3 курс / Фармакология / Литвинов_С_А_Особенности_действия_и_применения_лекарственных_средств

амидопирина, фенацетина, гризеофульвина, стероидных гормонов, противосудорожных препаратов, средств для наркоза, алкоголя и др.

После их приема появляются резкие приступы кишечных колик, понос, гипертермия, психические нарушения, паралич конечностей и дыхательных мышц, развивается острая недостаточность печени, коматозное состояние.

Профилактика этого осложнения состоит в полном исключении лекарственных средств, вызывающих обострение перемежающейся порфирии.

Удетей в возрасте до 5 лет (чаще у мальчиков) встречается наследственный периодический гиперкалиемическнй паралич. Приступы этого заболевания появляются днем. Внезапно появляется слабость в нижних конечностях. Движения становятся затруднительными. Больной ребенок не может поднять головы, кашлять, глубоко дышать. Причиной этого является прогрессирующее увеличение содержания калия в крови. Приступы провоцирует применение калия хлорида, а также средств для наркоза.

Гемофилия характеризуется повышенной кровоточивостью при различных травмах. Отмечаются также кровоизлияния в суставы (особенно коленные, голеностопные и локтевые).

Болезнь Вилибранда клинически сходна с гемофилией. Первые признаки этого заболевания чаще всего возникают у детей в возрасте 9-12 месяцев, реже - в возрасте 2-3 лет. Появляются кровоизлияния в слизистые

иоболочки полости носа и рта, очень часто обильные кровотечения из носа, реже из десен и миндалин. У девочек возникают массивные маточные кровотечения.

При этих заболеваниях прием ацетилсалициловой кислоты может привести к массивному кровотечению.

Тяжелейшим осложнением лекарственной терапии является злока-

чественная гипертермия.

Удетей и подростков предрасположение к злокачественной гипертермии встречается чаше, чем у взрослых.

Под влиянием таких лекарственных средств, как фторотан, меток-

сифлуран, эфир для наркоза, циклопропан, а также инъекции дитилина,

стремительно развивается синдром злокачественной гипертермии, ведущим проявлением которого является стремительное повышение температуры тела (обычно до 43°С и более), вместо расслабления скелетной мускулатуры тонус ее резко усиливается, тело больного становится скованным. Учащается ритм сердечных сокращений. Появляются аритмии, одышка, нарастает цианоз.

Уноворожденных детей нередко встречается пониженная чувствительность к дитилину и другим эфирам холина, что обусловлено недостаточностью активности фермента сывороточной бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстераза). Наступает расслабление скелетных мышц и остановка дыхания.

21

Редко (1/2500 человек) встречается и наследственная недостаточность этого фермента, которая является причиной продолжительной миорелаксации на введение дитилина (с 3-7 минут до 1-2 и более часов).

Возможны случаи длительного отсутствия дыхания (апноэ) у детей, родившихся у женщин, которым при родах с лечебной целью вводили дитилин. Чтобы предупредить такое осложнение, необходимо определять активность сывороточной бутирилхолинэстеразы у будущих родителей.

Встречается и временная незрелость фермента каталазы крови. Био-

логическая роль ее заключается в разложении перекисей, образующихся в процессе обмена веществ. В случае недостаточности активности каталазы в носу и ротовой полости появляются воспалительные очаги, развивается сепсис.

На фоне применения таких антисептиков как перекись водорода, спирты и др. отмечаются поражения ротовой полости (изъязвления, атрофия десен, альвеолярная гангрена и др.). Кровь окрашивается в темно-коричневый цвет. Исчезает пеногасящее свойство Н2О2 (не происходит выделение кислорода). У таких больных детей применение перекиси водорода для обработки гнойно-воспалительных ран и очагов поражения теряет смысл.

Кроме того, необходимо отметить, что у детей с недостаточной активностью каталазы токсическое действие алкоголя на ЦНС, печень и другие органы возрастает. Это обусловлено замедлением скорости метаболизма этилового спирта, его кумуляцией.

Интересно, что лица, страдающие акаталаземией устойчивы к действию метилового спирта (в норме каталаза превращает спирт в формальдегид).

Элиминация (выделение) лекарственных веществ осуществляется через почки с мочой (основной путь), а также через печень с желчью, а у кормящих женщин - с грудным молоком (в низкой концентрации).

• Схема нефрона

1. капсула клубочка

(клубочковая фильтрация)

2. проксимальный отдел почечного канальца

(канальцевая секреция)

3. дистальный отдел почечного канальца

(канальцевая секреция и реабсорбция)

4. собирательная трубочка

Элиминация замедлена у новорожденных в 2-5 раз по сравнению со взрослыми, что приводит к ограничению выведения лекарств и их метаболитов с мочой. Поскольку функция почек у них снижена, то выведение с мочой происходит менее интенсивно, чем у взрослых.

22

Низкая величина почечной клубочковой фильтрации у детей, ограничивает процессы выведения лекарств и их метаболитов с мочой. Например, большинство цефалоспоринов экскретируются преимущественно путем клубочковой фильтрации. У новорожденных детей величина клубочковой фильтрации составляет 1/20 - 1/30 величины взрослого человека.

К году величина клубочковой фильтрации достигает приблизительно 70-80% величины взрослого человека, и только в 2-3-летнем возрасте она соответствует величине взрослого. Заболевания, сопровождающиеся гемодинамическими нарушениями, снижающими величину клубочковой фильтрации, способствуют еще более длительной экскреции препаратов, что может сопровождаться токсическим эффектом. Отсюда необходим постоянный контроль почечных функций ребенка (суточный диуре) и соответствующая коррекция доз.

Функция канальцев почек у новорожденных также снижена т.к. канальцевый аппарат созревает позднее клубочкового, только к 5-7 годам, а по некоторым параметрам даже и позже. Эти особенности функции почек приводят к удлинению Т ½ .

Надо отметить, что внутриутробная патология может существенно сказываться на функциональном состоянии почек новорожденного. Например, у детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию, наблюдается отчетливая функциональная недостаточность почек, обусловленная незрелостью и более поздним становлением функции почечных канальцев.

Такие лекарственные средства, как аминогликозиды, цефалоспорины, пенициллин, дигоксин, фуросемид выводятся из организма путем канальцевой секреции. Поэтому применять их следует у новорожденных особенно осторожно, тем более при наличии нарушения функции почек.

В возрасте 4-6 недель выделение достигает уровня взрослых, а на втором году жизни вдвое превышает элиминацию у взрослых лиц. У подростков, в позднем пубертатном периоде, темп выделения замедляется и вновь достигает уровня, характерного для взрослых в позднем пубертатном периоде. Интенсивность элиминации зависит также от характера болезни и типа лекарственной субстанции.

При врожденной инфекции часто отмечается нефрит и возникает риск развития нефротоксического эффекта, особенно от применения аминогликозидов, цефалоспоринов и др.

pH среды определяет степень ионизации молекул слабых кислот и слабых оснований. Поэтому, изменяя рН среды можно ускорить выделение лекарственного вещества, что важно при отравлениях.

Так, при кислых значениях рН мочи увеличивается экскреция таких лекарственных средств как кодеин, морфин, рифампицин, хинидин, хлорохин, аминогликозиды и др.

При щелочном характере рН мочи, увеличивается экскреция барбитуратов, салицилатов, сульфаниламидов, фенилбутазона, пенициллинов, тетрациклинов и др.

23

1.2. Особенности фармакодинамики у детей

Учитывая особенности метаболизма лекарственных средств у новорожденных и детей (см. раздел 1.1.), часто не удается достичь того терапевтического эффекта на лекарственный препарат, который характерен для взрослых.

Например, у детей при бронхиальной астме отмечена меньшая эффективность ( -адреномиметических средств, а некоторые антагонисты кальция, которые широко и с хорошим эффектом применяются при пароксизмальной тахикардии, у новорожденных детей могут вызывать тяжелые побочные реакции в виде шока, артериальной гипотонии, асистолии.

ЛС может оказывать как первичный, так и вторичный физиологические эффекты. Первичный эффект желателен. Вторичный эффект может быть желательным или нежелательным. Например: димедрол – антигистамин-

ное средство. Первичный его эффект заключается во влиянии на аллергические симптомы, а вторичный – в угнетении ЦНС и как следствие – появлении сонливости. Вторичный эффект нежелателен при вождении автомобиля, но благоприятен, например, при аллергическом кожном зуде, мешающему процессу засыпания.

Механизмы действия лекарственных веществ в организме

Подавляющее большинство ЛС оказывает лечебное действие путем торможения или возбуждения клеточных процессов, что приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей и систем организма.

Основными механизмами действия ЛС являются:

I.Взаимодействие с рецепторами

Квозрастным особенностям относится медленное созревание рецепторных систем у детей первых трех лет жизни. Это может явиться причиной снижения активности некоторых препаратов по сравнению с их активностью у взрослых.

Рецепторы – активные макромолекулярные структуры (занимают около 3 % поверхности клетки), избирательно чувствительные к определен-

ным химическим веществам - медиаторам или веществам, выполняющими медиаторную функцию.

Медиаторы - вещества, которые высвобождаются из нервных окончаний, диффундируют в синаптическую щель и специфически связываются с рецепторами. Активация рецепторов ведет к изменению их конформации, что в свою очередь приводит к постсинаптической реакции и клеточному ответу.

Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в цепочке: клетка - ткань (орган) - системы организма, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.

24

Медиаторы и лекарственные вещества, прямо активирующие рецепторы или повышающие их функциональную активность называют агони-

стами.

Лекарственные вещества, связывающиеся с рецепторами и препятствующие действию специфических агонистов называются антагониста-

ми.

Большинство рецепторов, имеющих белковую структуру, находятся на мембранах клеток. Молекула, соединяющаяся с рецептором, называется лигандом. Согласно Lehne (1998 г.), функцию рецептора могут выполнять:

1.Мембранные ферменты. Их связывающий центр находится на поверхности клеточной мембраны. Эффект развивается в результате актива-

ции ферментов внутри клетки (например, инсулиновые рецепторы, связанные с тирозинкиназой).

2.Ионные каналы. Связываясь с этим типом рецепторов, лекарство приводит к открытию мембранных каналов, по которым осуществляется поток ионов в клетку и из нее. Речь идет, прежде всего, об ионах натрия и кальция.

3.Рецепторные системы, спаренные с G-белком. Они состоят из трех компонентов: собственно рецептор, G-белок, который связывается с гуанозин-трифосфатом (ГТФ) и эффектор (исполнитель), который является ферментом либо ионным каналом. Рецепторы, связанные с G-белками, состоят из белковых молекул, семикратно прошивающих биологические мембраны. Биологический эффект при активации этих рецепторов осуществляется при участии «вторичных мессенджеров» (ионы кальция, Ц- АМФ, G-белки).

4.Факторы транскрипции. Это ядерные рецепторы регулирующие процесс транскрипции ДНК и синтез белка. Они находятся на молекуле ДНК в ядре клетки, а не на поверхности клеточной мембраны. Активация факторов транскрипции отсрочена, в отличие от других типов рецепторов,

укоторых активация осуществляется быстро. К этой группе относятся рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов.

Если лекарственное вещество действует подобно медиатору (ацетилхолину, норадреналину и др.), - такое вещество называется миметик. Отсюда названия – холиномиметик, адреномиметик и др.

Лекарственное вещество, препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором, называется блокатором (холиноблокатор, адреноблокатор, гистаминоблокатор и т. д.).

Разнообразные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам.

Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют хо-

линэргическими, чувствительные к адреналину - адренергическими.

По чувствительности к мускарину и никотину холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные (М-

холинорецепторы) и никотиночувствительные (Н-холинорецепторы).

25

Выделяют также Н1 и Н2-гастаминовые, дофаминовые, серотониновые, опиоидные, ГАМК-рецепторы и др. рецепторы.

II.Влияние на активность ферментов (ложные субстраты и ингибиторы

ферментов).

Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например:

прозерин и физостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы;

ингибиторы МАО (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина (НА), усиливают активность симпатической нервной системы;

фенобарбитал и зиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови;

ингибирование ЦОГ – реализуется противовоспалительное действие НПВС.

III. Физико-химическое действие на мембраны клеток

Неспецифическое действие, при котором деятельность клеток

(например, нервной и мышечной систем) зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов (местные анестетики,

осмодиуретики, антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для наркоза и др.).

III. Блокаторы транспортных систем

прямое химическое (цитотоксическое) взаимодействие

ЛС могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток, что лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами (ЭДТА прочно связывает ионы свинца, кальция) или внутриклеточными структурами, нарушая жизнедеятельность клетки

По характеру воздействия на организм различают следующие виды действия лекарственных веществ:

Местное – ограничивается действием на кожу и слизистые. Истинно местное действие наблюдается крайне редко, в силу того, что вещества могут частично всасываться и оказывать общее действие (местные анестетики), либо оказывать рефлекторное действие.

Резорбтивное – развивается после всасывания ЛВ (резорбция - всасывание), поступления в общий кровоток и ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения ЛВ и его способности проникать через биологические барьеры.

Рефлекторное – ЛВ действует на путях рефлекса, т.е. оно влияет на экстеро - или интерорецепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов.

26

Так, использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику рефлекторно (эфирное горчичное масло стимулиру-

ет экстерорецепторы кожи). Цититон (дыхательный аналептик) оказывает возбуждающее действие на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания.

Использование нашатырного спирта при обмороке (аммиак), рефлекторно улучшает мозговое кровообращение.

По типу воздействия на организм различают:

Главное действие (основное) – эффект, на котором врач строит свои расчеты при лечении данного больного (анальгетики - для обезболивающего эф-

фекта, гипотензивные - для снижения АД и т. п.)

Побочное действие – физиологические эффекты, которые не являются желательными или отрицательными. Например, атропин - расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов и кроме того вызывает сухость во рту, тахикардию; анальгетик морфин - угнетает дыхание; противовоспалительные средства (салицилаты) обладают ульцерогенным действием и провоцируют бронхоспазм; антибиотик стрептомицин вызывает ототоксический и нефротоксический эффект и т.д.

Побочными эффектами обладают любые лекарственные средства. Их возникновение возможно даже при правильном режиме дозирования. Более характерны побочные эффекты для неселективных препаратов.

Степень выраженности побочных эффектов варьирует от слабозаметных до тяжелых, жизнеугрожающих состояний (например, анафилак-

тический шок, остановка дыхания и др.).

Токсическое действие (отравления). Токсические эффекты (токсичность) – это те эффекты, которые развиваются в результате превышения терапевтического интервала вследствие передозировки или кумуляции (накопления) препарата. В настоящее время известно около 500 лекарств (в т.ч., применяемых у детей) вызывающих поражение печени, почек и других органов и систем.

У новорожденных и маленьких детей процессы метаболизма отличаются от таковых у взрослых, поэтому высок риск передозировки лекар-

ственных средств. Например, монооксигеназная система у них настолько слаба, что период полувыведения эуфиллина 100 часов, а у взрослого всего 6 часов.

Опасно назначение длительно действующих сульфаниламидов у маленьких детей и ограничено применение цефтриаксона у новорожденных, т.к. они повышают уровень свободного билирубина в крови.

Жаропонижающие препараты - еще одна область повышенного риска нежелательных побочных эффектов в педиатрии. Аспирин нельзя назначать детям с вирусной инфекцией или с подозрением на нее в связи с возможным развитием синдрома Рея (гепато-энцефалопатии).

27

Амидопирин и Анальгин (метамизол), могут вызвать угнетение кроветворения, поэтому их применение либо ограничено, либо запрещено во многих странах мира.

Синдром отмены. Проявляется возникновением обострения процесса или заболевания после резкого прекращения лечения (при внезапной от-

мене иммунодепрессантов при аутоиммунном гепатите; резкая отмена ГКС, резерпина, клофелина, нитратов и др.).

Виды действия при повторных введениях ЛС:

Привыкание (устойчивость, толерантность, резистентность) – состояние, когда при повторном введении лекарства уменьшается или извращается реакция.

Пристрастие – характеризуется непреодолимым желанием к регулярному приему лекарства. Пристрастие, как правило, возникает к лекарственным препаратам, которые вызывают эйфорию (пристрастие характе-

ризуется психической, физической зависимостью и абстиненцией).

Тахифилаксия - быстрая форма привыкания, возникающая при частом повторном введении лекарства, приводящая к исчезновению эффекта препарата (иногда уже после первого введения вещества). Так, введение эфедрина внутривенно повторно с интервалом в 10-20 минут вызывает меньший подъем АД, чем при первой инъекции. Аналогичная ситуация прослеживается при закапывании растворов эфедрина и др. сосудосуживающих капель в нос. Тахифилаксия характерна для наркотических, психотропных, слабительных средств, барбитуратов.

Кумуляция (накопление). Она бывает материальной и функциональной.

Лекарственная аллергия - возникает чаще на 7 - 12 день от начала приема препарата, при повторном курсе терапии. Лекарственная аллергия протекает по типу реакций, в ответ на поступление в организм аллергенов, которые могут быть и лекарственные препараты. Иногда аллергия возникает и после первого введения лекарственного вещества в организм. Это значит, что человек имел раньше пищевой или воздушный контакт с введенным веществом или близким к нему химическим соединением. Напри-

мер, у не переносящего сульфаниламиды, при первом же введении новокаина или, анестезина может возникнуть аллергическая реакция.

Одним из наиболее тяжелых аллергических осложнений являются лекарственный анафилактический шок (например, после применения пе-

нициллина). Обычно он развивается через несколько минут (реже через несколько часов) после введения препарата (наступает удушье, боль за гру-

диной, потеря сознания, резкое падение АД и может закончиться леталь-

но). При лекарственной аллергии не существует зависимости между дозой и эффектом.

Дисбактериоз - нарушение естественного состава микрофлоры кожи и слизистых оболочек в результате гибели подавляющего количества пред-

28

ставителей микрофлоры под влиянием нерационального применения антибиотиков широкого спектра и других препаратов, Наиболее часто встречаются дисбактериозы в виде кишечного кандидамикоза, а также стомати-

та, молочницы. Профилактика: применение эубиотиков (бактисуптил, линекс, хилак и др.) и нистатина.

Отрицательные виды действия ЛП во время беременности

Тератогенное действие приводит к рождению детей с различными аномалиями (уродствами). Характерно при применении антибиотиков, витаминов. А, Д, К, цитостатиков и для других лекарств, применяемых в больших дозах и длительно. Структурные и функциональные дефекты развития плода возникают, как правило, в первые три месяца внутриутробно-

го развития (см. также главу 21).

Примерно у 2-4 % новорожденных отмечаются явные или скрытые врожденные уродства, а около 78% из них, обусловлено приемом лекарства во время беременности. Проблема возможного образования уродств у плода от лекарства возникла при применении талидомида (ФРГ). У многих женщин, применявших этот препарат, родились дети с ластообразными конечностями, с отсутствием конечностей или с другими уродствами.

Эмбриотоксичное действие. Развивается в первые 2 недели от начала оплодотворения. Является следствием токсического общеплазматического действия в начале, на оплодотворенную клетку, а затем на эмбрион. В результате этого нарушается развитие эмбриона, процессы его имплантации (1- 2 недели) и плацентации (3- 6 недель), в результате чего беременность или не развивается или заканчивается самопроизвольным абортом. В более поздние сроки влияние на плод носит название фетоток-

сического действия.

Мутагенное действие (генетическое) – действие лекарственных веществ на генетический аппарат половых клеток, как женских, так и мужских. Мутагенные эффекты стойко закрепляются в биологическом отношении и могут передаваться по наследству. Мутагенные эффекты могут вызывать противоопухолевые средства и некоторые вещества, которые вступают в связь с ДНК, являющейся молекулярной основой генов.

Бластомогенное (канцерогенное) действие веществ, в том числе и лекарственных, заключается в способности вызвать развитие злокачественных опухолей. Однако, учитывая, что лекарственные вещества применяются сравнительно непродолжительное время, это свойство проявляется довольно редко. Некоторые лекарственные вещества способны стимулировать рост уже существующих опухолей (анаболические препараты).

Идиосинкразия – повышенная чувствительность к ЛВ. Зависит от генетически обусловленного дефицита ферментов в организме, влияющих на фармакокинетику ЛС. (см. раздел 1.1.).

29

1.3. Дозирование лекарственных средств

Установление адекватной дозы препарата - ключевой вопрос лекарственной терапии в педиатрии. Правильная дозировка определяет эффективность и безопасность лечения.

Педиатрам рекомендуется назначать лекарственные препараты детям в дозах, установленных на основе клинических испытаний больных детей.

Если в ходе лечения возникает необходимость в назначении препаратов, разрешенных для применения в педиатрии, но не имеющих указания на специальные детские дозировки, то педиатрическую дозу рассчитыва-

ют, учитывая возраст, массу тела или площадь поверхности тела ребен-

ка.

1.По массе тела:

Детская доза = доза взрослого х масса тела ребенка (кг)

70

2. По весу - количество препарата на 1 кг массы тела в мг/кг и др.

(например, разовая доза 2 мг/кг. Ребенку с весом 10кг на 1 прием нужно 20 мг).

3.По возрасту:

Детская доза = доза взрослого х возраст ребенка (год)

возраст ребенка в годах + 12

4.Расчет детской дозы для седативных и наркотических средств:

Детская доза = Б (4 х А) + 20

100

(где, Б – доза для взрослого; А – возраст ребенка в годах)

5.Расчет детской дозы по площади поверхности тела:

Детская доза = (площадь телакв. м : 1,73) х дозу взрослого

При расчете по площади поверхности тела доза для ребенка рассчитывается двумя способами:

30