3 курс / Фармакология / Литвинов_С_А_Особенности_действия_и_применения_лекарственных_средств

Таблица 13

Дозирование и способы применения мидозалама в премедикации у детей.

Сегодня находит все более широкое употребление в педиатрической анестезиологии для вводного и основного наркоза в комбинации с кетамином (в виде постоянной в/в инфузии 0,15-0,3 мг/кг; еѐ прекращают за 15 мин до конца операции). Наркоз значительно более управляем, чем с диазепамом.

Применяется и для премедикации (таб. 13) у детей и часто как единственное средство, после чего ребенок может легко обходится без присутствия родителей.

Побочные эффекты: незначительное снижение артериального давления и угнетение дыхания, редко аллергические реакции. Проникает ч/плаценту и выделяется с грудным молоком.

Мидазолам хорошо сочетается с дроперидолом, опиоидами, кетамином. Выпускается в таблетках по 7,5 и 15 мг и растворе для инъекций 1 и 3 мл по 5 мг/мл.

Особое значение в детской практике для обеспечения длительного покоя (медикаментозный сон) имеет оксибутират натрия. В этом случае он не представляет опасности для ребенка, так как не изменяет соотношение длительности фаз сна и увеличивает устойчивость к гипоксии.

Детские формы снотворных средств:

1. Cran. Mezapami pro infantibus 0,02 одноразовый пакетик с 1 г гранул для приготовления оральной суспензии содержит 2 мг медазепама гидрохлорида

2.Tab. Sibazoni obductae pro infantibus 0,001 (0,002) – № 20

3.Tab. Phenobarbitali pro infantibus 0,005 № 6. За 30-40 мин до еды 2 раза в день де-

тям (РД):

• до 6 мес. – 5 мг ; 6 мес. - 1 год соответственно - 10 и 20 мг; 1-2 года - 20 мг;

• 3-4 года - 30 мг; 5-6 лет - 40 мг; 7-9 лет - 50 мг; 10-14 лет - 75 мг.

4. Sir. Natrii oxybuturatis pro infantibus 5 %- 100 мл; по 1 ст. ложке 3 раза в день

(школьнику)

5.2. Противосудорожные средства

Противосудорожные средства имеют большое значение для скорой помощи детям. Готовность к судорогам у детей младших возрастных групп, значительно выше, чем у взрослых.

Причины судорожных состояний у детей могут быть различными (экзо- и эндотоксикозы, родовая травма, обезвоживание, ацидоз, гипертермия и т. д.).

111

Основная опасность при судорогах – возникновение гипоксии, что заставляет в качестве противосудорожных средств, выбирать препараты суще-

ственно не нарушающие дыхание (диазепам, седуксен, оксибутират натрия). Кроме того, они повышают устойчивость организма к недостатку кислорода, особенно оксибутират натрия. Последний имеет тенденцию несколько повышать АД и усиливать сосудосуживающий эффект норадреналина.

Для ликвидации судорог у детей в домашних условиях можно вводить диазепам ректально 0,47-0,49 мг/кг с помощью шприца, соединенного с пластмассовым катетером.

Барбитураты используют при интенсивных судорогах и в случае неэффективности других препаратов. Лучшим из них, особенно при длительно продолжающихся судорогах, является растворимая натриевая соль фенобарбитала. Однако в нашей стране она не выпускается. У детей с травмами черепа фенобарбитал вызывает возбуждение и усиление гиперкинеза.

При судорогах, в генезе которых большую роль играет нарушение метаболических процессов (так называемые нейротоксикозы) значительно более эффективен нейролептик дроперидол, используемый у детей в дозах не более 0,5 мг/кг. Иногда введение одного дроперидола приводит к прекращению судорог. Имеются сведения о применении лидокаина в качестве противосудорожного средства у детей (нормализует ионную проводимость через клеточные мембраны).

Эпилепсия - хроническое заболевание головного мозга различной этиологии, характеризующееся повторными припадками, возникающих в результате чрезмерных нейрональных разрядов (эпилептические припадки).

У ⅔ людей, больных первый приступ развивается до 18-летнего возраста.

Предрасположение к эпилепсии (ВОЗ):

1. Наследственное.

2. Приобретенное состояние при поражении мозга:

•внутриутробные (вирусная инфекция, краснуха и др.);

•перинатальные (травмы, гипоксия, ишемия);

•постнатальные (преимущественно черепно-мозговая травма и нейроинфекции);

•метаболические (нарушение тормозящего действия ГАМК может

быть причиной эпилептического разряда), токсические, сосудистые расстройства.

Средства, применяемые для лечения эпилепсии, классифицируются по фармакотерапевтическому принципу (табл. 14).

* зарегистрированы в России

Механизм действия противоэпилептических средств

1.Снижение возбудимости нейронов эпилептического очага путем блокирования натриевых каналов (вальпроаты, карбамазепин, дифенин).

2.Увеличивают содержание ГАМК в ткани мозга (вигабатрин и тиагабин).

3.Уменьшение глутаматного возбуждающего влияния (ламотри-

джин и топирамат).

Характеристика препаратов

Хотя фенобарбитал и является одним из наиболее эффективных противосудорожных препаратов, однако очень существенные побочные действия в отношении психических функций, особенно памяти, необрати-

113

мого снижения интеллекта, возможности психозов, что делает его применение нежелательным, особенно у детей.

Кроме того, диапазон его действия уже, чем у вальпроата и карбамазепина

Фенобарбитал является препаратом первого выбора только при припадках новорожденных.

Вызывает индукцию микросомальных ферментов печени, выделяется почками, частью в неизменном виде.

Дифенин – производное гидантоина. Способствует активному выведению из нервных клеток ионов натрия, что снижает возбудимость нейронов и препятствует их активации при поступлении к ним импульсов из эпилептогенного очага (мембраностабилизирующий эффект).

Широко используется при больших судорожных припадках, причем он способен уменьшать гиперкинезы, часто осложняющие течение эпилепсии у детей. Кумулирует, но в меньшей степени, чем фенобарбитал, не оказывает общего угнетающего действия на ЦНС, не вызывает сонливости. Дополнительно вызывает антиаритмический и анальгетический эффекты (назначается при невралгии тройничного нерва).

Нежелательные эффекты: кожные сыпи, нарушения функции ЖКТ, возбуждение, атаксия, тремор, нистагм, диплопия, гипертермия, лейкоцитоз, гиперплазия десен. Дифенин как и фенобарбитал вызывает тератогенный эффект.

Гексамидин не эффективен при малых припадках, а у детей может даже увеличить их частоту. Применяется часто при психомоторных припадках.

Длительное лечение детей фенобарбиталом, гексамидином, дифенином, особенно при их комбинировании, может приводить к нарушениям фосфорно-кальциевого обмена и развитию остеомаляций.

Для лечения детской эпилепсии при больших судорожных припадках

ибезсудорожных припадках, часто наблюдаемых у детей, с успехом применяется хлоракон (бекламид), который улучшает настроение, нормализует поведение ребенка и при этом малотоксичен.

Детям назначают внутрь после еды по 0,25 - 0,5 г на прием 2-4 раза в день в зависимости от возраста, частоты припадков и эффективности. Хлоракон можно назначать вместе с фенобарбиталом. При этом больной ребенок получает утром половинную дозу хлоракона и 0,05 фенобарбитала, в дневные часы - хлоракон, а на ночь - хлоракон с фенобарбиталом. Следует учитывать, что прием хлоракона без фенобарбитала может привести к ухудшению сна. Хлоракон может вызывать раздражение слизистой оболочки желудка, головокружение.

Впоследние годы появились новые противоэпилептические средства - представитель бензодиазепинов – клоназепам и вальпроаты, эффективные у детей при наиболее трудно поддающихся лечению малых судорогах

имиоклонусах.

114

Таблица 15

Фармакокинетика некоторых противоэпилептических средств

Карбамазепин (финлепсин). Индуцирует микросомальные ферменты печени. Поэтому у детей необходимо начинать с дозы около 5 мг/кг веса в сутки и увеличивать дозировку до 10–30 мг/кг веса в сутки, чтобы избежать дозозависимых побочных действий.

Карбамазепин способен снижать концентрацию вальпроатов и такая схема не считается рациональной.

В педиатрии удобны для применения делимые ретардовские формы карбамазепина (финлепсин ретард, тегретол), позволяющие назначать препарат 2 раза в сутки, несмотря на короткий период полувыведения (табл. 15). При длительном лечении карбамазепином необходимо осматривать кожу и слизистые ребенка, контролировать гематологические показатели.

Клоназепам (лепонекс). Повышает активность ГАМК, увеличивает оборот серотонина в ткани мозга, что сопровождается снижением возбудимости ЦНС и генерализации процесса. Обладает широким спектром противоэпилептического действия, но наиболее часто используют при довольно устойчивой к медикаментозному лечению миоклонус-эпилепсии. В педиатрии применяют наиболее часто при малых припадках. Бензодиазепины перешли в разряд лекарственных средств 3-4 очереди выбора из-за часто развивающейся толерантности приступов к ним.

Вальпроат натрия (депакин, конвулекс). Основной противоэпилептический препарат в Европе. Вальпроевая кислота и ее соли могут назначаться практически при всех формах эпилепсии в качестве препаратов первой очереди выбора, даже до уточнения формы заболевания.

Широкий спектр действия препарата обычно связывают со множественностью механизмов действия (ингибирует ГАМК-трансаминазу и увеличивает уровень содержания ГАМК, снижает концентрацию аспартата, блокирует натриевые и кальциевые каналы нейронов).

В настоящее время имеется большое количество детских лекарственных форм вальпроатов: сиропы, капли, делимые ретардовские (депакин хроно, конвулекс ретард), кишечнорастворимые (депакин энтерик). Предпочтение следует отдавать ретардовским формам, так как двукратный прием антиконвульсанта удобнее для родителей школьника.

115

Лекарственные формы: депакин (Nа соль): - табл. по 0,3; сироп. Депакин инъекции – 0, 4 г сухого вещества для в/в введения. Депакин хроно: - табл. ретард, покрытые оболочкой по 0.3, таблетки ретард по 0,5.

Фармакокинетика

1.Биодоступность - 95 - 100%

2.Отсутствие латентного времени абсорбции у пролонгированных форм

3.Период полувыведения: 15-17 час

4.Установление равновесной концентрации на 3-4 сутки

5.Выводятся с мочей в виде метаболитов

6.Инъекционная форма депакина имеет дозозависимую связь с белками плазмы.

Показания к применению:

1.Генерализованные и малые эпилептические припадки.

2.Расстройства поведения, связанные с эпилепсией.

3.Судорожный синдром при органических заболеваниях мозга.

4.Фебрильные судороги у детей.

5.Детский тик.

Кдостоинствам препарата относится возможность при необходимости назначить препарат сразу в минимальной терапевтической дозе, минуя период длительного дробного насыщения. Если минимальная терапевтическая доза неэффективна, следует перейти к средней и максимальной дозе. Действие вальпроата может быть отсроченным, поэтому промежуток между повышением дозы должен составлять от 2 недель до 1 мес. Новорожденным и маленьким детям назначают в суточной дозе 30 мг/кг.

Побочные эффекты: рвота, диарея; атаксия, тремор; кожная сыпь; анемия, тромбоцитопения, лейкопения; удлинение времени кровотечения.

Длительное применение вальпроата требует контроля над ферментами печени (АЛТ, АСТ), поджелудочной железы (амилаза), уровня аммония

вкрови (появление энцефалопатии).

Серьезным осложнением терапии вальпроатами является гепатотоксичность, риск которой особенно высок у детей в возрасте до 2 лет. В качестве антидота при вальпроевой энцефалопатии и гепатопатии используется L-карнитин.

Противопоказания: острый и хронический гепатит, повышенная чувствительность к препарату, геморрагический диатез, беременность.

Вальпроат магния (дипромал). Новый препарат вальпроевой кислоты. Таблетки по 200 мг и 20% жидкость (в 1 мл -200мг).

Фармакокинетика: максимальная концентрация при приеме натощак наступает через 1-4 часа, связывается с белками плазмы на 80-95%, период полураспада 10-16 ч.

Применяется для лечения всех форм эпилепсии (!) и как основное средство при первичных генерализованных приступах, особенно с потерей сознания.

116

Ламотриджин (ламиктал). Относится к препаратам с иным типом действия. Он не усиливает ГАМК-опосредованное торможение, а вызывает блокаду кальциевых каналов нейронов, приводящую к снижению возбуждающего действия глутамата.

Спектр действия ламотриджина включает все типы приступов и практически совпадает со спектром действия вальпроата. Взаимодействие этих двух препаратов синергично, при этом вальпроат увеличивает концентрацию ламотриджина, что позволяет снизить дозу последнего.

Ламотриджин наиболее эффективен при вторично генерализованных припадках, а также эпилептических приступах падения у детей (прежде всего, при синдроме Леннокса-Гасто). Дозы: 58 мг/кг в сутки. Период полужизни ламотриджина существенно удлиняется вальпроатом, что требует снижения доз ламотриджина (опасность интоксикации).

К недостаткам ламотриджина относятся развитие кожной сыпи и синдромов Стивенса–Джонсона и Лаелла. Категорически противопоказан при тяжелой миоклонус-эпилепсии младенческого возраста, т.к. резко усиливает приступы.

По сравнению с другими антиконвульсантами ламотриджин вызывает минимальный риск развития пороков развития нервной трубки у ребенка от матери с эпилепсией.

Принципы медикаментозного лечения эпилепсии у детей:

1. Выбор препарата в соответствии с формой эпилепсии (у детей при малых судорогах и миоклонусах чаще применяют вальпроат-натрия (депакин), угнетающий ГАМК – трансаминазу и клоназепам (лепонекс), увеличивающий оборот серото-

нина в ткани мозга). В настоящее время общепризнанной тактикой лечения эпилепсии является монотерапия, а также использование пролонгированных форм препаратов.

2.Начало лечения с препаратов первого выбора (карбамазепин, вальпроат). Если терапия традиционными препаратами неэффективна, переходят на применение препаратов нового поколения (ламотриджин и др.).

3.Непрерывность лечения. Начинать следует с постепенного наращивания доз, исходя из минимальной в расчете на массу тела. Темп наращивания оптимально составляет 1/2 разовой дозы каждые 3 дня.

4.Длительность лечения (не менее 3-х лет после последнего приступа);

При формах эпилепсии с высоким риском рецидива не ранее 5 лет ремиссии. В п-д беременности препараты не отменяют.

5. Преемственность лечения - при необходимости перехода с одной схемы лечения на другую изменения компонентов и дозировок производят постепенно (по 1/8 суточной дозы на протяжении 6–12 мес.).

Паркинсонизм - хроническое, полиэтиологичнское заболевание нервной системы человека, которое проявляется нарушениями преимущественно двигательной сферы в виде симптомов: гипокинезия, тремор, мы-

шечная регидность.

117

Внастоящее время выделяют:

1.Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич, идиопатический паркинсонизм, первичный паркинсонизм).

2.Симптоматический (вторичный) паркинсонизм.

Наиболее частой причиной является прием блокаторов дофаминовых рецепторов, особенно нейролептиков (аминазин, галоперидол, резерпин) или 2,3,6-тетрагидропиридина - побочный продукт синтеза одной из разновидностей героина.

Другими причинами являются

•отравление угарным газом и марганцем;

•отек мозга;

•опухоли мозга;

•субдуральные гематомы;

•эпидемический энцефалит;

•гипертоническая болезнь и атеросклероз

Общей патофизиологической причиной, а также спецификой локализации мозгового повреждения, без которой невозможно развитие любых клинических форм паркинсонизма, является повреждение «черной субстанции» (нигро-стриарных дофаминергических нейронов). Очевидно, поэтому Паркинсонизм называют еще болезнью медиаторного обмена.

Фармакотерапия болезни Паркинсона основана на компенсировании дефицита дофамина и нарушений равновесия в других биохимических системах (ацетилхолин, серотонин, норадреналин, ГАМК).

Основы фармакологической коррекции паркинсонизма (табл. 16)

1.Усиление выделения дофамина в синапсе.

2.Затруднение его нейронального (обратного) захвата.

3.Прямое стимулирующее воздействие на дофаминовые рецепторы.

4.Инактивация фермента (МАО-В), разрушающего дофамин.

5.Подавление холинергических влияний в экстрапирамидной системе.

Характеристика препаратов

Леводопа (L-ДОФА). Является предшественником дофамина, проникает через ГЭБ и затем, в нейроны, где леводопа превращается в дофамин, восполняя его недостаток. Относится к наиболее эффективным средствам лечения болезни Паркинсона и симптоматического паркинсонизма, кроме вызванного лекарственными препаратами (аминазин и др.).

Побочные эффекты: нарушение аппетита, тошнота, рвота, ортостатическая гипотония, сердечные аритмии.

Таблица 16

Классификация противопаркинсоническиз средств

Препараты, активирующие дофаминергические влияния

А: Предшественник дофамина: Леводопа (L-допа).

Наком. Мадопар.

Б: Средства, повышающие содерАмантадин г/х (мидантан) жание дофамина в синапсе (инги- Депренил (селегилин)

биторы МАО -В):

118

Центральные холиноблокаторы:

Циклодол (паркопан, артан).

Акинетон/акинетон ретард

Тропацин

Бипериден

Этпенал

С целью уменьшения накопления дофамина в периферических тканях Леводопу комбинируют с ингибиторами периферической ДОФА - декарбоксилазы, которые проникают ГЭБ - Карбидопа и Бенсеразид.

Препараты:

НАКОМ, СИНЕМЕТ (леводопа + карбидопа)

МАДОПАР

Мидантан (амантадин). Способствует выделению дофамина из нейронов и затрудняет его нейрональный захват. Отличается более длительным действием (табл. 17). Применяют для лечения болезни Паркинсона и симптоматического паркинсонизма (постэнцефалический или цереброваскулярный). Эффективная комбинация: мидантан + леводопа + циклодол.

Бромокриптин (парлодел). Полусинтетик, производный алкалоида спорыньи – эргокриптина. Стимулятор дофаминовых D2-рецепторов. Всасывание в ЖКТ - 30%. Максимальная концентрация в крови через 2-3 ч. Выделяется с желчью. Дополнительные эффекты: тормозит продукцию пролактина, тормозит продукцию гормона роста.

Циклодол (паркопан). Угнетает центральные и периферические холинорецепторы. В отличие от остальных препаратов, эффективен при явлениях паркинсонизма, вызванных антипсихотическими средствами, например, аминазином. Вызывает привыкание ( !! ) и фантастические галлюцинации.

Акинетон - новый антихолинергический препарат центрального действия, для лечения синдрома Паркинсона и экстрапирамидных расстройств, вызванных лекарственными средствами.

Дозировка при Паркинсонизме: внутрь по 1 мг х 2 раза в день. РД (внутрь) - 1-2 мг; в/м, в/в - 2,5-5 мг. СД (внутрь) - 16 мг; в/м, в/в - 10-20 мг.

Для профилактики лекарственных экстрапирамидных расстройств: внутрь по 1-4 мг до 4 раз в день, одновременно с приемом нейролептика.

119

Побочные эффекты: усталость, сонливость, беспокойство, атропиноподобные эффекты (сухость слизистых, мидриаз, тахикардия и др.), затруднение мочеиспускания.

Противопоказания:

Абсолютные: глаукома, механические стенозы ЖКТ. Относительные: аденома предстательной железы, тахиаритмии, кормление грудью, управление транспортом.

5.3. Нейролептики

Препараты этой группы обладают выраженным антипсихотическим действием и в разной степени выраженности седативным действием. Сильным седативным действи-

ем обладают аминазин, левомепромазин, галоперидол, дроперидол. Основу антипсихо-

тического эффекта составляет устранение симптоматики психозов - бреда, галлюцинаций и дальнейшее развитие заболевания (шизофрения, маниакальные психозы, белая горячка и др).

Механизм действия нейролептиков разнообразный и объясняется блокадой различных типов центральных и периферических рецепторов

(табл. 18).

Классификация

производные фенотиазина:

Хлорпромазин (аминазин)

Трифлуоперазин (трифтазин)

Левомепромазин (тизерцин)

Тиоридазин (меллерил, сонапакс)

Флуфеназин (модитен)

Пипотиазин (пипортил)

производные бутерофенона:

Дроперидол

Галоперидол (сенорм)

производные тиоксантена:

Хлорпротиксен (труксал)

бензамиды:

Сульпирид (эглонил)

Тиаприд

Сультоприд

производные дибензодиазепина («атипичные нейролептики»)

Клозапин (лепонекс, азалептол)

Оланзапин (зипрекса)

нейролептики с выраженной противорвотной активностью:

Этаперазин

Прохлорперазин (компазин)

Трифлуоперазин (стелазин)

Галоперидол

Таблица 18

Механизм антипсихотического действия нейролептиков