических продуктов (гипоклорит, токсические хлорамины и др.).

Установлено, что высокая концентрация всех продуктов респираторного взрыва создается внутри фагосомы, тогда как цитоплазма фагоцита запускается от повреждающего действия этих веществ ферментами супероксиддисмутазой и каталазой.

Значительная часть внутриклеточных превращений поглощенного при фагоцитозе объекта связана с дегрануляцией – переходом содержимого цитоплазматических гранул фагоцитов внутрь фагосомы.

Цитоплазматические гранулы всех облигатных фагоцитов содержат большое количество БАВ – преимущественно ферментов, которые участвуют в

«убиении» - последующем повреждении других поглощенных объектов.

Основным механизмом внутриклеточного переваривания является действие кислых гидролаз, заключенных в лизосомах и перемещенных в пищеварительную вакуоль во время контакта (вакуоль, содержащая фагоцитированный объект и лизосомы).

139

В зависимости от результатов внутриклеточного переваривания различают фагоцитоз завершенный (полное разрушение объекта) и

незавершенный (микробы могут остаться жизнеспособными, разрушить объект и даже использовать его в качестве среды размножения). Частицы,

которые не могут быть переварены фагоцитами, длительное время остаются в клетках, где обволакиваются тонкой мукополисахаридной пленкой. После гибели клетки такие частицы подвергаются повторному фагоцитозу или выводятся выделительными органами. Фагоцитоз происходит в широком интервале рН: от 6,5 до 8.

Повышение фагоцитоза наблюдается при гиперемии, лихорадке,

иммунизации, повышении реактивности организма. Снижение фагоцитоза отмечено при гипотермии, гиповитаминозах, дефиците половых гормонов,

гипотиреозе и др. Нарушение фагоцитоза возможно при наследственной патологии фагоцитов, нарушении созревания фагоцитов (нарушении метаболизма полисахаридов в лейкоцитах (болезнь Альдера), нарушении созревания фагоцитов (болезнь Чедяка-Хигаши) и др., а также в результате приобретенной недостаточности фагоцитоза (лучевая болезнь, белковое голодание, старческий возраст, длительная гормональная терапия и др.).

Итак, можно с полным правом утверждать, что И.И. Мечникову принадлежит открытие, детальная разработка и общебиологическая интерпретация центрального звена воспалительной реакции и фагоцитоза. С

утверждением фагоцитарной теории впервые к традиционной оценке воспалительной реакции как синонима болезни присоединилась принципиально иная ее трактовка, согласно которой воспаление рассматривается не как основное проявление болезни, а как защитная реакция организма против нее.

140