3 курс / Фармакология / Литвинов_С_А_Особенности_действия_и_применения_лекарственных_средств

мер сульфаниламиды, бутадион, варфарин приводят к большему увеличе-

нию в плазме крови свободной (действующей) фракции гликозидов. Объем распределения у новорожденных с низкой массой тела при

рождении колеблется от 4,3 до 5,7 л/ кг. У доношенных новорожденных объем распределения приблизительно вдвое больше – 7,5-9,7 л/кг. Больший объем распределения у доношенных новорожденных, вероятно, обусловлен большим объемом тканей, связывающих дигоксин. Обнаружена значительно более высокая концентрация дигоксина в сердечной и скелетной мускулатуре у новорожденных по сравнению с таковой у детей старшего возраста и взрослых. Дигоксин быстро распределяется в тканях. Период его полураспределения колеблется от 20 до 60 мин, а полное распределение достигается через 4-6 ч после приема препарата.

Инактивация дигоксина и образование его метаболитов начинается под действием кишечной флоры, угнетение которой может повысить биодоступность дигоксина. Кишечник новорожденных, начиная с первых дней и до 8 мес. жизни, заселяется бактериями, способными метаболизировать дигоксин.

Процесс метаболизма препаратов идет медленно. В результате биотрансформации дигитоксина образуется до 24 различных метаболитов, в том числе 7 активных.

Выведение. Преобладающий путь выведения дигоксина у новорожденных – клубочковая фильтрация. У детей клиренс дигоксина может оказаться более высоким, чем у взрослых. Период полувыведения дигоксина у недоношенных новорожденных составляет примерно от 40 до 86 часов, а у доношенных – 15 - 52 ч.

Большое значение в развитии кумуляции сердечных гликозидов имеет кишечно-печеночная циркуляция. Например, из кишечника в кровь обратно всасывается 30% (!) выделившегося с желчью дигоксина.

Из-за большого значения кишечно-печеночного круга в фармакокинетике сердечных гликозидов рекомендуется введение холестирамина (связывающего их в просвете ЖКТ) даже в случаях интоксикаций СГ, развившихся при парентеральном введении препаратов.

212

У новорожденных детей очень высока активность кишечной глюкуронидазы, расщепляющей неактивные глюкурониды с высвобождением гликозидов, что способствует поддержанию их концентрации в плазме крови. Возможно, это является одной из причин того, что доза сердечных гликозидов, необходимая для получения терапевтического эффекта у новорожденных детей меньше, чем у детей 1 месяца – 2 лет. В начале лечения назначают дозу «насыщения», которая позволяет достичь максимального терапевтического эффекта (табл. 27).

Для получения кардиотонического эффекта от СГ в младшем возрасте концентрация их в миокарде должна быть больше, чем у детей старшего возраста и взрослых. Миокард грудных детей сравнительно менее чувствителен к СГ, поэтому им нужны большие дозы на кг массы тела, чем в старшем возрасте.

При острой сердечной недостаточности и угрожающем ее нарастании насыщение проводят строфантином или коргликоном, даже у детей пер-

вых дней жизни, а полную терапевтическую дозу (ПДД) создают за 5-7 ча-

сов

(ПТД - количество повторно вводимого сердечного гликозида, при котором достигается максимальный терапевтический эффект без проявления токсического действия)

При хронической сердечной недостаточности существует 3 темпа дигитализации:

быстрый (проводится в течение суток);

средний (проводится в течение 3-4 дня);

медленный (проводится в течение более 5 дней).

В этих случаях можно использовать дигитоксин, дигоксин, изоланид

идр. Чем больше выражена декомпенсация у ребенка, тем выше ПТД. Рекомендуют использовать у детей дозу парентерально вводимых

дигоксина или изоланида выше 0,07 мг/кг (в экстремальных ситуациях допускается использование дозы 0,1 мг/кг).

Для поддерживающей терапии у детей с нормальной функцией почек педиатры предпочитают использовать дигоксин (меньше кумулирует), а не дигитоксин. Нарушения режима приема дигоксина в сравнении с дигитоксином значительно быстрее приводят к развитию сердечной недостаточности.

При почечной недостаточности препаратом выбора является дигитоксин, а не дигоксин, который хуже элиминирует и может накапливаться в организме.

Нарушение функции печени резко увеличивает опасность интоксикации дигитоксином, элиминация которого зависит от инактивации в печени и практически не влияет на фармакокинетику дигоксина.

213

* доля от дозы насыщения.

Таблица 28

Время возникновения начального и максимального эффекта некоторых сердечных гликозидов (Маркова И.В., 1979)

(в скобках — детские параметры)

Дигитоксин (таб. по 0,0001 и рект. супп. по 0,15 мг). Самый медленно и длительно действующий сердечный гликозид. При приеме внутрь всасывается почти полностью. На 97% прочно связывается с белками плазмы.

Кардиотропный эффект начинает проявляться через два часа и достигает максимума через 6-12 часов (табл. 28). Т ½ достигает 160 ч., поэтому выраженное действие препарата отмечается в течение 1-3 дней, а длительность терапевтического эффекта после прекращения назначения – 2-3 недели.

Дигоксин (таб. по 0, 25 мг, амп. по 1 мл 0, 025% р-р).

В целом - препарат средней скорости и средней продолжительности действия. Слабее, чем дигитоксин связывается с белками плазмы. Начало действия при приеме внутрь составляет 1,5-2 часа, при внутривенном введении - 5-30 минут.

Максимальный эффект развивается при приеме внутрь через 6-8 часов, а при внутривенном введении - через 1-5 часов.

По скорости эффекта, особенно при в/в введении, приближается к строфантину.

214

При необходимости назначения новорожденному дигоксина в первый – второй день жизни нужно помнить, что, если мать получала его до родов, то он, проникнув через плаценту, может быть в такой же концентрации в плазме плода, как и у матери.

Широко используется для лечения аритмий у детей.

Строфантин (амп. по 1 мл 0, 025% р-р). Самый быстро и короткодействующий полярный сердечный гликозид. Не всасывается из ЖКТ и назначается только внутривенно, капельно, предварительно разводится в 10-20 мл изотонического раствора. Кардиотонический эффект развивается через 5-10 минут и достигает максимума через 30-90 минут.

Коргликон (1 мл – 0,06% р-р). Очень близок к строфантину, но уступает последнему по быстроте действия имеет более продолжительный кардиотонический эффект и более выраженный вагусный эффект.

Показания к применению СГ

1.как средство скорой помощи при острой сердечной недостаточ-

ности (инфаркт миокарда, стенокардия). Под влиянием СГ при сердечной недостаточности, во-первых, восстанавливаются нарушенные функции внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др.), во-вторых, происходит увеличение диуреза и уменьшается объем циркулирующей крови. В итоге облегчаются условия работы сердца. Эти эффекты проявляются лишь в условиях сердечной декомпенсации, прежде всего, уменьшается венозный застой, что способствует рассасыванию отеков. С этой целью в/в лучше всего назначать быстро действующие гликозиды (строфантин, коргликон и др.);

2.при хронической сердечной недостаточности. В данном случае целесообразнее назначать длительно действующие гликозиды (дигитоксин,

дигоксин);

3. как средства второго выбора при некоторых видах предсердных

нарушений ритма (суправентрикулярная тахикардия, мерцательная и пароксизмальная тахикардия);

4.с профилактической целью – в стадии компенсации у больных детей с пороком сердца перед предстоящей обширной хирургической операцией, перед родами и др.;

5.клапанные пороки сердца - только в стадии сердечной декомпенсации (!).

Токсическое действие сердечных гликозидов

СГ являются, потенциально, одними из самых токсичных препаратов, их нельзя назначать спонтанно.

Известны следующие особенности интоксикации детей сердечными гликозидами:

1) токсические концентрации сердечных гликозидов в плазме крови детей значительно выше (4– 4,4 нг/мл), чем таковые у взрослых (2,9– 3,3 нг/мл);

215

2)у детей крайне редко диспепсические явления предшествуют сердечным аритмиям;

3)при интоксикациях чаще встречается синусовые аритмии и нарушения атриовентрикулярной проводимости.

Причины интоксикации:

1.низкий терапевтический индекс;

2.несоблюдение имеющихся принципов использования СГ;

3.тяжелые поражения печени и почек (места биотрансформации и экскреции гликозидов);

4.индивидуальная высокая чувствительность к сердечным гликозидам, особенно при инфаркте миокарда;

5.для всех СГ характерна кумуляция (накопление) в организме при повторных введениях;

6.комбинация с другими препаратами: диуретиками или ГКС (про-

исходит потеря калия, что значительно снижает порог возбудимости кардиомиоцитов, и в результате возникает нарушение сердечного ритма).

Проявления токсических эффектов СГ

Сердечно-сосудистая система.

аритмии (желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая и желудочковая тахикардия, мерцание предсердий, фибрилляция желудочков, АВ-блокада различной степени, полная блокада; часто сочетание нескольких видов аритмий сразу);

ЭКГ-признаки (аритмия, брадикардия, увеличение интервала P-Q). У де-

тей 3 лет брадикардия менее выражена, что объясняется недостаточным тонусом центров блуждающих нервов. Появление брадикардии у детей свидетельствует о начинающемся токсическом действии СГ;

гемодинамические признаки декомпенсации кровообращения (уве-

личение отеков, одышка и т.д.). Центральная нервная система:

головная боль, утомляемость, беспокойство, бессонница;

выпадение полей зрения, фотофобия, нарушения цветового вос-

приятия.

Желудочно-кишечный тракт: боли в животе, анорексия, тошнота,

рвота.

Меры помощи.

1.Немедленно отменить СГ, либо уменьшить дозу с одновремен-

ным назначением активированного угля, промыванием желудка, назначение солевых слабительных. Временно отменить лекарственные комбинации.

2.Препараты калия под контролем ЭКГ (4-5% раствор хлорид ка-

лия или панангин в/в, капельно), а также другие препараты, устраняющие гипокалиемию – инсулин с глюкозой, препараты магния.

216

3.Дифенилгидантоин (дифенин): (100 мг внутривенно медленно, затем по 100 мг 4-6 раз в сутки внутрь), стимулирующий микросомаль-

ные ферменты печени и оказывающий хороший антиаритмический эффект

(или лидокаин, амиодарон). При возникновении предсердно-желудочкового блока и выраженной брадикардии – атропин (п/к).

4.Унитиол (донатор SН-групп).

5.Препараты, связывающие ионизированный кальций и угнетающие активность Na-K-АТФазы: ЭДТА, Тетацин кальция (2,0-4,0 в 500 мл 5%

р-ра глюкозы).

6.Специфические антитела к СГ в виде фрагментов моноклональных антител к СГ, являются, по сути, антидотами.

Профилактика интоксикации сердечными гликозидами

1.Постоянный контроль ЭКГ (удлинение интервала PQ, появление аритмий).

2.Диета, богатая калием (курага, изюм, бананы, печеный карто-

фель);

3.Назначение препаратов калия: панангин (калия аспарагинат в со-

четании с магния аспарагинатом), аспаркам или калия оротат.

4.Соблюдение принципов назначения сердечных гликозидов и индивидуализация лечения.

5.Рациональная комбинация сердечных гликозидов с другими лекарственными средствами.

Взаимодействия. Хинидин снижает почечный клиренс и объем распределения дигоксина, что может привести к интоксикации дигоксином при применении его в обычных дозах. Индометацин, который используется у новорожденных для консервативного закрытия артериального протока вызывает повышение концентрации дигоксина в крови на 50%, особенно у недоношенных новорожденных, поэтому дозировку следует уменьшить вдвое.

Тестовые задания по теме «Сердечные гликозиды»

1. Укажите соответствие в классификации сердечных гликозидов:

2. Укажите правильный ответ. К препаратам, с положительным инотропным действием на сердце, I класса относятся:

217

1)-адреномиметики

2)ингибиторы фосфодиэстеразы

3)дофаминергические средства

4)сердечные гликозиды.

3.Укажите правильные ответы. Препараты наперстянки пурпуровой: 1. дигитоксин 2. дигоксин 3. строфантин

4. порошок листьев наперстянки

5. целанид

4.Укажите правильные ответы. На сердце гликозиды оказывают действие:

1.положительное инотропное

2.отрицательное инотропное

3.положительное хронотропное

4.отрицательное хронотропное

5.положительное батмотропное

6.отрицательное дромотропное

5.Установите соответствие:

3.проницаемость через мембраны

4.кардиотоническое действие

5.способность к кумуляции

6.Установите соответствие:

7.Укажите правильные ответы. Негликозидные кардиотонические средства, стимуляторы β1 - адренорецепторов:

1.амрион

2.эналаприл

3.дофамин

4.добутамин

5.кофеин

6.дигоксин

8.Укажите правильный ответ. Негликозидное средство из группы гипотензивных препаратов, снимающее застойные явления и нагрузку на сердце:

1.дофамин

2.добутамин

3.эналаприл

218

4.кофеин

5.целанид

9.Задача. Больному с сердечной недостаточностью и циррозом печени проводили курс дигитализации. В течение 3-х суток он получал обычную дозу дигитоксина, что привело к ликвидации застойных явлений. Однако, на 4-е сутки, появились жалобы на тошноту, рвоту, перебои в работе сердца. Причина возникновения указанных

осложнений и мероприятия, направленные на их устранение?

10.Укажите правильные ответы. Препараты наперстянки шерстистой:

1.дигитоксин

2.дигоксин

3.целанид

4.строфантин

5.коргликон

6.лантозид

11. Укажите правильные ответы. Препаратами ландыша, являются:

1.строфантин

2.дигоксин

3.целанид

4.коргликон

5.«капли Зеленина»

12.Укажите правильные ответы. Гликозиды вызываю следующие эффекты:

1.усиливают систолу

2.ослабляют систолу

3.вызывают брадикардию

4.вызывают тахикардию

5.увеличивают скорость кровотока

6.увеличивают ударный объем

7.уменьшают ударный объем.

13.Кофеин оказывает кардиотоническое действие на миокард, но для терапии сердечной недостаточности не применяется вследствие того, что вызывает __________

и_________

Укажите 2 нежелательных эффекта кофеина, которые делают невозможным его применение при этой патологии.

14. Установите соответствие:

Препараты: Время действия:

А) дигитоксин 1. начало действия через 2-4 часа Б) дигоксин 2. начало действия через 1-2 часа, при в/в введе-

нии через 20-30 мин.

В) строфантин 3. начало действия через 3-10 мин.

4.максимальный эффект через 12-18 часов

5.максимальный эффект через 6-8 часов, в/в - через 3 часа

6.максимальный эффект через 20-30 мин.

15.Задача. У больного, имеющего в анамнезе хроническую сердечную недостаточность в стадии компенсации, во время амбулаторной операции появилась симптома-

219

тика острой сердечной недостаточности – одышка, синюшность лица, тахикардия, пульс слабого наполнения.

Какие препараты и как нужно ввести для купирования этих симптомов?

16.Максимально кумулирующий гликозид - это_______________ (впишите название препарата)

17.Установите соответствие:.

18.Укажите правильные ответы. Сердечные гликозиды в терапевтической

стадии:

1.увеличивают ОЦК

2.уменьшают ОЦК

3.повышают АД

4.снижают АД

5.уменьшают остаточный объем желудочков

6.ускоряют проведение импульсов в миокарде.

19.Установите соответствие:

4.полное выведение до 3-х недель

5.полное выведение 5-7 дней

6.полное выведение 1-3 дня

20.Укажите правильные ответы. Негликозидные кардиотонические средства ингибиторы фосфодиэстеразы:

1.дофамин

2.добутамин

3.амрион

4.милринон

5.эналаприл

6.анаприлин

21.Задача. Больного с хронической сердечной недостаточностью и отеками лечили препаратами наперстянки и салуретиками. Через несколько дней у больного появилась аритмия, тошнота, подъем артериального давления.

А) Причина указанных побочных эффектов? Б) Меры профилактики?

22.Укажите правильные ответы. Препараты терапии острой сердечной недостаточности:

1.дигитоксин

2.лантозид

3.настойка ландыша

220