3 курс / Фармакология / Литвинов_С_А_Особенности_действия_и_применения_лекарственных_средств

УДК: 615.2: 616 – 056.2 (075)

ББК: 52.82: 57. 3я7

Печатается по решению Центрального методического совета Курского государственного медицинского университета (2008 г.)

Учебное пособие по фармакологии «Особенности действия и применения лекарственных средств у детей» для студентов педиатрического факультета.- Курск: ГОУ ВПО КГМУ, 2008.- 537с. Автор: Литвинов С.А. – кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии.

Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве пособия для студентов, обучающихся по специальности 060103 педиатрия

Рецензенты:

заведующий кафедрой педиатрии Курского государственного медицинского университета, д.м.н., профессор В.А. Афанасьев;

заведующий кафедрой фармакологии Рязанского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, д.м.н., профессор Д.Г. Узбекова.

Вучебном пособии приведены сведения о влиянии возрастных особенностей детского организма на дозирование и фармакологическую активность лекарственных средств. Представлены особенности применения и действия у детей основных лекарственных препаратов некоторых фармакологических групп, важных для педиатрической практики

Каждая раздел включает аспекты действия и применения лекарств у детей, в т.ч., современных препаратов, классификацию фармакологической группы, сравнительные аспекты фармакокинетики, фармакодинамики, взаимодействия, осложнения. В последней главе рассмотрены некоторые вопросы эмбриотоксичности и особенности применения лекарственных веществ в периоды беременности и лактации.

Материалы пособия содержат 42 рисунка (схемы), 63 таблицы, а также список литературы необходимой как для изучения и подготовки к практическим занятиям, так и выполнения самостоятельной работы.

ВПриложениях приводятся сведения о готовых лекарственных формах для детей (pro infantibus) и словарь важнейших фармакологических, фармацевтических и клинических терминов.

Пособие рассчитано на студентов педиатрических факультетов медицинских вузов, а также может быть полезным студентам других специальностей, изучающих возрастные аспекты фармакологии.

ISBN:

© С. А. Литвинов, КГМУ, 2008.

2

СОДЕРЖАНИЕ

Предисловие ……………………………………………………………………… 5 Основные сокращения ………………………………………………………….. 6

Глава 1. Влияние возрастных особенностей детского организма на дозирование и фармакологическую активность лекарственных средств.

1.1.Особенности фармакокинетики …………………………………… 9

1.2.Особенности фармакодинамики ………………………………….. 24

1.3.Дозирование лекарственных средств у детей ..………………….. 30

1.4.Возрастные особенности детского организма …………………… 31 Глава 2. Холинергические средства.

2.1.Средства, влияющие на М-холинорецепторы …………………… 49

2.2.Средства, влияющие на Н-холинорецепторы ……………………. 55

2.3.Антихолинэстеразные средства …………………………………… 60 Глава 3. Адренергические средства и антиадренергические средства.

3.1.Адреномиметики …………………………………………………… 69

3.2.Адреноблокаторы и симпатолитики….…………………………… 73 Глава 4. Средства местной и общей анестезии.

4.1.Местные анестетики ……………………………………………… 84

4.2.Средства для ингаляционного наркоза …………………………… 90

4.3.Средства для внутривенного наркоза …..………………………… 96 Глава 5. Снотворные, противосудорожные средства. Нейролептики. Транквили

заторы.

5.1.Средства, применяемые при нарушениях сна ………………………… 106

5.2.Противосудорожные средства ………………..………………………. 111

5.3.Нейролептики …………………………………………………………. 120

5.4.Транквилизаторы ……………………………………………………… 123

5.5.Седативные средства…………………………………………………… 126

Глава 6. Наркотические анальгетики ………………………………………….. 139 Глава 7. Средства, стимулирующие функцию ЦНС

7.1.Психостимуляторы …………………………………………………155

7.2.Ноотропы ……………………………………………………………157

7.3.Аналептики ………………………………………………………….158

7.4.Адаптогены ………………………………………………………….159

Глава 8. Ненаркотические анальгетики. НПВС …………………………………166 Глава 9. Противоаллергические и антигистаминные средства

9.1.Противоаллергические средства …………………………………..195

9.2.Иммуностимуляторы ……………………………………………….199

9.3.Антигистаминные средства ………………………………………..202 Глава 10. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему

10.1.Сердечные гликозиды …………………………………………….210

10.2.Противоаритмические средства ………………………………….223

10.3.Антигипертензивные средства ……………………………………227 Глава 11. Мочегонные средства ……………………………………….………. 245 Глава 12. Средства, влияющие на функцию органов дыхания

12.1.Противокашлевые средства …………………………………………265

12.2.Отхаркивающие средства …………………………………………269

12.3.Бронхолитические средства ………………………………………277

12.4.Средства терапии бронхиальной астмы ………………………….....280 Глава 13. Средства, влияющие на функцию органов пищеварения

13.1.Средства, повышающие моторику ЖКТ ………………………...289

13.2.Противоязвенные препараты ……………………………………. 296

13.3.Средства, влияющие на функцию печени и поджелудочной железы ……………………………………………………………. 309

Глава 14. Средства, влияющие на процессы свертывания крови

14.1.Средства, понижающие свертываемость крови …………………… 320

14.2.Средства, повышающие свертываемость крови …………………... 328 Глава 15. Антибиотики

15.1.Бета-лактамные антибиотики …………………………………….340

15.2.Макролиды ……………………………………………………….. 352

15.3.Аминогликозиды …………………………………………………. 356

15.4.Антибиотики широкого спектра действия ………………………358 Глава 16. Синтетические противомикробные средства

16.1Сульфаниламидные препараты ………………………………….. 375

16.2.Хинолоны. Фторхинолоны ….…………………………………… 380

16.3.Нитрофураны …………………………………………………….. 383

16.4.Нитроимидазолы …………………………………………………. 384

Глава 17. Противотуберкулезные, противогрибковые, противовирусные средства.

17.1.Противотуберкулезные препараты ………………………………396

17.2.Противогрибковые препараты …………………………………... 402

17.3.Противовирусные средства ……………………………………… 405 Глава 18. Гормональные препараты

18.1.Гормоны белковой и полипептидной природы ………………… 418

18.2.Производные аминокислот ………………………………………. 426

18.3.Препараты стероидных гормонов ……………………………….. 430 Глава 19. Витамины и их лекарственные аналоги

19.1.Жирорастворимые витамины и их лекарственные аналоги ……450

19.2.Водорастворимые витамины и их лекарственные аналоги …….456 Глава 20. Средства, стимулирующие кроветворение ……………................... 479 Глава 21. Применение, нежелательное действие лекарственных средств при

беременности и в период грудного кормления детей..........................459

Приложение 1. Лекарственные формы препаратов для детей (pro infantibus)……….. 508 Приложение 2. Терминологический словарь ………………………………………… 527

Список литературы ……………………………………………………………….. 537

4

ПРЕДИСЛОВИЕ Современные требования по усилению профессиональной врачебной

деятельности и ответственности диктует необходимость формирования у детского врача знаний и навыков в решении сложных и трудных вопросов лекарственной терапии в его повседневной практике.

Если анатомо-физиологическим особенностям ребенка всегда уделяется внимание при изучении патогенеза заболеваний и их клинических проявлений в различные периоды детства, то особенности детского организма с фармакологических позиций учитываются не в полной мере, либо игнорируются. Именно для детей характерным является замедленный метаболизм лекарственных средств многих фармакологических групп. Ситуация усугубляется при назначении ребенку одновременно нескольких лекарственных средств, что к сожалению, является в реальной жизни правилом, а не исключением.

Многие вопросы фармакологии у детей мало изучены, поэтому эффективность и безопасность фармакотерапии в детском возрасте определяется наличием у педиатра профессиональной эрудиции, чрезвычайной внимательности, а также глубоких знаний фармакологии используемых лекарственных препаратов, с одной стороны, и возрастных особенностей организма ребенка, с другой. Врач-педиатр, принимая во внимание возрастные особенности ребенка, по существу упускает из вида направленность и характер обменных процессов, в том числе тех, знание которых так необходимо при назначении лекарственных средств больному ребенку.

Вместе с тем педиатр хорошо должен знать не только назначение (применение) лекарственных средств, но и четко уметь проводить мероприятия, направленные на увеличение лечебной эффективности препарата, уменьшение возможных отрицательных явлений при его применении, а также учитывать возможные взаимодействия, как в плане усиления терапевтического действия, так и вероятного усиления побочных эффектов.

Настоящее учебное пособие включает данные о взаимосвязи возрастных особенностях детского организма с действием и применением лекарственных средств некоторых фармакологических групп, имеющих практическую направленность в педиатрической фармакотерапии (обезболивающие и противовоспалительные, антигистаминные и противоаллергические, иммуностимулирующие, антибактериальные, антигельминтные, противовирусные, противокашлевые и муколитические средства и др.).

Особую практическую значимость для врача-педиатра в современных условиях приобретают знания вопросов эмбриотоксичности и особенностей применения лекарственных веществ в период беременности и грудного вскармливания.

В Приложениях приводятся сведения о готовых лекарственных формах для детей (pro infantibus) и терминологический словарь.

5

ОСНОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ:

АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АК – антагонисты кальция АМФ – аденозинмонофосфат

АСК – ацетилсалициловая кислота АТФ – аденозинтрифосфорная кислота АХЭ – ацетилхолинэстераза

БАВ – биологические активные вещества В/в – внутривенно В/м – внутримышечно

ВДП – верхние дыхательные пути ВП – витаминные препараты Г/Х – гидрохлорид

ГАМК – γ - аминомаслянная кислота ГКС – глюкокортикостероиды ГОБ – гематоофтальмический барьер

ГЭБ – гематоэнцефалический барьер ДВСК – диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови ЖВП – желчевыводящие пути ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЗППП – заболевания, передающиеся половым путем ИБС – ишемическая болезнь сердца ИВЛ – искусственная вентиляция легких

ИЗСД – инсулинозависимый сахарный диабет ИНЗСД – инсулинонезависимый сахарный диабет ЛВ – лекарственные вещества ЛК – липоевая кислота ЛС – лекарственные средства МА – местные анестетики

МАК – минимальная альвеолярная концентрация анестетика МАО – моноаминооксидаза МВП – мочевыводящие пути МОК – минутный объем крови

MRSA – метициллин-резистивные стафилококки НАД – никотинамиддинуклеотид НАДФ – никотинамиддинуклеотидфосфат НДП – нижние дыхательные пути

НПВС – нестероидные противовоспалительные средства П/к – подкожно ПАБК – парааминобензойная кислота

ПАСК – парааминосалициловая кислота ПВК – пировиноградная кислота ПСС – парасимпатическая система ПТД – полная терапевтическая доза РД – разовая доза

Pg – простагландины

PRSA – пенициллин - резистивные стафилококки СПВС – стероидные противовоспалительные средства СГ – сердечные гликозиды СД – суточная доза СТГ – соматотропный гормон

6

СФ – сульфаниламиды

SH – сульфгидрильные группы ТГФ – тетрагидрофолиевая кислота ТО – теплоотдача ТП – теплопродукция

ФАД – флавинадениндинуклеотид ФДЭ – фосфодиэстераза ФМН – флавинмононуклеотид ФК – фолиевая кислота

ФМП – феноксиметилпенициллин ФОС – фосфорорганические соединения

цАМФ – циклический аденозинмонофосфат

цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат ЦНС – центральная нервная система ЦС – цефалоспорины

7

1. Влияние возрастных особенностей детского организма на дозирование и фармакологическую активность лекарственных средств

Внастоящее время выделяют следующие виды фармакотерапии:

1.Профилактическая – применение лекарственных средств с целью предупреждения определенных заболеваний. С этой целью используют дезинфицирующие, антисептические средства, вакцины и т.д.

2.Этиотропная (казуальная) терапия направлена на устранение причины заболевания (антибиотики, противопротазойные) Подавление жизнедеятельности или уничтожение чужеродных микроорганизмов и па-

разитов (например, пенициллин оказывает бактерицидный эффект путем блокирования синтеза бактериальной стенки).

3.Симптоматическая терапия – устранение нежелательных симптомов, например, боли, что оказывает существенное влияние на течение основного патологического процесса (в связи с этим симптоматическая те-

рапия играет роль патогенетической).

4.Заместительная терапия используется при дефиците естественных биогенных веществ. Так, при недостаточности желез внутренней секреции вводят соответствующие гормональные препараты (инсулин при са-

харном диабете).

Применение современных высокоэффективных лекарственных средств в педиатрии требует углубленного изучения клинической фарма-

кологии в целом и ее разделов: фармакодинамики, фармакокинетики и

взаимодействия лекарственных средств.

Обязательно нужно учитывать возрастные особенности больного ребенка, проводить специальный расчет дозировки лекарства, оценивать возможность возникновения побочного действия препаратов и других факторов, имеющих решающее значение для эффективности и безопасности проводимого лечения.

Вжизни ребенка выделяют несколько периодов, во время которых фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств существенно отличаются. Как известно, принято выделять несколько периодов детства:

антенатальный;

интранатальный (период родов);

неонатальный (до 4 недель);

грудной (до 1 года);

период раннего детства (от 1 года до 3 лет включительно);

период собственно детства (до 10 лет);

подростковый (до 18 лет).

Педиатрам хорошо известны такие особенности детского организма, как снижение связывающей способности белков, увеличенный объем распределения, снижение доли жировой и мышечной массы, что существенно

8

изменяет фармакокинетику и фармакодинамику большинства средств. В связи с этим начальные дозировки и интервалы между повторными введениями у детей часто значительно отличаются от таковых у взрослых пациентов.

1.1. Особенности фармакокинетики у детей

При введении ребенку лекарственного препарата осуществляются процессы его всасывания, распределения, связывания, метаболизма и выделения.

Всасывание лекарственных веществ - это процесс поступления препарата из места введения в кровь. Характер и интенсивность всасывания препарата при приеме внутрь зависит как от фармацевтических факторов (лекарственная форма, растворимости и др.), так и анатомофизиологических факторов ЖКТ.

Лекарственная форма играет существенную роль в обеспечении лечебного эффекта препарата. Особенно очевидна роль лекарственной формы при выборе и назначении лекарств детям.

Нужны такие формы, в которых имелась бы не только дозировка, предназначенная для конкретной возрастной группы, но и максимально учитывали бы психофизиологические особенности детского организма

(формы с улучшенным вкусом, приятным запахом, красивым внешним оформлением и т. д.). И такие специальные лекарственные формы для детей – pro infantibus (for children) в настоящее время созданы (например, диазолин, парацетамол, декарис, називин, мальтофер и др).

Среди условий, влияющих на силу, скорость и характер развития эффекта лекарственных веществ у детей, важное место занимают пути их введения.

Прием лекарств через рот (per os) в детской практике для большой группы препаратов является основным. При достаточно обоснованном выборе лекарственной формы он дает вполне удовлетворительные результаты. Основные преимущества – удобство, доступность, естественность введения препарата в организм, не требуется соблюдения стерильности. Начало эффекта ч/з 20-40 мин.

ЛВ всасывается и попадает в систему воротной вены печени, где уже при первом прохождении подвергается биотрансформации (метаболизму).

Доля дозы лекарства от введенного внутрь, которая поступает по полой вене в системный кровоток в активной форме, соответствует понятию биоусвояемость (биодоступность) лекарства.

Фармацевтические факторы, влияющие на всасывание препаратов в ЖКТ:

1.лекарственная форма и агрегатное состояние (время дезинте-

грации и растворения таблетки, наличие примесей в составе таблетки или оболочки). Лекарственные вещества в дисперсной форме или эмульгированные, всасываются лучше.

2.химико-физическое строение ЛВ. Миорелаксанты - препараты,

9

содержащие четырехвалентный атом азота N, (тубокурарин, дитилин и др.) совершенно не проникают через липидный слой клеток, а поэтому их необходимо вводить только внутривенно.

Таким образом, зная физико-химические свойства лекарственного средства и характеристику процессов его проникновения через различные тканевые барьеры, можно предсказать, как тот или иной препарат будет всасываться в кровь, распределяться в органах и тканях, выводиться из организма.

Скорость и степень всасывания лекарств зависят и от того, является ли вещество преимущественно водорастворимым (ионизированным, диссоциированным) или жирорастворимым (неионизированным), т.е является ли лекарство слабой кислотой или слабым основанием.

pH среды определяет степень ионизации молекул слабых кислот и слабых оснований. Поэтому, изменяя рН среды можно ускорить, например всасывание или выделение лекарственного вещества.

Физиологические факторы, влияющие на всасывание лекарств в ЖКТ:

1.уровень кислотности (рН) в просвете желудка и кишечника;

2.уровень содержания желчных кислот (соли желчных кислот за-

медляют всасывание нистатина, полимиксина, ванкомицина, при образовании нерастворимых комплексов);

3.инактивация ферментами белковых или полипептидных веществ

(кортикотропин, вазопрессин, инсулин и др.), а также некоторых гормональных препаратов (прогестерон, тестостерон, альдостерон). Значительно более высо-

кая активность -глюкуронидазы 12-перстной кишки у детей первых месяцев жизни и особенно новорожденных обеспечивает деконъюгацию некоторых антибактериальных препаратов, выводимых с желчью, что в свою очередь вызывает их последующую реабсорбцию в кровь и увеличение концентрации;

4.время опорожнения желудка и время прохождения пищи через кишечник (моторика, перистальтика);

5.соотношение протяженности кишечника (площадь поверхности слизистой) и массы тела. Оно существенно больше у детей, чем у взрослых. У детей первых месяцев жизни и новорожденных возможности для абсорбции препаратов значительно выше, чему также способствуют замедленная эвакуация содержимого кишечника, нерегулярная перистальтика;

6.заболевания ЖКТ (колиты, инфекции, дисбактериоз);

7.интенсивность кровотока в кишечнике;

8.присутствие в ЖКТ других субстанций (препараты, ионы, компо-

ненты пищи, ее объем и состав, интервал времени между едой и приемом лекарств):

• молоко, соли железа, ионы Ca, Mg, Fe (яблоки), а также высокое содержание жира в пище нарушают всасывание тетрациклинов, ампициллина и амоксициллина, изониазида, но повышают всасывание гризеофуль-

10