3 курс / Фармакология / Литвинов_С_А_Особенности_действия_и_применения_лекарственных_средств

Общее обезболивание у детей должно обязательно сопровождаться «выключением» сознания или состоянием полного эмоционального безразличия, так как психологическая травма, связанная с операцией, может отразиться на их дальнейшем здоровье (у 2 – 7 % детей остаются ночные страхи, энурез, заикание).

В связи с более низким порогом моторной реакции на боль, степень обезболивания требуется выше, чем у взрослых, а вегетативные реакции устраняются при большей глубине наркоза.

Осложнения во время наркоза и в посленаркозный период у детей могут отличаться от таковых у взрослых. Так, например, в глубоком наркозе у детей младших возрастных групп может нарушаться функция почек с накоплением воды в организме. Болевое раздражение может вызвать у старших детей шок, а у новорожденных его эквивалент – дыхательную недостаточность.

Ингаляционное средство в процессе вентиляции поступает в альвеолы, общая поверхность которых у детей составляет более 90м2. Постепенно парциальное давление (напряжение) анестетика повышается, и из легких вместе с кровью он поступает во все ткани. При этом в таких органах, как мозг, печень, почки, сердце напряжение анестетика растет быстро, параллельно увеличению его концентрации в легких. В мышцах и, особенно в жировой ткани, напротив, напряжение анестетика, растет очень медленно.

Определенную роль в развитии ингаляционной анестезии у взрослых и ребенка имеет свойства препарата и его метаболизм (табл. 10).

Более важное влияние оказывает растворимость анестетика в крови - так называемый коэффициент растворимости Освальда.

Таблица 10

Физико-химические свойства ингаляционных анестетиков

Растворимость средств ингаляционной анестезии или низкая (дезфлюран, севофлюран, закись азота), или высокая (галотан, изофлюран, энфлюран). В отличие от них мало используемые сегодня эфир, метоксифлюран и хлороформ имеют очень высокую растворимость.

Чем выше растворимость анестетика в крови, тем больше времени требуется для достижения равновесной концентрации. Поэтому при использовании у детей препаратов с высокой степенью растворимости используют концентрации заведомо большие, чем требуется для развития

91

анестезии, а по достижении необходимой глубины вдыхаемую концентрацию снижают. Этого не требуется для низко растворимых анестетиков.

Надо отметить, что анестетическая эффективность ингаляционных анестетиков в значительной степени зависит от возраста (считается, что МАК снижается с увеличением возраста). У детей, особенно грудных, МАК ингаляционных анестетиков значимо выше, чем у взрослых пациентов. Для поддержания одинаковой глубины анестезии у грудных детей требуется приблизительно 30%-ное увеличение концентрации анестетика,

по сравнению с взрослыми (причины остаются неясными).

По силе действия, в соответствии с МАК (табл. 10) анестетики могут быть распределены в следующей убывающей последовательности: гало-

тан, изофлюран, энфлюран, севофлюран и дезфлюран.

С помощью закиси азота достичь МАК невозможно, поэтому еѐ используют лишь как компонент анестезии.

Новорожденным требуется меньшая концентрация анестетика, чем старшим детям, а у последних на 30% выше, чем у взрослых. Предполагается, что это обусловлены недостаточным уровнем развития центральной нервной системы, а также различиями в выработке прогестерона и эндорфина у различных возрастных групп.

Характеристика препаратов

В структуре общих анестезий ингаляционные средства у детей используются значительно чаще, чем у взрослых пациентов.

Наиболее популярным анестетиком в России является галотан (фторотан), который обычно применяется в сочетании с закисью азота.

Новые ингаляционные анестетики дезфлюран и севофлюран в России пока не используются.

Галотан (фторотан). Безопасный в отношении воспламеняемости. Широко используют у новорожденных и детей младших возрастных групп при обезболивании, для проведения манипуляций на бронхах без миорелаксантов, для проведения катетеризации полостей сердца в небольших количествах в условиях нейролептаналгезии.

Учитывая низкую анальгетическую активность, его обычно комбинируют с закисью азота или наркотическими анальгетиками.

Галотан у детей вызывает постепенную, в течение 1-2 минут, потерю сознания и обеспечивает плавное вхождение в наркоз, не раздражает слизистые оболочки дыхательных путей.

Сердечно-сосудистая система детей менее чувствительна, чем у взрослых к действию фторотана, однако в высоких концентрациях галотан угнетает сократительную деятельность миокарда, часто уменьшает ЧСС, снижает периферическое сосудистое сопротивление и артериальное давление. Факторами риска в этих случаях является обезвоживание и большая кровопотеря. При условии чрезмерно быстрой подаче фторотана, может наступить внезапная гипотензия, остановка сердца.

92

Заметно увеличивает мозговой кровоток. Поэтому противопоказан у детей с повышенным внутричерепным давлением.

Отличается от других галогенсодержащих анестетиков тем, что он резко повышает чувствительность к экзогенным катехоламинам, поэтому их введение в ходе анестезии галотаном противопоказано (в случае необходи-

мости на фоне анестезии галотаном нужно использовать дозу адреналина менее 10 мкг/кг).

Галотан стимулирует β – адренорецепторы бронхов и обладает отчетливым бронхолитическим действием. В связи с этим он может быть особенно полезен у детей с бронхиальной астмой. Вместе с тем, галотан воздействует на дыхание – снижает дыхательный объем, увеличивает частоту дыхания, вызывает задержку углекислоты. Дети (кроме новорожденных), менее чувствительны к угнетающему действию препарата на дыхание.

Примерно 20% галотана подвергается окислению в печени с образо-

ванием токсических метаболитов (3-флюоро-ацетил-этаноламид, хлоро-бром- дифлюоро-этилен и 3-флюоро-ацетиловая кислота), которые выводятся из орга-

низма в течение трех недель (возможна дисфункция печени – «галотано-

вый гепатит»). Механизм дисфункции печени неясен, но существует несколько теорий, включая метаболическую и иммунологическую. У детей развивается чрезвы-

чайно редко. Тем не менее, использование галотана не может быть рекомендовано у детей с патологией печени.

Энфлюран (этран). Его растворимость кровь/газ (табл. 10) немного ниже, чем у галотана, индукция и выход из анестезии происходят чуть быстрее, однако он менее удобен, так как может вести к задержке дыхания, вызвать кашель, ларингоспазм, снижение АД и дыхания. Не должен использоваться у детей, страдающих эпилепсией, особенно при управляемой вентиляции в силу того, что снижает порог судорожной активности.

Кардиодепрессивный эффект выражен больше, чем у галотана, однако он в 3 раза меньше его повышает чувствительность к экзогенным катехоламинам и поэтому может быть использован у детей, получающих адреналин.

Изофлюран. Еще менее растворим, чем энфлюран (табл. 10). Анестезия более управляема, а наступление наркоза и восстановление быстрее, чем у галотана. Обладает анальгетическим действием и чаще используется для поддержания анестезии.

В отличие от галотана и энфлюрана не оказывает существенного влияния на миокард, не сенсибилизирует миокард к катехоламинам, не повышает внутричерепное давление.

К недостаткам изофлюрана следует отнести наличие раздражающего запаха, увеличение секреции дыхательных путей, кашля и достаточно частые (более 20%) случаи ларингоспазма у детей. Поэтому есть рекомендации о проведении индукции у детей с помощью галотана с последующим переходом на изофлюран.

93

Севофлюран - ингаляционный анестетик последнего поколения. Имеет приятный запах, не раздражает верхние дыхательные пути.

Слегка снижает системное артериальное давление и практически не влияет на частоту сердечных сокращений и внутричерепное давление, выделяется быстрее галотана.

Вводный наркоз протекает быстро и мягко, поэтому он является идеальным препаратом для ингаляционной анестезии у детей.

Закись азота. Бесцветный газ тяжелее воздуха с характерным запахом и сладковатым вкусом, не взрывоопасен. Используется как газноситель для более мощных анестетиков. Фактически не имеет запаха и позволяет облегчить восприятие других препаратов, которые не обладают этим свойством. Введение в наркоз приятное.

Закись азота имеет низкий коэффициент растворимости, поэтому при ее ингаляции быстро достигается равновесие в альвеолярной концентрации, что ведѐт к быстрой индукции и быстрому выходу из наркоза. Очень ценно, что этот ингаляционный анестетик не нарушает внешнее дыхание.

Обладает неплохими анальгетическими свойствами, поэтому используется как компонент ингаляционной анестезии или вместе с внутривенными препаратами у детей, особенно младшего возраста, как хороший анальгетик для вправления вывихов, проведения перевязок, разрезов и дренирования флегмон и абсцессов.

Применяется с кислородом в соотношении не более 3:1.

Так как, закись азота во много раз более растворима, чем азот, который является главным компонентом состава воздуха в закрытых пространствах организма. Поэтому при индукции закись азота может вызвать очень быстрое вытеснение азота, и в связи с этим вызвать выраженное растяжение кишечника, резкое увеличение врожденной легочной эмфиземы или нарастание пневмоторакса. Меры профилактики: сначала производят денитрогенизаацию с помощью ингаляции 100% кислорода через маску в течение 4-5 мин, а уже затем начинают ингаляцию закиси азота.

Поэтому имеется опасность применения закиси азота при пневмотораксе. Кроме того, длительная экспозиция закиси азота может привести к развитию миелодепрессии и агранулоцитоза (закись азота окисляют витамин В12, нехватка которого уменьшает активность метионинсинтетазы, необходимой для синтеза ДНК)

Эфир. Имеет высокий коэффициент растворимости кровь/газ и раздражающий запах. Наступление наркоза более длительное и протекает со стадией возбуждения. Способствует регургитации.

Эфир сохранил свое значение в детской анестезиологии из-за простоты использования, доступности, минимальным депрессирующим действием на дыхание и кровообращение. Однако у детей используют редко, так как раздражает дыхательные пути, усиливает бронхосекрецию, что способствует нарушению внешнего дыхания у детей. До 3-летнего возраста эфирный наркоз трудно «управляем». В течение нескольких минут и даже секунд его концентрация в крови может резко возрасти, что приводит к глубокому угнетению ЦНС.

94

При выходе из эфирного наркоза возможна гипертермия (встречается чаще у детей до 1 года). Особенно велика ее опасность при обезвоживании, на фоне еще действующего атропина, способствующего снижению потоотделения. Гипертермия может быть причиной судорог (до 25% смертности ). За счет быстрого испарения происходит охлаждение дыхательных путей, что приводит к посленаркозной бронхопневмонии. Воспламеняется в воз-

духе и взрывоопасен в кислороде (!).

Циклопропан. Используется у детей с нарушениями функции печени и у детей с миастениями. Возможно угнетение дыхания, длительное сохранение рефлексов, отсутствие анальгезии и состояние гиперрефлексии.

Таблица 11

Фармакологическая характеристика ингаляционных (галогеновых)

средств, используемых в России

Нежелательные проявления ингаляционных препаратов (табл. 11):

1.Кардиодепрессивный эффект. Особенно выражен у новорожденных. В педиатрии существует тонкая грань между анестезией и депрессией сердечно-сосудистой системы. Сердечный выброс у детей в основном зависит от частоты сердечных сокращений, поэтому некоторые депрес-

сивные эффекты ингаляционных анестетиков могут быть уменьшены введением атропина;

2.Увеличение активности недеполяризующих миорелаксантов;

3.Повышение внутричерепного давления (опасность набухания

мозговой ткани);

4. Угнетение дыхания. Дыхательный центр у детей более чувствителен к угнетающим воздействиям общих анестетиков, а проницаемость ГЭБ у них выше, чем у взрослых. У детей младших возрастных групп ребра расположены горизонтально, вспомогательная мускулатура развита слабо, поэтому у них практически невозможно увеличение глу-

бины дыхания (урежение дыхания у взрослых может компенсироваться его углублением).

95

5. Нельзя забывать и о таком потенциально опасном, хотя и достаточно редком качестве галогенсодержащих анестетиков – злокачествен-

ной гипертермии (появление ригидности скелетной мускулатуры параллельно с прогрессирующим увеличением температуры тела после вдыхания летучих анестети-

ков). У детей она развивается чаще (1 случай на 15000-50000), чем у взрослых (1

случай на 50000-100000 больных).

У детей с энзимопатиями легко развиваются коматозное состояние и судороги. Велика опасность развития судорог и у детей с врожденной патологией костно-суставной и мышечной систем (косоглазие, миопатия).

Нарушения внешнего дыхания в сочетании с метаболическим ацидозом, который может быть вызван большинством общих анестетиков значительно легче, чем у взрослых, приводит к сдвигам кислотнощелочного равновесия, нарушения которого к тому же труднее корригировать у детей из-за недостатка щелочных резервов.

Из многочисленных общих анестетиков, которыми в настоящее время располагает медицина, для детей предпочтительнее препараты с быстрым и коротким действием, т.е. легко управляемые.

в группе от 0 до 3 лет используют в основном ингаляционные анестетики – фторотан и закись азота,

от 3 лет и старше – барбитураты, пропанидид, кетамин и редко

–эфир, циклопропан.

4.3. Средства для внутривенного наркоза

Использование их в педиатрической анестезиологии стало возможным в последние два десятилетия в связи с появлением новой генерации внутривенных анестетиков и анальгетиков. Они используются как для индукции, так и для поддержания анестезии.

Эти средства должны обладать следующими требованиями:

1.быстрота наступления эффекта (в течение минут или даже менее);

2.высокая растворимость в липидах и быстрое проникновение через ГЭБ;

3.низкая вязкость, обеспечивающая легкость введения и безболезненность инъекции;

4.возможность использования в режиме капельного введения;

5.минимальное угнетение кардио-респираторной функции;

6.отсутствие побочных явлений в виде судорожных проявлений;

7.быстрое и полное восстановление после наркоза и др.

На сегодняшний день в педиатрической анестезиологии использу-

ются барбитураты, кетамин, бензодиазепины и пропофол. Все они в разной степени оказывают влияние на дыхание, внутричерепное давление и гемодинамику детского организма.

Незрелый гематоэнцефалический барьер и сниженная способность метаболизировать лекарства повышают чувствительность новорожденных к барбитуратам и опиоидам, поэтому им требуются меньшие дозы для до-

96

стижения желаемого фармакологического эффекта. Дети младше 6 месяцев в большей степени склонны к угнетению дыхания под действием опиоидов. При назначении этих препаратов необходимо тщательно следить за частотой дыхания ребенка.

Тиопентал натрия препарат короткого действия, не обладает анальгетическими свойствами, хотя и снижает порог болевой чувствительности. 1 и 2% растворы у детей до года используются достаточно редко и в основном для индукции в/в по 5-6 мг/кг, у новорожденных 3-4 мг/кг. Потеря сознания наступает через 20-30 сек., и продолжается 3-5 мин. Поддерживающие дозы составляют 0,5-2 мг/кг.

Удетей старше 5 лет их используют для вводного наркоза ( 1 % раствор внутривенно, медленно), до 2-х лет 0,5% раствор внутривенно. Иногда барбитураты вводят ректально.

Тиопентал натрия хорошо растворим в липидах, и характеризуется быстрым распределением и медленным выведением. Обладает умеренной способностью связывания с белками, особенно альбуминами (свободная фракция составляет 15-25%).

Учитывая тот факт, что у детей меньше содержание альбуминов в плазме крови, чем у взрослых, им необходимо вводить препараты особенно медленно, чтобы они с большей степенью успели связаться с белками, тем более что «свободные» барбитураты у детей значительно легче проходят ГЭБ. При наркозе барбитуратами у детей рано выключается сознание, а анальгезия почти не возникает. Вегетативные рефлексы сохраняются долго, может быть даже гиперрефлексия, во время которой любое вмешательство может вызвать нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, вплоть до остановки сердца. Особенно усиливаются рефлексы с глотки и гортани.

Удетей барбитураты обезвреживаются в печени полностью и в 2 раза быстрее, чем у взрослых. В результате метаболизма образуются неактивный метаболит (углекислый тиопентал) и очень небольшое количество этаминала. Премедикация промедолом у детей позволяет на 1/3 уменьшить индукционную дозу.

Побочные эффекты:

1.угнетающее влияние на дыхание (у детей легко возникает апноэ). Является основной причиной ограничения применения барбитуратов в детской анестезиологии;

2.аллергические реакции;

3.сердечная недостаточность;

4.ваготонические эффекты (брадикардия, бронхо – и ларингос-

пазм);

5.повышение рефлекса с глотки;

6.кашель, икота.

Оксибутират натрия – натриевая соль γ – оксимасляной кислоты (ГОМК). Занимает особое место в педиатрии – используют очень широко

97

как анестетик с медленным и длительным действием для проведения хирургических операций и поддержания анестезии.

При внутривенном применении около 100 мг/кг эффект развивается через 10-15 мин., а при внутримышечном (120-130 мг/кг) – через 30 мин.

В детской анестезиологии используют главным образом для базисного наркоза. С этой целью его можно вводить внутрь – 5% р-ре глюкозы в дозе 150 мг/кг. Эффект проявляется через 30 мин и длится около 1,5-2 ч.

Действие на сердце практически отсутствует, имеются элементы ноотропной активности. Очень ценная способность ГОМК повышать использование кислорода тканями и предупреждать развитие метаболического ацидоза, который возникает при других видах обезболивания. Поэтому часто оксибутират натрия у детей используют вместе с бензодиазепинами, промедолом или барбитуратами, а для поддержания анестезии с ингаляционными анестетиками.

Вдетской практике хорошо сочетать оксибутират натрия с нейролептаналгезией. Минимизирует опасность гипоксии, связанной с угнетением дыхания и ригидностью грудной клетки, вызванной фентанилом. Предупреждает извращенную реакцию на дроперидол у особо возбудимых детей, продлевает посленаркозную анальгезию до 6–10 часов.

Оксибутират натрия используют при длительных пластических операциях по поводу некоторых врожденных пороков, при пересадке тканей,

ринотонзилэктомии (частой операции у детей).

При введении наркотических доз оксибутирата натрия у детей иногда отмечается неустойчивое дыхание (дыхательная аритмия), а при длительном введении возможна гипокалиемия.

Кетамин (калипсол, кеталар) - производное фенциклидина. Широко используется в детской анестезиологии, как для индукции, так и для поддержания анестезии. Применяют у детей с 1,5–2-летнего возраста.

Внутривенное введение в дозе 1-2 мг/кг вызывает диссоциативную анестезию, для которой характерны открытые глаз и нистагм. Сохраняются гортанный, глоточный и кашлевой рефлексы, а также мышечный тонус. Эффект развивается в течение 30-40 сек и длится около 5 мин.

Вцелях анестезии у детей используется и внутримышечный способ введения кетамина в дозе 5-10 мг/кг. После в/м введения эффект наступает через 4-5 мин и длится 15-20 мин. Для поддержания анестезии используется в основном в виде постоянной капельной инфузии (0,5-3,0 мг/кг/час.).

Кетамин почти полностью метаболизируется. Очень небольшое его количество выделяется с мочой в неизменном виде. Высокая растворимость в жирах (в 5-10 раз больше, чем тиопентал) обеспечивает его быстрое проникновение в ЦНС. Удаление из мозга происходит также быстро, за счет перераспределения в другие ткани.

За счет симпатической стимуляции, кетамин не снижает АД, что делает его препаратом выбора при шоке.

98

Кетамин не вызывает значительной депрессии дыхания, сохраняет тонус верхних дыхательных путей, расширяет бронхи, в связи с чем рекомендован для детей астматиков.

Кетамин вызывает повышение внутриглазного и внутричерепного давления. Во время выхода из анестезии у старших детей могут возникать неприятные сновидения и галлюцинации (профилактика: совместное примене-

ние в анестезии бензодиазепинов или пирацетама). Приблизительно у трети детей в послеоперационный период наблюдается рвота. Стимулированная кетамином саливация устраняется комбинацией с атропином (0,02 мг/кг).

Особую ценность в детской практике представляет сильно выраженный, более 3-х часов, анальгетический эффект кетамина.

Широко используют для премедикации, проведения нейродиагностики, обработки ожоговых поверхностей. Сохранение рефлексов с глотки и гортани, особенно, кашлевого важно при тонзилэктомии.

Противопоказания: патология ЦНС, связанная с внутричерепной гипертензией, артериальная гипертензия, эпилепсия, психические заболевания, гиперфункция щитовидной железы.

Предион (виадрил) мало токсичен, но в связи с опасностью повреждения вен и развитием обширных флебитов и флеботромбозов, ограниченно применяется у детей. Рекомендуют использование при «больших» операциях по поводу врожденных пороков сердца, так как предион предохраняет сердце от аритмогенного влияния катехоламинов и стабилизирует ритм сердечных сокращений.

Пропанидид у детей вызывает наркоз в дозах больших, чем у взрослых. В основном его применяют для вводного наркоза.

Преимущества перед барбитуратами:

1.сильная анальгезия;

2.независимость кинетики от функции печени;

3.отсутствие метаболических сдвигов и их последействий.

В детской практике его применение ограничивает раздражающее действие на венозную стенку (боль по ходу вены, тромбофлебит) и способность к высвобождению гистамина (опасность у детей с аллергией).

Пропофол (диприван) – новый внутривенный анестетик, с очень быстрым действием, который может использоваться в детской анестезиологии.

Выпускается в виде 1% раствора в 10% эмульсии соевого масла (интралипид). У детей применяется с 1985 г. Пропофол вызывает быструю (в течение 30-40 сек) потерю сознания продолжительность около 4 мин.

Отличительной чертой является быстрый выход из анестезии, в меньшей степени вызывает тошноту и рвоту, чем другие анестетики, и поэтому очень популярен за рубежом для анестезии в детских дневных стационарах.

Пропофол подавляет гортанно-глоточные рефлексы, снижает внутричерепное давление, обладает противорвотным действием, практически

99

не обладает гистаминоподобным действием и не провоцирует злокачественную гипертермию у детей.

Для детей его дозировки значительно выше, чем у взрослых: рекомендуемая доза для детей младшего возраста - 4-5 мг/кг.

Фармакокинетика. Главный метаболит - конъюгат глюкуроновой кислоты. В крови 98% пропофола находится в связанном с белками состоянии.

Более высокий печеночный кровоток у детей 1-3 лет (на 20-55% выше, чем у детей старшего возраста) обеспечивает высокий клиренс пропофола .

Объем распределения у детей 1-3 лет на 30-80% выше, чем у старших и в связи с чем, плазменная концентрация пропофола ниже после однократно введенной дозы.

Побочные эффекты. Боли при инъекции (желательно предварительное введение лидокаина – 1 мг на 1 мл пропофола).

У50% детей пропофол вызывает апноэ, до 30 сек и более, а также снижение артериального давления, сердечного выброса и брадикардию, поэтому анестезия должна сопровождаться мониторингом дыхания и кровообращения.

Удетей при анестезии пропофолом возможны двигательные реакции, возбуждение, кашель.

Премедикация назначается детям индивидуально. Седативные препараты назначают при очень сильном беспокойстве и волнении. С этой целью у детей целесообразно использовать мидазолам перорально 0.75 мг/кг за 30 минут до анальгезии. При приеме внутрь парентеральной формы горький вкус препарата можно смягчить добавлением ложки эликсира парацетамола.

Также часто используют перорально диазепам 0.25 мг/кг. Внутримышечное введение болезненно и часто применение у детей нежелательно.

Атропин можно назначить перорально, внутримышечно, а также внутривенно перед операцией (большинство анестезиологов предпочитают вводить его внутривенно в операционной). Ваголитическая доза атропина (0,03

мг/кг) хорошо переносится и обеспечивает полную защиту от брадикардии и других аритмий у детей до 6 месяцев.

Учитывая, что глубина анестезии часто оценивается по изменениям частоты сердечных сокращений, тахикардия после введения атропина делает подобную оценку более сложной (антивагусное действие). Иногда на этапе выхода из анестезии могут наблюдаться покраснение лица, делирий, беспокойство и возбуждение, вызванные атропином или скополамином.

Кислород - является неотъемлемой частью любой ингаляционной анестезии. Вместе с тем, на сегодняшний день хорошо известно, что гипероксигенация может вести и к патологическим эффектам. В ЦНС это приводит к нарушению терморегуляции и психических функций, судорожному синдрому, а в легких вызывает воспаление слизистой оболочки дыхательных путей и разрушение сурфактанта.

100