3 курс / Фармакология / Литвинов_С_А_Особенности_действия_и_применения_лекарственных_средств

вина;

• прием различных соков приводит к сдвигу pH в кислую сторону, что приводит к распаду кислотонеустойчивых лекарств (эритромицин).

Однако при всей простоте пероральный путь введения лекарств не лишен весьма существенных недостатков, наличие которых особенно важно учитывать в детской фармакотерапии:

трудность, иногда невозможность применения этого способа в педиатрии;

влияние вкуса, запаха, цвета лекарств;

неэффективность назначения многих препаратов (большинство антибиотиков, ферменты, гормоны и т. д.);

зависимость скорости всасывания от различных анатомо-

физиологических факторов детского организма (секреция, кислотность, мото-

рика, влияние пищеварительных ферментов, состояние флоры кишечника, особенности питания и пищи и др.);

многие лекарственные вещества вызывают у детей тошноту и рво-

ту.

В педиатрической практике наиболее широко используются жидкие лекарственные формы, которые составляют около 70% в общем количестве лекарств в педиатрии.

Из них более 50% приходится на лекарства для внутреннего применения. Большой популярностью пользуются пероральные жидкие формы – растворы, микстуры, капли, настои, отвары, эмульсии, суспензии.

Это основано на безболезненности их применения, точности дозирования, равномерности и быстроте всасывания и выделения из организма ребенка. Но в жидких формах наиболее отчетливо проявляются вкус и запах, в связи с чем, для детей требуется подбор специальных растворов, вспомогательных и корригирующих веществ.

Корригирующие вещества должны придавать лекарству приятный вкус, запах и красивый внешний вид, а также хорошо смешиваться с базисным лекарством (химически совместимы) и не снижать его активности, стабильности и устойчивости. Существуют маскирующие составы, содержащие лимонный, вишневый, абрикосовый, банановый, черносмородиновый и другие сиропы. Для устранения интенсивно-горького вкуса применяют мед и медовый сироп. Синтетические сладкие вещества и эссенции в педиатрической практике в настоящее время не применяются.

Следует учитывать, что на фоне сиропов может снижаться активность лекарственных веществ, замедляться всасывание и выведение их из организма. Это особенно надо учитывать при необходимости создания в организме высоких концентраций таких средств, как антибиотики, сульфаниламиды и др.

Из твердых лекарственных форм в педиатрии чаще используют порошки для внутреннего и наружного применения. Детям до двух лет обычно не назначают таблетки, имеющие низкую биодоступность и детям

11

труднее их проглатывать. Детям старшего возраста широко назначают таблетки и другие твердые лекарственные формы – гранулы, капсулы и микрокапсулы, особенно с кишечнорастворимым покрытием.

Гранулированные лекарственные формы, предназначенные для детей первых лет жизни и младшего дошкольного возраста особо удобны в употреблении.

Преимуществами инъекционного пути введения лекарственных веществ являются быстрота наступления терапевтического эффекта, отсутствие на пути всасывания и метаболизма препаратов достаточно эффективных ферментных систем, инактивирующих лекарственные вещества, возможность регулировать содержание препарата в кровяном русле и т. д.

Характер и интенсивность всасывания препарата при парентеральном введении прежде всего зависит как от состояния гемодинамики и тканевого метаболизма.

Однако инъекционный путь введения имеет серьезные недостатки, особенно остро проявляющиеся в детской практике: наличие боли, возможность внесения инфекции, повреждение нервно-сосудистых образований и др.

Всасывание при внутрикожном и подкожном введении у новорожденных и грудных детей значительно выше, чем у старших детей. Как известно, всасывание через кожу обратно пропорционально толщине зернистого слоя и прямо пропорционально гидрофильности кожи.

Поскольку у новорожденных детей зернистый слой тоньше, чем у взрослых, через кожу новорожденных легко проникают многие химические вещества, которые могут вызвать тяжелое отравление.

При внутривенном введении лекарственное вещество сразу и полностью попадает в кровоток.

Внекоторых случаях (при невозможности введения препарата внутрь или парентерально) прибегают к ректальному введению лекарственных средств.

Ректальный путь введения лекарственных веществ характеризуется быстротой всасывания препаратов в прямой кишке, простотой назначения, возможностью применения лекарственных веществ, разрушаемых пищеварительными соками, поступлением большей части адсорбированного препарата через ректальные вены разу в систему общего кровотока и др.

Этот путь введения лекарств позволяет добиться такой же скорости всасывания веществ, как при пероральном введении, не раздражая пищеварительный тракт. При ректальном применении лекарств нежелательные явления, возникающие при оральном способе у детей (тошнота и рвота) не наблюдаются.

Впедиатрии достаточно широко распространены ректальные желатиновые капсулы в форме удлиненной капли, например ректокапсулы, содержащие антибиотики, анальгетики, антипиретики, транквилизаторы, седативные и другие средства.

12

Часто у детей используют ректальные суппозитории и ректаль-

ные мази (в специальных тубах). В последние годы в России и за рубежом номенклатура суппозиториев увеличилась. В суппозиториях как лекарственной форме сконцентрированы все преимущества, присущие ректаль-

ному способу введения лекарств: быстрота всасывания, удобство назначения, возможность щадящего воздействия на местный и общий патоло-

гический процесс. В суппозиториях можно совмещать лекарственные вещества с самыми разнообразными фармакологическими и физикохимическими свойствами.

Детские суппозитории спазмолитического действия применяются в основном для лечения распространенных в раннем возрасте спастических заболеваний, в особенности дыхательных путей, сопровождающихся сильным кашлем, удушьем и ухудшением общего состояния, при гипертермии.

Ректальные мази применяются в детской практике как с целью локального, так и резорбтивного действия. Весьма широко назначаются они для облегчения дефекации у детей, обычно выпускаются в тубах с наконечниками.

Клизма как лекарственная форма существует и используется в детской практике достаточно давно. Широко пользовались водно-мыльными, водно-глицериновыми и масляными очистительными, питательными и лечебными клизмами. В настоящее время в виде детских клизм прописывают рентгеноконтрастные вещества, спазмолитические, противосудорожные средства, анестетики, гормональные препараты.

Несмотря на высокую эффективность клизм в различных областях педиатрии, существенными недостатками данной лекарственной формы являются необходимость определенной аппаратуры, подготовительного момента и экстемпоральный характер рецептуры.

Впоследние годы за рубежом в детской медицинской практике большое распространение подучили лекарственные микроклизмы заводского изготовления в виде пластмассовых баллончиков, емкостью 2-3 мл – так называемые ректиоли. Они рассчитаны на разовое использование и имеют несомненное преимущество перед клизмами. Сохраняя высокие резорбционные свойства, ректиоли имеют высокую точность дозирования лекарственных веществ, просты в применении. В виде ректиолей в настоящее время широко назначают снотворные, жаропонижающие средства, гормоны и др.

Описано применение в детской практике слабительных ректиолей, в которых в качестве действующих веществ используют растворы препаратов, специфически действующих на рецепторы слизистой оболочки кишечника.

Впедиатрической практике мягкие лекарственные формы применяются реже, чем твердые и жидкие. Из мягких форм в педиатрии чаще применяют мази и линименты, реже – пасты.

13

Среди мягких лекарственных форм для наружного применения в педиатрии большое место занимают мази, а также трансдермальные системы

– пластыри.

Структура и физиология детской кожи существенно отличаются от кожи взрослых. Поэтому необходим четко обоснованный подход к составлению прописей мазевых основ и мазей для детей.

Для кожи новорожденных, в качестве мазевой основы, вместо вазелина и ланолина предложены основы, обладающие меньшим раздражающим действием и содержащим полиэтиленгликоли 3000 и 4000, спирт цетиловый, моноолеат, полиоксиэтилированный сорбитан (твин - 80) и др.

Такие мазевые основы обладают удовлетворительными структурномеханическими свойствами, обеспечивающими легкость их нанесения на кожу, гомогенность и устойчивость в процессе хранения. Введение в состав указанных основ 10 % поливинилбутилового эфира позволяет получить выраженное лечебное действие при так называемом пеленочном дерматите и пиодермиях у новорожденных.

Трансдермальный способ введения лекарств у детей (назначение лекарств через неповрежденную кожу для получения резорбтивного эффекта) используется только в крайних случаях из-за практической непроницаемости кожи в отношении большинства лекарственных веществ.

Увеличить биодоступность активных компонентов мази через неповрежденную кожу возможно в случае применения в составе мази поверх- ностно-активных веществ, солюбилизаторов, а также применение паровых компрессов.

Трансдермальный путь введения практически используется для локального воздействия на патологический процесс. К недостаткам данного пути введения лекарственных средств можно отнести трудность регулирования дозировкой, раздражающее действие и др., поэтому этот способ введения лекарств в детской практике применяется редко. Кроме того возможны случаи отравления детей грудного возраста лекарственными веществами, наносимыми на кожу, в частности борной кислотой.

Распределение. После абсорбции лекарственные вещества попадают, как правило, в кровь, а затем разносятся в разные органы и ткани.

В зависимости от характера распределения лекарственного вещества оно будет распределяться в крови, тканях и органах равномерно или неравномерно, что определяется следующими факторами:

1.объем внеклеточной жидкости;

2.растворимостью ЛВ в воде или липидах;

3.степенью связывания с белками плазмы крови;

4.интенсивностью регионарного кровотока;

5.сродством препарата к тем или иным тканям (например, йод накапли-

вается в тканях щитовидной железы, а тетрациклины избирательно накапливаются в костной ткани, в частности, зубах. Зубы, особенно у детей, могут приобрести желтую окраску).

Первая фаза распределения зависит от кровотока, например поступление ЛВ в органы с хорошим кровоснабжением (сердце, печень, мышцы). Вторая фаза зависит от связывания с белками. Основные связывающие белки: 1) альбумины, образующие комплекс с лекарственными средствами

14

– кислотами; 2) α1 - кислый гликопротеин, образующий комплекс с лекарственными средствами – основаниями.

Большинство лекарственных средств первоначально распределяется во внеклеточной жидкости.

Объем экстрацеллюлярной жидкости и концентрация белка в плазме крови зависят от возраста и степени морфофункциональной зрелости.

К особенностям распределения как водорастворимых, так и жирорастворимых лекарственных средств относится преобладание внеклеточной жидкости в организме ребенка.

Так, аминогликозиды, атропин и некоторые другие лекарственные препараты, распределяющиеся в основном в жидкой среде организма, детям назначают в большей дозе на кг массы тела, чем взрослым.

Общий объем жидкости у недоношенных новорожденных составляет 85% , 70% - у доношенных новорожденных, В течение первых трех месяцев жизни объем внеклеточной жидкости снижается почти в 1,5 раза. В последующем снижение объема внеклеточной жидкости происходит более медленно. У детей старше одного года объем составляет 60% и 50% - у взрослых лиц.

Чем меньше объем жидкости в организме, тем выше конечная концентрация водорастворимых препаратов в плазме. Причем, чем младше ребенок или чем он менее морфофункционально зрелый, тем больше экстрацеллюлярной жидкости содержат ткани его организма.

Поэтому у детей замедляется время достижения пиковой концентрации в крови, т.е. позднее возникает терапевтический эффект.

У детей с увеличением возраста, доза водорастворимых препаратов для поддержания равнозначных терапевтических концентраций в плазме уменьшается.

Растворимость лекарственных веществ в липидах определяет способность его проникать через биологические барьеры – стенку капилляров, клеточные мембраны, являющиеся основными структурами различных гистогематических барьеров (гематоэнцефалический и плацентарный барьеры). Например, средства для наркоза легко проникают через ГЭБ, а также могут образовывать жировые депо).

Связывание лекарственного вещества белками плазмы и печени обу-

словливает снижение его концентрации в месте действия, влияет на распределение препарата и может изменять выраженность и продолжительность фармакологического эффекта.

Лекарственная субстанция, находящаяся в комплексе с белком, лишена своей специфической активности. Некоторые эндогенные вещества могут вытеснять лекарственные субстанции из комплекса с белками плазмы и наоборот. Так, сульфаниламиды или салицилаты вытесняют билирубин из комплекса с альбумином. В результате за счет вытеснения билирубина, повышается его количество в крови, что может привести, например, к развитию желтухи у новорожденных. В то же время сам билирубин может вытеснять лекарственный препарат из комплекса с альбумином, вызы-

15

вая повышение фармакологической активности лекарственного средства и объема его распределения.

Способность к связыванию и степень связывания антибиотика с белками плазмы, также оказывает существенное влияние на транспорт антибиотика к тканям организма, в первую очередь к очагу или очагам воспаления.

Для детей раннего возраста, особенно для новорожденных и недоношенных детей характерный низкий уровень альбумина в плазме крови.

Это будет снижать эффективность антибиотиков. Например, низкая антибактериальная активность цефтриаксона у новорожденных детей, страдающих гнойным менингитом, у детей с гипотрофией, а также у детей

стяжелыми диареями.

Кантибиотикам, антибактериальная активность которых практически не зависит от уровня белков плазмы, относятся такие цефалоспорины, как цефазолин (кефзол, цефамезин), цефамандол (кефадол), цефотаксим (клафоран), цефуроксим, цефтазидим (фортум).

Связывающая способность альбуминов плазмы у новорожденных и детей первого года жизни ниже, чем у взрослых, что может обусловить более сильное действие некоторых препаратов. Кроме того, это также может явиться причиной возникновения побочных реакций при концентрации препарата в плазме, безопасной для взрослых.

Некоторые цефалоспориновые антибиотики, в частности цефтриаксон (роцефин, лонгацеф), в обычных терапевтических дозах способны связывать свободные рецепторы альбумина, тем самым задерживая связывание и выведение билирубина из тканей.

Это также вызывает развитие желтухи, а в периоде новорожденности может стать причиной развития ядерной энцефалопатии. Подобным же действием обладает цефоперазон (цефобид) в высоких концентрациях. Этому дополнительно способствуют низкий уровень альбумина, низкая активность глюкуронилтрансферазы печени, более высокая проницаемость ГЭБ по отношению к билирубину и более высокий уровень лизиса эритроцитов

(в результате которого и образуются повышенные количества непрямого билирубина).

На распределение лекарственных средст влияют и другие факторы. Для детей характерна повышенная проницаемость капилляров и гематоэнцефалического барьера.

Биотрансформация (метаболизм) лекарственных веществ осуществляется преимущественно в печени, но происходит также в надпочечниках, почках, кишечнике, коже.

Для детей характерным является замедленный метаболизм лекарственных средств, обусловленный медленными темпами созревания ферментных систем печени, которые созревают постепенно в процессе развития ребенка. По этим причинам у новорожденных метаболизм лекарственных средств замедлен вдвое.

16

Биотрансформация (рис.1.) включает ряд процессов: окисление, восстановление, гидролиз, конъюгацию, преобразование лекарственных субстанций в фармакологически неактивные или активные формы, образование водорастворимых соединений, способных к элиминации.

Биотрансформация лекарственных веществ – процесс химического изменения ЛС в организме

Рис. 1. Фазы биотрансформации У новорожденных скорость окислительных реакций с участием мик-

росомальных ферментных систем (цитохрома Р450оксидазы, НАДФ- цитохром-С-редуктазы, глутатионтрансферазы, глюкуронилтрансферазы и др.) снижена вдвое, поэтому биотрансформация лекарственных веществ, в основе которой лежат эти реакции, замедляется.

Активность глюкуронилтрансферазы, алкогольдегидрогеназы, эстеразы у новорожденных снижена, поэтому выведение препаратов, в биотрансформации которых участвуют перечисленные ферменты, у новорожденного замедляется, а Т ½ выведения увеличивается.

Из-за невысокой скорости биотрансформации лекарственных веществ увеличивается их выведение в неизмененном виде.

Необходимо также учитывать состояние желез внутренней секреции, играющих немаловажную роль в метаболизме лекарственных средств. Например, при гипофункции щитовидной железы в значительной степени изменяется превращение лекарств.

Метаболические расстройства, легко возникающие у детей раннего возраста при тяжелых инфекциях – гипоксия, ацидоз, накопление шлаков, способствуют кумуляции лекарственных препаратов.

17

Особенности биотрансформации и применение лекарств при наследственных ферментопатиях у детей.

Человеческая популяция генетически неоднородна, и поэтому не все дети одинаково реагируют на одно и то же лекарственное средство. От генетических факторов зависит метаболизм лекарственных средств.

Фармакогенетика изучает влияние на действие препаратов генетических факторов или наследственности. Относится к числу неизученных аспектов детской фармакотерапии, хотя именно генетическими факторами обусловлены процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и др., что во многом определяет переносимость лекарственных средств, их безопасность и эффективность.

При многих наследственных заболеваниях токсичность лекарственных средств резко возрастает.

Это в первую очередь касается болезней, в т.ч. и у детей, при которых имеется наследственная недостаточность таких ферментов, как N- ацетилтрасфераза, глюкуронилтрансфераза, глюкоза-6- фосфатдегидрогеназа, глутатион-редуктаза, метгемоглобин-редуктаза, бутирилхолинэстераза, каталаза и др.

Недостаточная активность N-ацетилтрасферазы замедляет биотрансформацию изониазида, СФ-амидов и др. В отношении этого процесса метаболизма пациенты делятся на так называемых «медленных» и «быстрых» ацетиляторов. У первых, концентрация препаратов в организме снижается более постепенно, чем у людей с быстрой инактивацией. Во-вторых

– доза лекарственного средства у них дает более высокую концентрацию в крови, а потому у них может быть больше побочных эффектов. Например, у медленных ацетиляторов изониазид вызывает периферическую нейропатию в 20%, а у быстрых ацетиляторов - только в 3% случаев.

Среди европейской популяции медленных ацетиляторов, по данным некоторых авторов отмечается от 60-70%, а быстрых - до 30-40%.

У новорожденных детей частым проявлением отрицательного действия лекарств является желтуха. В большинстве случаев она возникает вследствие недостаточности фермента глюкуронилтрансферазы.

Этот фермент играет важную роль в обмене билирубина в печени. Он обеспечивает присоединение к билирубину 2 молекул глюкуроновой кислоты и образование метаболитов билирубина (глюкурониды). В отличие от самого пигмента, глюкурониды легко удаляются из печени в желчь, затем в кишечник. Уменьшение уровня билирубина в крови внешне проявляется в снижении интенсивности желтухи. Кроме того, устраняется угроза отложения билирубина в ткань мозга с развитием смертельной

ядерной, желтухи.

Различают временную и постоянную (наследственную) недоста-

точность активности глюкуроиилтрансферазы.

Временная недостаточность часто встречается у новорожденных детей. Нередко она сопровождает гемолитическую болезнь новорожденных. Даже затянувшаяся физиологическая желтуха младенцев является

18

следствием временной недостаточности активности глюкуронилтрансферазы.

Удетей более старшего возраста и у взрослых временная недостаточность этого фермента иногда встречается после перенесенных заболевании печени, особенно эпидемического гепатита.

Удетей наследственная недостаточность глюкуронил–ТФ проявляется в виде негемолитической гинербилирубииемии с ядерной желтухой (синдром Криглера-Наджара).

Это очень тяжелое заболевание. Наиболее важными проявлениями его являются резкая желтуха и неврологические симптомы. Желтушное окрашивание кожи появляется уже в первые сутки после рождения. Интенсивность ее нарастает. На фоне усиливающейся желтухи, обычно через несколько недель или месяцев после рождения, появляются симптомы поражения головного мозга: судороги, повышение тонуса скелетной мускулатуры, потеря аппетита, психические расстройства. Больные дети отстают в развитии. Они редко доживают до 2-3, максимум 5 лет.

При этих видах желтух многие лекарственные препараты приме-

нять нельзя, потому, что они провоцируют появление скрытой желтухи или усиливают имеющуюся. К таким средствам относятся: левомицетин,

СФ-амиды, ПАСК, хлоралгидрат, барбитураты, морфин, кодеин, фенацетин, парацетамол, викасол, никотиновая кислота и многие другие.

Недопустимо назначение новорожденным детям с желтухой, а также кормящим женщинам стероидных гормонов (эстриола, кортизона, и др.).

Особая осторожность требуется и при назначении больным детям лекарственных средств, обладающих свойством конкурировать за связь с альбумином. Такими свойствами обладают: индометацин, сульфадиме-

токсин, бициллин-1, целанид; в меньшей мере – салицилаты, натрия бензоат, кофеин-бензоат натрия, лобелин, строфантин, дифенин и др.

Назначать эти средства новорожденным детям недопустимо.

Следует категорически избегать назначения левомицетина новорожденным детям, особенно с гемолитической болезнью.

Антибиотик, хотя и не вытесняет билирубин из связи с белком, может вызвать значительную интоксикацию. Она проявляется затруднением дыхания, рвотой, вздутием живота, поносом, синюшностью кожи и слизистых оболочек.

Удетей, причиной возникновения желтухи может быть временная или наследственная недостаточность активности глюкозо-6-

фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) или глутатион-редуктазы. Часто встречается у детей 2-4 лет.

Функция Г-6-ФДГ тесно связана с функцией других ферментов и факторов эритроцитов, при нормальной активности которых, во-первых, не происходит преждевременная гибель эритроцитов (недостаточный синтез глютатиона), во-вторых, весьма энергично осуществляется восстановление

метгемоглобина в гемоглобин.

19

Наследственная недостаточность активности Г6ФДГ обычно протекает бессимптомно. Однако в случае лечения больных по поводу различ-

ных заболеваний лекарственными средствами окислительного действия

возникает угроза для жизни.

Убольных детей одновременно разрушается огромное количество эритроцитов, возникает так называемый острый гемолитический криз, который обычно начинается на 2-3-й день лечения.

Появляются сильные головные боли, боли в животе, пояснице и в других частях тела, общая слабость, резкая одышка, повышается температура тела, неукротимая рвота, коллапс и даже кома с анурией и уремией (почечная недостаточность). Кожа окрашивается в оливково-желтый цвет. Моча приобретает цвет черного пива из-за наличия в ней гемоглобина и продуктов его распада.

Многие лекарственные препараты (примахин, сульфаниламиды, левомицетин, нитрофураны и др.) вызывают гемолитический криз и тяжелую анемию и при наследственной недостаточности активности фермента

глутатион-редуктазы эритроцитов.

Уноворожденных детей иногда встречается временная недостаточ-

ность этого фермента (по-видимому, в связи с дефицитом витамина В6). В

этом случае лечение лекарствами с окислительными свойствами чрезвычайно опасно.

При недостаточности активности Г6ФД, кроме гемолиза и желтухи, лекарственные средства с окислительными свойствами усиливают продукцию метгемоглобина, вследствие чего содержание его в крови возрастает и возникает метгемоглобинемия. У больных детей, как и у взрослых, наблюдается постоянная синюшность кожных покровов, а также губ и ногтевого ложа.

При охлаждении организма и при дефиците витамина С эти проявления усиливаются. В крови содержание метгемоглобина достигает 10-40% и более. Кровь приобретает необычно темный цвет и не алеет при контакте с кислородом.

Наследственной метгемоглобинемия выявляется у детей обычно в первые 3 мес. жизни (цианоз кожи и слизистых, задержка физического и психического развития, энцефалопатия и др.)

Выключение значительной части (30% МНb вместо 1 %) гемоглобина из сферы транспорта кислорода отрицательно сказывается на обмене веществ, функции регуляторных и исполнительных систем. Многие дети умирают уже в первые дни после рождения.

Больные с наследственной метгемоглобинемией (перемежающейся печеночной порфирии) очень чувствительны к так называемым метгемо-

глобинообразующим веществам (бертолетовая соль, хлорноватистокислые соли, мышьяковистый водород, пирогаллол и др.).

Такое же действие характерно для некоторых лекарственных средств, вызывающих обострение печеночной порфирии у детей. Суще-

ствует опасность применения: барбитуратов, амидопирина, СФ-амидов

20