3 курс / Фармакология / Литвинов_С_А_Особенности_действия_и_применения_лекарственных_средств

А) у здоровых лиц без показаний к применению морфина после однократного его введения возникает чувство дисфории, беспокойства, отрицательных эмоций при отсутствии удовольствия и снижения настроения.

Б) при повторном введении морфина, обычно развивается явление эйфории: возникает повышение настроения с чувством блаженства, легкости, положительных эмоций, приятности по всему телу. На фоне возникающей сонливости, сниженной физической активности, возникает чувство безразличия к окружающему миру. Воображение приобретает фантастичность, возникают яркие красочные картины. Утрачивается способность заниматься искусством, наукой, творчеством. Желание испытать это состояние еще раз и является причиной возникновения психической зави-

симости.

Успокаивающее и снотворное действие: седативный эффект мор-

фина заключается в развитии сонливости, некоторого затемнения сознания, нарушении способности логического мышления. От сна, вызванного морфином, больные легко пробуждаются. Сочетание морфина со снотворными или другими седативными средствами делает угнетение ЦНС более выраженными.

«Мозаичность» действия на ЦНС:

Действие на гипоталамус: морфин тормозит центр терморегуляции, что может приводить к резкому снижению температуры тела, независимо от еѐ исходного состояния.

Вегетативная нервная система. Морфин обладает спазмогенным действием, следствием которого является сильный спазм гладкой мускулатуры кишечника, илеоцекального и анального сфинктеров и одновременно снижается двигательная активность, уменьшается перистальтика ЖКТ, возникают запоры.

141

Морфин способствует спазму желчевыводящих путей, а также повышает тонус бронхов и вызывает бронхоспазм. Спазм мочевого пузыря и мочеточников при сокращании висцерального сфинктера ведет к задержке мочи.

Сердечно-сосудистая система. Происходит расширение кровеносных сосудов, особенно резистивных (капилляры, артериолы).

Своеобразное действие морфин оказывает на тонус емкостных (вены, венулы) сосудов. В течение нескольких минут после введения морфина развивается веноконстрикция, а затем венозное давление снижается вследствие уменьшения тонуса симпатической нервной системы и - адреноблокирующего действия. Терапевтические дозы оказывают незначительное воздействие на АД и сердце, токсические могут вызвать гипотензию и брадикардию.

Применяют в детской практике по тем же показаниям, что и у взрослых:

1. Острые боли, угрожающие развитием болевого шока (массивное кровотечение, травматический шок, ожоговый шок и др.).

2.Послеоперационный период.

3.Премедикация для потенцирования эффекта общих и местных анестетиков (до и во время наркоза).

4.Инфаркт миокарда, одышка при острой левожелудочковой недо-

статочности (ночной приступ сердечной астмы).

5.Терминальные состояния, включая неоперабельных онкологических больных.

6.Послеоперационный кашель (в торакальной хирургии при обширных

операциях и травмах грудной клетки).

7. Острый отек легких (для уменьшение преднагрузки).

Не используют в педиатрии «запирающее» действие опиатов на кишечник.

Наркотические анальгетики должны с особой осторожностью назначаться подросткам (развитие зависимости) и нельзя их применять у детей более 3-4 дней. Обезвреживание анальгетиков в печени идет более медленно.

Хорошо проникают через плацентарный барьер. Имеются данные о способности мозга плода накапливать анальгетики в больших концентрациях, чем мозг матери. Это может быть причиной сильного угнетения дыхательного центра в момент рождения и отсутствия самостоятельного дыхания у новорожденного (например, введение фентанила надо прекратить за 1 час до родов).

Дозы анальгетиков у детей с избыточным отложением жира, должны быть уменьшены, так как у них сильнее угнетается дыхание.

У новорожденных, матери которых злоупотребляли морфином, наблюдаются характерные симптомы абстиненции: тремор, судороги, повышенная возбудимость, тахипноэ, рвота и понос, а также характерные в этом случае повышенная плаксивость, чиханье и зевота.

142

В детской практике очень важно подавление влияния анальгетиками не только эмоционального и вегетативного компонента болевой реакции как у взрослых, но и подавление ими звукового и двигательного компонента, особенно у детей младшего возраста.

Один из основных побочных эффектов – угнетение дыхания (выражен тем сильнее, чем меньше возраст ребенка).

Из наркотических анальгетиков, применяющихся в педиатрической клинике, наиболее часто применяют препараты, которые или слабо угнетают дыхание (промедол, омнопон, кодеин), или угнетают дыхание, но действие их кратковременное (фентанил).

Морфин (таб. по 0,01; амп. и шприц-тюбики 1% - 1 мл) в детской практике применяют лишь в крайних случаях, даже у детей старше 5 лет.

Морфин хорошо проникает через плацентарный барьер. Уже через 2 мин после введения матери морфин определяется в крови плода. Наркотические анальгетики, оказывает повреждающее влияние на плод.

Применение морфина в акушерской практике ограничено, и введение его матери во время родов приводит к угнетению дыхания новорожденного.

Морфин вызывает угнетение дыхания новорожденного даже в дозах, не угнетающих дыхание матери. Повышенная чувствительность новорожденных к угнетающему действию наркотических анальгетиков объясняется незрелостью гематоэнцефалического барьера, через который препараты легко проникают в ЦHС.

Кроме того, применение морфина может привести к нежелательному увеличению длительности родов вследствие снижения тонуса матки и ослабления ее сокращений.

У новорожденных, матери которых злоупотребляли морфином, наблюдаются характерные симптомы абстиненции. Наиболее часто отмечаются тремор, повышенная возбудимость, тахипноэ, рвота и понос. Характерным является повышенная плаксивость, чиханье и зевота. Могут быть судороги.

При назначении морфина кормящим матерям следует учитывать возможность попадания его в организм ребенка с молоком матери.

Противопоказания к применению морфина:

1.Ранний детский возраст (до 3-х лет).

2.Печеночная недостаточность.

3.Эмфизема, астма.

4.Повышенное внутричерепное давление.

5.Гипотиреоз (замедление метаболизма).

6.Беременность.

7.Состояние после холецистэктомии.

8.Выраженная гипотония.

Промедол. Оригинальный отечественный синтетический анальгетик, производное пиперидина (табл. - 0, 025; амп. 1% и 2% р-р по 1 мл). В 5-6 раз менее активен, чем морфин. Продолжительность действия 3-4 часа.

143

Оказывает снотворное действие. В меньшей степени угнетает дыхание и слабо возбуждает вагус и рвотный центр.

Оказывает спазмолитическое действие (снижает тонус мочеточников и бронхов). Можно сочетать с холинолитическими и спазмолитическими средствами.

Часто применяют у детей после 2-х лет. Иногда его называют «педиатрический» анальгетик. Промедол используют в качестве премедикации, самостоятельно или в сочетание с нейролептиками или транквилизаторами. Высоко ценится эффект промедола в сочетании с N2O в послеоперационном периоде у детей. При этом рвота наблюдается редко и при хорошей вентиляции легких.

Промедол применяется у детей и перед проведением бронхо-, эзофагоскопии и других видах инструментальных и рентгеновских обследований.

У детей промедол в меньшей степени угнетает дыхание, к нему медленнее развивается зависимость.

Оказывает спазмолитичекое действие на шейку матки, ускоряя ее раскрытие, повышает тонус и усиливает сокращения мускулатуры матки. Последнюю дозу препарата вводят за 30 - 60 минут до родоразрешения во избежание наркотической депрессии плода и новорожденного.

Омнопон. (состав – морфин г/х, наркотин, кодеин, папаверин г/х, тебаин).

Широко применяется у врачей скорой помощи и в терапевтических стационарах.

Обладает выраженным анальгетическим и противошоковым действием. Вызывает брадикардию. Слабее морфина угнетает дыхание. Чаще применяется при спастических болях. Вызывает эйфорию и лекарственную зависимость. Не назначается детям до 2-х лет.

Фентанил – синтетический анальгетик. Обладает очень высокой анальгетической активностью, превосходит по активности морфин (в 100400 раз). Отличительной особенностью фентанила является кратковременность вызываемого им обезболивания (20-30 минут). Эффект развивается через 1-3 минуты. Выделяется из организма медленнее, чем морфин (до 7 дней). На 80% связывается с белками плазмы

Широко применяется в детской хирургии, особенно у новорожденных и грудных детей при операциях на сердце (в/в– 0,01 мг/кг массы тела).

Анальгетический эффект фентанила (в/м введение) у детей продолжается в 3–4 раза дольше, чем у взрослых: при внутривенном введении он длится до 40 минут, при в/м до 4–6 часов.

У детей старше 10 лет внутримышечное введение (0,1–0,5 мг) используется в послеоперационном периоде.

Кроме выраженного угнетения дыхательного центра, фентанил вызывает ригидность и спастические сокращения мышц дыхательной мускулатуры (межреберной и диафрагмальной). Для нормализации дыхания, помимо обязательного перевода на ИВЛ, детям рекомендуется вводить атропин. При обезвоживании у детей, чувствительность к фентанилу повышается.

144

Послеоперационное обезболивание у детей.

Методы лечения послеоперационной боли у детей включают системное применение анальгетиков и местных анестетиков.

1. Неопиоидные анальгетик, применяемые при для слабой и умеренной боли:

а) парацетамол (ацетаминофен) 15мг/кг каждые 6 часов; б) нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Эти средства

очень популярны для лечения послеоперационной боли у детей, так как они эффективны, у них мало побочных эффектов, и отпадает необходимость в опиоидах. Однако, НПВС нельзя использовать при коагулопатиях в связи с их антиагрегационным действием, нефропатии, гастропатии и астме.

Для послеоперационного обезболивания у детей широко используется диклофенак в дозе 1-3 мг/кг в день, в т.ч. в свечах.

Аспирин нельзя назначать детям до 12 лет из-за его связи с синдромом Рейе.

2. Опиоиды. Применяются при сильной боли. Их можно назначать внутривенно, внутримышечно или перорально. Дети очень чувствительны к опиоидам, поэтому используются уменьшенные дозы. Их нельзя назначать детям с массой тела до 5 кг.

Морфин: подкожно по 0.1-0.2 мг/кг каждые 4 часа. Продолжительность анальгезии 4-6 часов.

Петидин: 1-1.5 мг/кг каждые 4 часа. Медленное внутривенное введение позволяет избежать болезненных внутримышечных инъекций, но за ребѐнком после этого необходимо тщательное наблюдение.

Передозировка (острое отравление):

Чувствительность к токсическому действию морфина у людей сильно варьирует. Обычно острое отравление морфином лиц, ранее не принимавших наркотические анальгетики, происходит при приеме его внутрь более 120 мг или введении парентерально более 30 мг. Для взрослых летальная доза составляет 250 мг.

Развивается вначале сон, переходящий в стадию наркоза, затем глубокой комы и паралича дыхательного центра.

Кожа бледная, холодная, цианотичная. Зрачки резко сужены, а в фазу агонии расширены. Отмечается понижение температуры тела и мочеотделения. Частота дыхания значительно снижается (иногда до 2-4 вдохов в минуту по типу Чейн-Стокса).

Артериальное давление сначала остается нормальным, но по мере развития гипоксии снижается. Развивается брадикардия.

Температура тела снижается, кожа становится сухой и холодной, скелетные мышцы расслабляются, нижняя челюсть отвисает и возможно западение языка. У детей могут быть судороги.

Смерть наступает вследствие дыхательной недостаточности, обычно сопровождающейся отеком легких.

Меры помощи 1. Специфические. Прежде всего, следует восстановить дыхание

ведением специфических антагонистов. С этой целью вводится полный антагонист - налоксон (наркан). У нас в стране налоксона практически нет, а

145

потому чаще используют частичный антагонист – налорфин. При глубоком угнетении дыхания – ИВЛ.

Обычно начинают с введения малых доз (для налоксона 0,4-0,8 мг,

для налорфина 5-12 мг).

В связи с тем, что продолжительность действия антагонистов значительно короче, чем действие морфина, они могут вводиться дважды. Если дыхание не восстанавливается в течение 5 мин после введения антагониста, 50-75% от первоначальной дозы его должно быть введено повторно.

Действие налоксона настолько специфично, что если после введения в общей сложности 10 мг нет эффекта, то можно сомневаться в правильности диагноза морфинового отравления.

Необходимо учитывать, что налорфин может угнетать дыхание. Введение антагонистов может вызывать появление симптомов абстиненции.

2. Неспецифические. Удаление не всосавшегося яда (промывание желудка нужно делать даже при парентеральном введении морфина, т.к. происходит частичное его выделение слизистой ЖКТ в просвет кишечника), согревание боль-

ного, при судорогах – реланиум и др. противосудорожные. Борьба с коллапсом (кофеин, эфедрин и др.).

Хроническое отравление (морфинизм)

Развитие пристрастия (наркомании) закономерно сопровождается повторным введением наркотических анальгетиков. Различают психиче-

скую (желание принимать препарат) и физическую зависимость.

Основой возникновения психической зависимости являются эйфория, седативный эффект и индифферентное отношение к беспокоящим человека воздействиям внешней среды.

Физическая зависимость, сопровождается синдромом отмены или абстиненции при прекращении повторного введения наркотика.

Синдром отмены.

При повторных введениях морфина развивается не только психическая зависимость, но постепенно у организма развивается потребность в повторных введениях для того, чтобы предотвратить возникновение физиологических нарушений, которые называют абстиненцией или синдромом отмены.

Синдром отмены наиболее выражен в случае прекращения приема после длительного применения наркотиков (развитие физической зависимости воз-

можно и после довольно непродолжительного медицинского использования препарата).

Скорость развития физической зависимости определяется предрасположенностью человека, частотой введения препарата и его дозой. Обычно заметные симптомы абстиненции проявляются после отмены препарата, принимавшегося в течение 1 нед.

Признаки и симптомы морфиновой абстиненции

1.Гиперактивность вегетативной нервной системы:

возбуждение симпатической нервной системы проявляется в появлении слезотечения, насморка, потливости, появление гусиной кожи,

146

расширении зрачков, повышении артериального давления и тахикардии, повышении температуры тела;

возбуждение парасимпатической нервной системы: потли-

вость, рвота, боли в животе и диарея.

2.Повышенное психическое возбуждение: беспокойство, зевота,

галлюцинации, тревожность, агрессивность, тремор, бессоница.

3.Мышечная и суставная боль.

Hачало синдрома отмены проявляется через 6-12 ч после последнего введения препарата и интенсивно нарастает. Симптомы продолжаются в течение 2-3 суток. Для предупреждения или ликвидации этих явлений необходима очередная доза. Hаиболее продолжительный симптом - бессоница, может длиться 4 нед и более.

3-ий признак наркомании - развитие толерантности. Явления устойчивости, ослабления действия. В этой связи наркоман все время вынужден повышать дозу анальгетика.

Опасность развития наркомании и является главной причиной ограничения применения данных препаратов в медицине. Из аптек их отпускают строго, только по специальным бланкам, препараты хранятся по списку «А».

Взаимодействия

Угнетающее действие морфина на дыхание резко усиливается, если одновременно назначают снотворные, средства общей анестезии, нейро-

лептики или другие вещества, снижающие активирующее влияние афферентной импульсации на дыхательные нейроны. Применение морфина особенно опасно в состоянии опьянения. Даже небольшие дозы морфина (0,3-0,4 мг) могут оказаться смертельными, если в крови имеется высокая концентрация алкоголя.

Угнетение дыхания усиливается, если морфин применяется в послеоперационном периоде вскоре после применения миорелаксантов, так как анальгетик также нарушает эфферентную иннервацию дыхательной мускулатуры.

Ингибиторы МАО усиливают действие наркотических анальгетиков, вызывая тревогу, спутанность сознания и глубокое угнетение дыхания. Применение этих препаратов на фоне действия морфина может привести к значительному снижению артериального давления.

Морфин ослабляет действие диуретических средств.

Контроль усвоения материала по теме «Анальгетики»

1. Перечислите фармакодинамические эффекты наркотических анальгетиков на ЦНС.

А) ________________________________________________________

Б) ________________________________________________________

В) ________________________________________________________

Г) ________________________________________________________

147

Д) _______________________________________________________

Е) _______________________________________________________

Ж) _______________________________________________________

2.Перечислите побочные эффекты наркотических анальгетиков:

А) ______________________________________________________

Б) ______________________________________________________

В) ______________________________________________________

Г) _____________________________________________________

Д) _____________________________________________________

Е) _____________________________________________________

Ж) _____________________________________________________

3.Определите препарат.

Производное пирролидин-карбоксиловой кислоты. Оказывает выраженное анальгетическое, и в меньшей степени, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Продолжительность действия 24-48 ч. Максимальная суточная доза 120 мг. Максимальная продолжительность применения 5 дней. Противопоказан при бронхоспазме, обострении язвенной болезни, беременности и детям до 16 лет.

Препарат: ____________

4. Определите препарат.

Один из самых сильных наркотических анальгетиков. Превосходит обезболивающий эффект эквивалентных доз морфина от 100 до 400 раз. Действует до 1 часа. Чаще используется в сочетании с дроперидолом для проведения нейролептанальгезии.

Препарат: ____________.

5. Определите препарат.

Синтетический анальгетик группы производных тебаина. Широко применяется в онкологии и для послеоперационной анальгезии. Длительность действия – 7-8 часов. Слабо угнетает дыхание. Часто назначается сублингвально, а также в/в, в/м, ингаляционно и эпидурально.

Препарат _____________.

6. Определите препарат.

Специфический конкурентный антагонист опиоидов. Непригоден для приема внутрь. При в/в введении нормализует дыхание через 1-2 минуты и действует в течении 1 часа. Может применяться при остром отравлении алкоголем.

Препарат: ______________

148

ЭТАЛОНЫ

контрольных вопросов и заданий по теме «Анальгетики»

1.Фармакодинамические эффекты наркотических анальгетиков на ЦНС:

А) угнетение болевой чувствительности; Б) подавление кашлевого рефлекса; В) угнетение дыхательного центра; Г) седативное и снотворное действие;

Д) эйфория (повышение активности лимбической системы); Е) возбуждение рвотного центра (б.дозы);

Ж) миоз (повышение активности центра глазодвигательного цен-

тра)

2.Побочные эффекты наркотических анальгетиков:

А) угнетение дыхания (появление патологического дыхания ЧейнСтокса);

Б) запоры; В) спазм мочевыводящих путей;

Г) бронхоспазм; Д) психическая и физическая зависимость; Е) брадикардия; Ж) гипотония

3.Препарат Кетолорак (кетродол)

4.Препарат: Фентанил

5.Препарат Бупренорфин (нопан)

6.Препарат: Налоксон (наркан)

Тестовые задания по теме «Наркотические анальгетики»

1. Укажите правильные ответы. Морфин оказывает следующие эффекты:

1.возбуждает центры блуждающего нерва

2.угнетает центр глазодвигательного нерва

3.возбуждает дыхательный центр

4.угнетает кашлевой центр

5.повышает тонус сфинктеров ЖКТ

6.возбуждает сосудодвигательный центр

2.Вставьте недостающие слова, используя «словарик» (1-8):

Морфин является растительным алкалоидом 1). _________, по химической структуре производное 2). _________ и является 3) ___________ анальгетиком, который при резорбтивном действии 4) ___________ дыхание, 5) ___________ центры блуждающего нерва, значительно 6) ____________ тонус сфинктеров ЖКТ, 7) ________

кашлевой центр и, наконец, вызывает особую форму привыкания 8) ______________ .

1) раувольфии, опия, чилибухи, канабиса

149

2)изохинолина, пиперидина, фенантрена

3)наркотическим, ненаркотическим

4)стимулирует, угнетает

5)угнетает, возбуждает

6)снижает, повышает

7)активирует, угнетает

8)пристрастие, тихифилаксия, идиосинкразия

3.Укажите соответствие:

4.Укажите правильные ответы. К производным изохинолина относятся:

1.фентанил

2.папаверин

3.морфин

4.дротаверин (Но-шпа)

5.буторфанол

6.кодеин

5.Укажите правильные ответы. К синтетическим наркотическим анальгетикам относятся:

1.морфин

2.кодеин

3.промедол

4.фентанил

5.папаверин

6.бупренорфин

6.Укажите правильные ответы. НАЛОКСОН:

1.является полным антагонистом морфина

2.является полным агонистом опиоидов

3.применяется при отравлении морфина

4.обладает выраженным противокашлевым действием

5.снижает тонус гладкой мускулатуры

7.Установите соответствие:

8. Укажите правильные ответы. К опиатным анальгетикам-агонистам относятся:

150