pat_phy_book

Глава 4

Патологическая физиология соединительной ткани

4.1. Соединительная ткань как единая система

Соединительная ткань это комплекс клеток, волокон и основного вещества, которые объединяются общностью происхождения и выполняемых функций (рис. 4.1.) и представляют собой единое целое.

Клетки

Соединительная ткань

В изучение функций и структуры соединительной ткани большой вклад внесли И. И. Мечников, А. А. Максимов, А. А. Заварзин, Л. Ашоф. Особая заслуга принадлежит А. А. Богомольцу, который первым предложил

71

называть соединительную ткань «физиологической системой соединительной ткани». Наиболее характерными признаками этой системы являются универсальность, гетерогенность и высокая приспособляемость (А.

В. Шехтер).

Универсальность определяется широким распространением соединительной ткани в организме: она образует строму внутренних органов,

основу кожи, серозной и синовиальной оболочек, связки, сухожилия,

апоневрозы, оболочки мышц и нервов, участвует в образовании сосудистой стенки.

Гетерогенность обусловлена разнообразными проявлениями особенностей клеток и межклеточных компонентов соединительной ткани.

Три типа клеток и волокнистых структур, несколько типов гликозаминогликанов — все это делает бесконечным количество комбинаций, которые могут возникнуть при патологии соединительной ткани. Кроме того, все клетки соединительной ткани способны к размножению и дифференцировке, что обусловливает наличие в тканях клеток различной степени зрелости и функциональной активности

(например, моноцитарный ряд: стволовые, монобласты, моноциты,

ретикулярные клетки). Все это создает огромный резерв, который может быть мобилизован для пластических и других целей, например при заживлении ран.

С гетерогенностью соединительной ткани сочетается необычайное разнообразие ее функций. А. А. Богомолец различал пластическую,

защитную, трофическую и опорную функции. К ним прибавилась еще одна – морфогенетическая, смысл которой заключается в том, что соединительная ткань служит не только субстратом для прикрепления клеток

(«пространственный ориентир»), но влияет на дифференцировку клеток и их морфогенез (коллаген). Допускают, что в коллагеновых волокнах имеются полипептидные участки, которые передают контактирующим с ними клеткам

72

сигналы, специфически влияющие на их метаболизм и двигательную активность.

Регуляция функций соединительной ткани осуществляется на всех уровнях организации – на уровне клетки, органа, организма. На клеточном уровне имеют значение межклеточные контакты посредством эффекторного вещества, тесно связанного с мембраной клетки и медиаторов, выделяемых и межклеточное пространство: лимфокины, монокины, фиброкины, лаброкины

(соответственно медиаторы лимфоцитов, моноцитов, фибробластов,

тканевых базофилов). Кроме специфических медиаторов, для которых па клеточных мембранах имеются соответствующие рецепторы, различают еще неспецифические — простагландины, мурамидаза, фибронектин, протеазы.

Взаимоотношение между элементами соединительной ткани осуществляется но принципу обратной связи, что в нормальных условиях обеспечивает адекватность ответов, а при патологии высокую приспособляемость и надежность. Ауторегуляцпя «внизу», основанная на кооперативных взаимодействиях между клетками, дополняется эндокринной

инервной регуляцией, построенной но иерархическому принципу «сверху вниз».

Вэтом отношении важная роль принадлежит гормону передней доли гипофиза — соматотропину. Он стимулирует размножение клеток соединительной ткани и синтетические процессы и них. В то же время кортикотропин и гликокортикоиды угнетают пролиферацию, вызывают преждевременную дифференцировку и созревание фибробластов, что сопровождается нарушением коллагеногенеза. Роль инсулина в регуляции структуры и функции соединительной ткани состоит в том, что он ускоряет обмен гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата. По-видимому, этим объясняются серьезные нарушения со стороны соединительной ткани вообще

исосудистой стенки в частности (диабетические ангиопатии) при сахарном диабете.

73

Нарушение регуляции системы соединительной ткани также может происходить на любом уровне. Внутри соединительной ткани могут нарушаться сложившиеся ауторегуляторные отношения и ее связи с клетками паренхимы. Нарушение может проявляться преимущественно в том или ином органе (суставы при ревматизме, кожи при системной красной волчанке). Наконец, дисрегуляция соединительной ткани может проявиться во всех органах и в организме в целом (разрастание кистей при акромегалии,

карликовость и слизистый отек при гипофункции щитовидной железы).

Состояние соединительной ткани играет важную роль при старении.

Современные, исследования показали, что с возрастом в соединительной ткани происходят изменения, которые нарушают ее трофическую, защитную и другие функции.

Защитная функция соединительной ткани выражается тем, что она способствует созданию механических барьеров. Клетками соединительной ткани определяется такая форма защиты, как фагоцитоз (макрофагоциты,

фибробласты), а также способность отграничивать поврежденную ткань от нормальной (грануляционный вал). Наконец, клетки соединительной ткани,

вступая во взаимодействие с лимфоцитами, участвуют в иммунном ответе.

А. А. Богомолец был первым, кто в полной мере оценил защитную роль соединительной ткани. Он и его ученики показали, что низкая реактивность соединительной ткани, как правило, сочетается с более тяжелым течением болезней: медленнее заживают раны, хуже срастаются переломы. Все это позволило предположить, что воздействием на соединительную ткань можно ухудшать или улучшать течение болезни, делать ее менее тяжелой. С этой целью была создана сыворотка, полученная в результате иммунизации животных (лошадей) органами, богатыми соединительной тканью (костный мозг, селезенка). Эта сыворотка получила сокращенное название АЦС

(антиретикулярная цитотоксическая сыворотка) и была детально изучена А. А. Богомольцем и его учениками, а затем применена в клинике.

74

Было установлено, что эффект антиретикулярной цитотоксической сыворотки зависит от ее дозы. Большие дозы сыворотки оказывали цитотоксическое, т. е. разрушающее действие на клетки соединительной ткани, малые — стимулирующее.

4.2. Нарушения структуры и функций соединительной ткани

4.2.1. Клетки соединительной ткани

Кклеткам соединительной ткани относятся фибробласты,

макрофагоциты (гистиоциты), тканевые базофилы (тучные клетки).

Фибробласты являются основными клетками соединительной ткани. С

их жизнедеятельностью связано образование и выделение в среду основного межклеточного вещества – гликозаминогликанов, а также синтез и секреция волокнистых структур: (коллагена, эластина, ретикулина). Наследственные и приобретенные нарушения синтетической функции фибробластов лежат в основе мукополисахаридозов и других диффузных заболеваний соединительной ткани (см. ниже).

Макрофагоциты. Главной функцией этих клеток является фагоцитоз,

что и определяет их название. Все макрофагоциты происходят из стволовой кроветворной клетки костного мозга, затем в виде моноцитов они заносятся с током крови в разные органы и здесь, в зависимости от клеточного окружения, приобретают некоторые фенотипические особенности. В печени эти клетки называются звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами, в легких — альвеолярными фагоцитами, в серозных полостях — плевральными и перитонеальными макрофагоцитами, в костной ткани — остеокластами. При некоторых структурных и функциональных особенностях этих клеток всем им характерна высокая фагоцитарная и метаболическая активность. В

цитоплазме макрофагоцитов содержится большое количество вакуолей и фагосом с большим содержанием ферментов. На поверхностных мембранах

75

этих клеток находятся рецепторы, контакт с которыми разных веществ, в том числе антигенов, приводит клетки в возбужденное состояние. При этом они способны выбрасывать в среду различные ферменты (коллагеназа, эластаза),

а также, антибактериальные вещества (лизоцим).

Макрофагоциты вырабатывают специальные вещества, которые по аналогии с лимфокинами называют монокинами. Монокины оказывают влияние на другие, находящиеся поблизости клетки (микроокружение): одни стимулируют, колонийстимулирующий лимфостимулирующий фактор,

другие – подавляют ингибитор роста клеток и др. В этом заключается важная роль макрофагоцитов при воспалении.

Установлено, что все макрофагоциты, где бы они ни находились,

выполняют единую функцию — очищение организма от вредных и чуждых веществ. Ими могут быть мертвые или живые клетки, в том числе опухолевые, бактерии, вирусы, продукты отработанной аутологичной ткани,

антигены, лекарственные препараты, гормоны, микроагрегаты фибрина и т.

д. Все, что попадает в клетку, подвергается здесь биотрансформации, а затем выводится, в том числе с секретами (желчью, слюной, потом).

Болезни макрофагоцитарной системы заключаются в том, что нарушается главная ее функция — способность захватывать и переваривать чуждые и вредные организму вещества. В клинике известна группа болезней,

которые называются болезнями накопления.

Тканевые базофилы содержат в цитоплазме гранулы,

метахроматически окрашивающиеся анилиновыми красками. В них находятся высокоактивные вещества — гистамин, гепарин, серотонин (у

крыс). Гистамин в клетках представляет собой неактивную форму, так как связан с белковогепариновым комплексом. Большая часть гистамина находится в тканевых базофилах соединительной ткани в базофильных гранулоцитах крови: на 106 клеток крови приходится 20— 30 мкг гистамипа.

Освобождение гистамина из гранул (дегрануляция) происходит под влиянием литераторов - веществ низкомолекулярной (моноамипы,

76

аамещеппые ароматические амины, тубокурарин, морфии) и

высокомолекулярной (декстраны, пептоны, протеолитические ферменты,

яды, комплексы антиген — антитело) природы. Процесс дегрануляции происходит активно с потреблением энергии АТФ.

Гистамин, освободившийся из гранул тканевых базофилов, вызывает в тканях характерные изменения, в зависимости от дозы: бронхоспазм или расширение сосудов и увеличение их проницаемости (см. «Аллергия»).

4.2.2. Основное вещество соединительной ткани

Важнейшим компонентом соединительной ткани является основное межклеточное вещество, или матрикс, состоящее в основном из

гликозаминогликанов (мукополисахаридов). Последние представляют собой высокомолекулярные полисахариды, в состав которых входят аминосахара,

остатки глюкуроновой, сиаловых, серной и уксусной кислот.

В соединительной ткани человека имеется 9 различных типов гликозаминогликанов, которые отличаются друг от друга по набору аминосахаров (галактозамин, глюкозамин), по наличию или отсутствию сульфатных групп (сульфатированные и несульфатированные гликозаминогликаны), по типу замещения в аминной группе и т. д. с Общим же является то, что полисахаридные цепи со сходной молекулярной массой прикрепляются к одному белковому стержню, формируя таким образом большие полимерные молекулы — протеогликаны. Структура гликозаминогликанов меняется в зависимости от вида ткани: кожа, хрящ,

роговица, стекловидное тело и т. д.

Биологическое значение гликозаминогликанов не ограничивается тем,

что они являются «смазывающими», «склеивающими», «опорными» материалами. Эти биополимеры, легко образующие комплексы с другими молекулами, способны задерживать и освобождать различные вещества, в

том число чуждые и токсичные. Структурная и химическая организация

77

гликозаминогликанов такова, что они могут образовывать упорядоченные сети е порами определенной величины, обеспечивающими селективную проницаемость для различных веществ (молекулярное сито). Именно в этом состоит их барьерная роль. Гликозаминогликаны способны связывать огромное количество воды (до 500 молекул на одну макромолекулу).

Нарушение этого свойства может привести к обезвоживанию или, наоборот,

к избыточному накоплению воды (микседема).

Местом синтеза гликозаминогликанов являются фибробласты. Процесс этот катализируется специфическими ферментами — гликозилтрансферазами, от активности которых зависит скорость сборки полисахаридных цепей и чередование в них гликозильных остатков.

Патология гликозаминогликанов состоит в нарушении их синтеза,

распада или того и другого. Описан ряд болезней или синдромов, которые объединены под названием болезней накопления гликозаминогликанов или мукополисахаридозы. Самым характерным для этих болезней является накопление гликозаминогликанов в клетках и в то же время увеличенное выделение их с экскретами.

Местом накопления гликозаминогликанов в клетках являются лизосомы, а корригирующими (исправляющими дефект клетки) веществами являются лизосомальные ферменты. Дефицит этих ферментов носит наследственный характер.

В связи с тем, что в тканях человека имеется несколько типов гликозаминогликанов (хондроитинсульфаты, гепарин и гепаринсульфат,

кератинсульфаты, гиалуроновая кислота) и катаболизм каждого из них определяется специфическим ферментом, то болезни накопления дифференцируют на несколько нозологических единиц. Так, например, при накоплении хондроитинсульфата и кератинсульфата (дефектны ферменты галактозамин-6-сульфат-сульфатаза) возникает синдром Маркио, при котором наблюдается генерализованное поражение ткани: тяжелое

78

поражение скелета, карликовость, тугоподвижность суставов,

недостаточность аортального клапана, помутнение роговицы.

Вторым нефибриллярным компонентом основного вещества являются гликопротеиды. Гликопротеиды — это полимеры, состоящие из белкового стержня и ковалентно связанных с ним углеводных компонентов.

Моносахаридными составными частями гликопротеидов являются гексозы,

пентозы и аминосахара. Количество углеводных цепей может быть различным — от единиц до сотен. Важным компонентом гликопротеидов являются сиаловые кислоты. При ферментативном отщеплении этих кислот свойства гликопротеидов меняются, время полураспада их резко сокращается.

Значение гликопротеидов очень велико. Их делят на три группы:

функциональные (ферменты, гормоны), интегрированные (в мембранах) и

структурные, которые образуются в фибробластах, откуда поступают и окружающую среду. Туда же выходят эластические и коллагеновые волокна

(проэластин, проколлаген). Дальнейшее созревание этих волокон в значительной мере определяется присутствием в среде гликопротеидов.

4.2.3. Нарушения волокнистых структур соединительной ткани.

Коллаген

Структурным компонентом соединительной ткани являются коллагеновые волокна, состоящие, в основном, из коллагена. Основная функция коллагена заключается в том, чтобы поддерживать специфическую структуру органов и тканей в процессе развития организма. Способность коллагена упорядочивать и стабилизировать клеточные ансамбли, с

которыми он контактирует, определяется тем, что он сам строго упорядочен и стабилен.

Биосинтез коллагена осуществляется в фибробластах и клетках неисчерченной мышечной ткани в соответствии с генетическим кодом.

79

Мутация гена, кодирующего синтез коллагена, может изменить аминокислотный профиль первичной полипептидной цепи, а это в свою очередь может отразиться на прочности всей фибриллы. При этом следует отметить, что коллагену характерно особенное соотношение аминокислот и их расположение в цепи. Из всех аминокислот треть приходится на глицин,

который занимает каждое третье место в полипептидной цепи. Естественно,

что нарушение генетического кода, дефицит материала (глицина) или соответствующего фермента могут привести к нарушению синтеза всей молекулы коллагена.

Коллаген после его секреции становится неотъемлемой частью межклеточного вещества. Хотя его взаимосвязь с другими, находящимися здесь веществами еще полностью не изучена, известно, что структурно-

функциональная роль коллагена, его участие в метаболизме зависят от среды,

в которой он находится, т. е. от взаимосвязи с гликозаминогликанами и гликопротеидами.

В регуляции синтеза коллагена принимают участие и гормоны. В

экспериментах с применением радиоактивных изотопов показано, что у гипофизэктомированных животных синтез коллагена снижается, и, как следствие, снижается сопротивление сухожилий к растяжению.

Молекулярная гетерогенность коллагена. Подобно тому, как существует несколько типов гемоглобина, так существует и несколько генетически детерминированных типов коллагена. Это обусловлено тем, что в норме в фибробластах синтезируется пять первичных полипептидных цепей – 1 (І), 1 (ІІ), 1 (ІІІ), 1 (ІV) и 2, которые отличаются друг от друга по набору аминокислот и другим признакам. Различная комбинация пяти первичных цепей в трехспиральных молекулах приводит к возникновению четырех типов коллагена (табл. 4.1).

Как видно из таблицы, коллаген типа I содержится в сухожилиях,

костной ткани, коже: коллаген типа II — в хрящевой ткани. Коллаген типа III

называют эмбриональным, потому что он обнаруживается в тканях плода, в

80