3 курс / Патологическая физиология / Методичка 3 патфиз
.pdfФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЕ
«КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Кафедр?оощёЯТГклйш1ческой патофизиологии
Учебное пособие для подготовки к итоговому занятию № 3
•ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА
•ПАТОФИЗОЛОГИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
•БОЛЬ
•СТРЕСС
•ШОК
•КОМА
•ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНОЙ СИСТЕМЫ
•ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭРИТРОЦИТАРНОЙ СИСТЕМЫ
•ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЛЕЙКОЦИТАРНОЙ СИСТЕМЫ
•ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА
•ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВОБРАЩЕНИЯ
КРАСНОДАР 2017
УДК 616.155-066-092.18(075.4) П20
Составители: доцент С.А. Занин, доценты Е.А. Губарева, А.Ю. Туровая, С.П. Вчерашнюк, ассистенты Ю.А. Богданова, А.И. Трофименко, Е.А. Шадже сотрудники кафедры общей и кпинической патологической фи зиологии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России
РЕДАКТОР проф. А.Х. Каде
РЕЦЕНЗЕНТЫ: акад. РАН, доктор медицинских наук, профессор В.А. Порханов зав. кафедрой онкологии с курсом торакальной хирургии ФПК и ППС ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России
доктор медицинских наук, профессор Л.Н. Елисеева зав. кафедрой факультетской терапии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России
Настоящее пособие составлено в соответствии с примерной про граммой по патологической физиологии (2012 г.).
РЕКОМЕНДОВАНО ЦМС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России протокол № 5 от 15.01.2014
ПРЕДИСЛОВИЕ
Вучебном пособии на современном уровне даются представления
омеханизмах нарушения клеточного роста и канцерогенеза, обмена ве ществ; формирования боли, развития стресс-реакции, изложены важ нейшие механизмы, лежащие в основе развития шока и комы; освещены патофизиологические механизмы формирования патологии иммунной системы; изложены механизмы патологии эритроцитарной и лейкоци тарной системы; рассматриваются основные представления о регуляции
имолекулярных механизмах гемопоэза, как основе патологии эритроци тарной и лейкоцитарной систем; изложены важнейшие механизмы нарушений гемостаза. Освещаются вопросы физиологии и патофизио логии системы кровообращения; даются основные представления о ме ханизмах формирования синдрома недостаточности, лежащего в основе
возникновения острой и хронической недостаточности кровообращения, гипертонической болезни, а также механизмов их прогрессирования.
Учебное пособие, прежде всего, предназначено для использова ния в практике вузовского преподавания патологической физиологии студентами студентам 2, 3 и 4 курса лечебного, педиатрического, стома тологического, медико-профилактического и фармацевтического фа культетов ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России. Оно может быть по лезно студентам старших курсов, интернам, ординаторам и врачам.
ВВЕДЕНИЕ
Учебное пособие создано с целью формирования научных знаний об общих закономерностях и конкретных механизмах возникновения, развития опухолевого процесса; механизмов нарушений обмена; рас сматриваются основные механизмы формирования боли и экстермальных состояний (стресс, шок, кома) и молекулярные механизмы наруше ний деятельности иммунной системы; изложены важнейшие механизмы, лежащие в основе патологии системы крови; раскрыты основные пато физиологические механизмы развития недостаточности системы крово обращения. Оно способствует овладению профессиональным знаниями для формирования клинического мышления.
ОГЛАВЛЕНИЕ |
|
П А Т О Ф И З И О Л О Г И Я О П У Х О Л Е В О Г О Р О С Т А .................................................................................................. |
7 |
Клеточный цикл и его регулящя.......................................................................................................................................................... |
7 |
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КАНЦЕРОГЕНЗА........................................................................................................ |
12 |
Опухоль как микроэволюционный процесс....................................................................................................................................... |
17 |
г ш о т и в о о п у х о л е в ь ш ИММУНИТЕТ.............................................................................................................................. |
19 |
Оухухолевые антигены.......................................................................................................................................................................... |
19 |
Эффекторные механизмы противоопухолевого иммунитета................................................................................................... |
20 |
ВЛИЯНИЕ ОПУХОЛИ НА ОРГАНИЗМ .................................................................................................................................... |
20 |
Гормопальные эффекты..................................................................................................................................................................... |
22 |
Паранеопластический синдром.......................................................................................................................................................... |
23 |
П А Т О Ф И З О Л О Г И Я О Б М Е Н А В Е Щ Е С Т В ............................................................................................................. |
2 5 |
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДНОВ......................................................................................................................... |
26 |
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОБМЕНА БЕЛКОВ..................................................................................................................................... |
34 |
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОБМЕНА ЖИРОВ....................................................................................................................................... |
43 |
Б О Л Ь .................................................................................................................................................................................................... |
4 9 |
Виды боли................................................................................................................................................................................................ |
52 |
Механизм боли........................................................................................................................................................................................ |
53 |
АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА........................................................................................................................................... |
56 |
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ БОЛИ.......................................................................................................................................... |
59 |
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ БОЛЬ............................................................................................................................................................... |
59 |
С Т Р Е С С ............................................................................................................................................................................................. |
6 5 |
МЕХАНИЗМЫ СТРЕССА................................................................................................................................................................... |
65 |
ОТРЕСС-ЛИМИШРУЮЩИЕ СИСТЕМЫ..................................................................................................................................... |
73 |
ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНЫЙ СТРЕСС........................................................................................................................................... |
77 |
Ш О К ..................................................................................................................................................................................................... |
8 0 |
ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗВЕНЬЯ РАЗВИТИЯ ШОКА....................................................................................... |
81 |
(’тадии шока.......................................................................................................................................................................................... |
82 |
ХАРАКТЕРИСТИК:А ОСНОВНЫХ ВИДОВ ШОКА.................................................................................................................... |
83 |
К О М А ................................................................................................................................................................................................... |
9 0 |
Основные положения............................................................................................................................................................................ |
90 |
КЛАССИФИКАЦИЯ КОМАТОЗНЫХ СОСТОЯНИЙ.................................................................................................................. |
91 |
ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ КОМАТОЗНЫХ СОСТОЯНИЙ.............................................................................................................. |
92 |
Н М М У Н О Д Е Ф И Ц И Т Н Ы Е С О С Т О Я Н И Я ............................................................................................................... |
9 6 |
КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОДЕФИЦИТОВ............................................................................................................................. |
97 |
11ЕРВИЧНЫЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ............................................................................................... |
98 |
1ШРВИЧНЫЕ СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ.................................................................................................... |
100 |
ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИГЫ........................................................................................................................................... |
103 |
А Л Л Е Р Г И Я ................................................................................................................................................................................... |
1 0 8 |
АЛЛЕРГЕНЫ......................................................................................................................................................................................... |
108 |
КЛАССИФИКАЦИИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ............................................................................................................... |
111 |
('’тадии аллергическихреакций........................................................................................................................................................... |
113 |
IГАТОГЕНЕЗ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ РАЗНЫХ ТИПОВ........................................................................................... |
115 |
11СЕВДОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ........................................................................................................................................ |
128 |
АУТОИММУННЫЕ (АУТОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ) ПРОЦЕССЫ................................................................................................. |
129 |
П А Т О Ф И З И О Л О Г И Я Э Р И Т Р О Ц И Т А Р Н О Й С И С Т Е М Ы ............................................................................ |
132 |
Гемопоэз и его регуляция..................................................................................................................................................................... |
134 |
ЭРИТРОЦИТОЗЫ................................................................................................................................................................................. |
137 |
АНЕМИИ................................................................................................................................................................................................. |
138 |
Постгеморрагические анемии........................................................................................................................................................ |
139 |
Дизэритропоэтические анемии.......................................................................................................................................................... |
141 |
В1 2 -дефицитная анемия......................................................................................................................................................................... |
143 |
Гемолитические анемии........................................................................................................................................................................ |
147 |
П А Т О Ф И З И О Л О Г И Я Л Е Й К О Ц И Т А Р Н О Й С И С Т Е М Ы .............................................................................. |
1 5 2 |
Общие положения.................................................................................................................................................................................. |
152 |
Регуляция миелопоэза............................................................................................................................................................................ |
153 |
ЛЕЙКОЦИТОЗЫ................................................................................................................................................................................... |
154 |
Виды и основные механизмы развитие лейкоцитозов................................................................................................................... |
154 |
ЛЕЙКОПЕНИИ...................................................................................................................................................................................... |
156 |
5
Виды и основные механизмы развитие лейкопений..............................................
ЛЕЙКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ.............................................................................
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА............................................
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕМОСТАЗА....................................................
Тромбоциты..................................................................................................................
Эндотелиальные клетки.............................................................................................
Продукты эндотелиальных клеток, секретируемые в кровоток.....................
ПРОТИВОСВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА И СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗА
ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА.................................................................................
Патология противосвертываюи\ей системы и системы фибринолиза..........
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ.................................................
ТРОМБОЦИТОПАТИИ.........................................................................................
ТРОМБОЦИТОПЕНИИ.........................................................................................
КОАГУЛОПАТИИ..................................................................................................
ВАЗОПАТИИ...........................................................................................................
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром) ..
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КРОВООБРАЩЕНИЯ........................
ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ.................................................
Механизмы развития острой сердесной недостаточности.............................
ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ...................................
СОСУДИСТАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ..............................................................
АРТЕРИАЛЬНЫЕ ГИПЕР- И ГИПОТЕНЗИИ..........................
Основные механизмы регуляции артериального давления...................................
АРТЕРИАЛЬНЫЕ ГИПЕРТЕНЗИИ......................................................................
АРТЕРИАЛЬНЫЕ ГИПОТЕНЗИИ........................................................................
ЛИТЕРАТУРА.........................................................................................................
1ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА
Опухоль - патологическая клеточная популяция (ткань), возникающая как нерегулиру емое, беспредельное разрастание ткани, продолжающееся после прекращения действия выз
вавш их его факторов и не связанное с общ ей структурой пораженного органа и его функци ями.
Опухоль состоит из качественно измененных клеток (опухолевая клетка - потомок нормаль ной клетки, которая утратила присущий ей клеточный контроль над собственной пролиферацией), ставших атипичными в отнош ении дифференцировки, отличающихся не координированным с орга низмом ростом и размножением и передающ их эти свойства при последующем делении.
Клеточный цикл и его регуляция
Характерным свойством пролиферирующих клеток является их способность к делению.
По современным представлениям, клеточный цикл есть периодически повторяющаяся после довательная смена фаз Gy, S, G2 и М {рис. 1).
Фаза Gy характеризуется экспрессией генов и синтезом белков. Клетка становится способной
кросту и производству всех белков, необходимых для синтеза ДНК.
Вфазу S клетка реплицирует свою ДНК и после этого имеет два набора.ДНК.
Вфазу G? клетка снова становится способной к росту и синтезу протеинов (они необходимы для второй клетки) - начальная стадия способности к делению.
Втечение М фазы клетка делится на две дочерние клетки.
Всовокупности фазы Gy, Go, S H G2носят название интерфазы. В клеточном цикле интерфаза сменяется существенно более короткой фазой митоза (М). М-фаза клеточного включает стадии про фазы, метафазы, анафазы и телофазы.
Для всех эукариот характерны четыре особенности соматического клеточного цикла: рост клетки, репликация ДНК, митоз {деление ядра) и деление клетки {цитокинез). Главными событиями цикла являются репликация ДНК и сегрегация дуплицированного набора материнских хромосом на два идентичных дочерних набора. Это высокоточные процессы, ошибки в них, получившие название болезней клеточного цикла, приводят каниерогенезу.
Рис. 1. Клеточный цикл
Клетки, которые прошли дифференцировку и больше не делятся, постоянно находятся в фазе покоя G0 . В Gy-фазе, продолжительность которой может сильно варьировать, происходит синтез мРНК, белков и других компонентов клетки. При стимуляции митогенами {например, ростовыми факторами, онкогенными вирусами) покоящиеся клетки могут вернуться в состояние, свойственное фазе Gy. Если такие клетки пройдут критическую точку, они вступают в &-фазу. Gj-фаза является конечным этапом подготовки клетки к делению.
Для разграничения стадий клеточного цикла клетка прибегает - к построению ингибиторных барьеров, которые необходимо преодолеть для перехода в следующую фазу.
Поскольку клеточный цикл с формальной точки зрения - система биохимических реакций, то плавное прохождение цикла обеспечивается последовательной сменой активированных cyclin-
1
зависимых киназ (рис. 1). Каждая cyclin-зависимая киназа (Cdk) представляет собой каталитическую субъединицу холоферментного комплекса, для активации которой необходимо присутствие соответ ствующей акгиваторной субъединицы - циклина. В активной форме комплексы cyclin+Cdk фосфорилируют регуляторные белки, контролирующие протекание данной фазы клеточного цикла. Обрати мое фосфорилирование!дефосфорилирование регуляторных белков - основа регуляции клеточного цикла
Переход G1-S (рис. 2) контролируется cyclin (cyclin Е и cyclin D). Роль транскрипционного фактора, индуцирующего экспрессию cyclin, выполняет комплекс E2F + Rb (его антагонист), а роль протеинкиназного партнера выполняется белком Cdk2.
Ключевым белком, регулирующим вступление клетки в митоз (переход G2IM), является спе цифическая серин-треонин протеинкиназа. которая носит название фактор созревания [ФС1 (MPF,
от англ. Maturation Promoting Factor)]. Субстратом MPF и являются регуляторные белки. Фосфори лирование этих белков запускает процесс митоза. После завершения митоза регуляторная субъеди ница MPF подвергается протеолизу. Теперь наступает очередь протеинфосфатаз, которые дефосфорилируют белки, принимавшие участие в митозе, после чего клетка возвращается в состояние ин терфазы. Следовательно, MPF детерминирует все события М-фазы.
Таким образом, продвижение по клеточному циклу обеспечивается направленным из менением уровня различных cyclin в клетке.
Точки контроля клеточного цикла (checkpoint) - это системы передачи внутрикле точных сигналов, с помощью которых клетка контролирует завершение одних событий цик ла и готовность инициировать следующие. Различают сигналы о повреждениях ДНК, репли кации ДНК, целостности митотического аппарата. Checkpoint, или петли обратной связи, определяют те стадии клеточного цикла, на которых осуществляется задержка прохождения по циклу в ответ на нарушения. Условно принято называть эти стадии цикла также точками контроля переходов Gl-S, G2-M иМ -А.
Точка рестрикции (restriction point, R-potnt) - это стадия клеточного цикла, на кото рой клетка чувствительна к действию ФР. Термин ' точка рестрикции" не совпадает по зна чению с термином "точка контроля", а означает отдельное явление. Известная точка ре стрикции находится в поздней G] фазе*2 (рис. 2).
Checkpointрепликаиии ДНК - это переход из S!G2 и/или поздняя часть G2, блокирует переход
вМ фазу. G2очень короткая, если репликация ДНК не за вершена, то G2фаза удлиняется.
Врегуляции активности checkpoint задействованы три группы генов, кодирующих:
1)белки-сенсоры, которые контролируют завершение событий клеточного цикла
2)сигналы, посылаемые этими сенсорами
3)эффекторы - ответные элементы, которые принимают сигналы и осуществляют задержку
движения клеток по циклу.
Таким образом, петля обратной связи имеет дифференциальную чувствительность к различ ным типам агентов, нарушающим деление клетки. В норме группа генов rad: radS, rad9, radl 7, husl, а также cdcl8, cdtl, cut5, ruml, контролирует целостность ДНК.
Взаимодействие белков точек контроля достаточно сложно. Активация их и передача сигнала об остановке клетки в точке контроля не простой процесс каскадной активации, т.к. в этом процессе имеются внутренние петли обратной связи.
гФС — фермент, включающий регуляторную субъединицу, cyclin, и каталип песку к>cyoi.единицу, шшшнзави- симую киназу [{Cdk от англ. Cyclin Dependent Finase) илиp3‘f dc2]. Активной формой фермента является лишь димер Cdk cyclin В + cdc2. Активность протеинкиназы регулируется нутом оорлшмот фосфорилирования самого фермента. Активная формаMPF способна катализировать переход мешаниной формы MPF в активную при помощи индукции акшвности фосфатазы cdc25. Эта пе ля положи!сш.мой оорлптй связи обеспечивает автокаталитический переход клеток в М фазу. Отрицательная обратная спя !i. ioi или в тм , что активная форма MPF индуцирует деградацию cyclin В.
2в этой точке включаются механизмы, реагирующие на повреждение У///А оилпопкой клеточного цикла на время, необходимое для репарации и активации транскрипции клюв. omen MH HIII.IX за репарацию ДНК. Без них геном нестабилен. Повреждающие факторы, нарушая лкшвлцию ф< рм< шл фои|юрилирующего cyclin D, приводят к протеосомальной дегенерации (апоппюч). 'Но пилили i ом, i|>,>, \ M. IIMIIUIIIC концентрации белков, контролирующих клеточный цикл.
к
По-видимому, смысл этой сложной регуляции состоит в усилении сигнала, блокирующего кле точный осциллятор только при соблюдении определенных условий1. Для жизнедеятельности клетки необходимы не только точная репликация и целостность хроматина (проверяемая в точках контроля G /S и G/М), но также и правильное разделение хромосом. Целям последнего служит точка контроля М/А, проверяющая правильность сборки веретена и правильность прикрепления хромосом к верете ну. К белкам-сенсорам повреждений можно отнести белки, кодируемые генами radl и rad9 - репара ция и связывание с повреждениями ДНК соответственно, а также продукт гена cdcl8 - факторрепли кации. Продукт гена radS - протеинкиназа передатчик сигнала, возникающего при активации точки контроля. Передатчиками являются продукты гена mecl, кодирующего FRP1 протеинкиназу, гена
тес2, кодирующего RadSS.
:->щ Новая клетка |
|
|
|
Начало |
|
г. • |
J цикла |
онкогены, |
Мито, |
’ |
циклинЕ, |
V |
с у с ^ |
CDKs |
r |
|
|
* |
|
|
Ml |
Синтез |
|
|
ДНК |
|
|
Ям |
гены опухолевой |
|
Я*1! |
супрессии, |
|
: i « b l |
_______^ __________ ^ т ч г ^ |
Й, |
Точка |
|
)Jfi |
рестрикции |
|
Одним из эффекторов в остановке клеточного осциллятора является Cdc2 - каталити ческий компонент циклиновых киназ.
Checkpoint, (контролируют повреждения ДНК) - важнейшие механизмы поддержания це
лостности генома. Ключевыми компонентами этих систем являются опухолевые генысупрессоры.
Три гена отслеживают повреждение ДН К в checkpoint. Ген р532 наиболее хорошо изу-
*в нетрансформированной клетке стимулирующие и тормозящие воздействия на клеточный цикл "сбалансиро ваны" таким образом, что белки системы checlqjoint способны остановить клеточный цикл при возникновении повреждений. Однако гиперактивация стимуляторов клеточного цикла (например, из-за мутации или гипер экспрессии соответствующих онкогенов или при заражении клетки вирусом), нарушает этот "баланс сил", делая стимуляцию клеточного цикла неуправляемой.
Центральное положение в системе контроля повреждений ДНК занимают два консервативных белка ATM и AIR. Эти белки относятся к классу фосфатцщиинозиг-З-ОН-юшаз (PI3K) белков, играющих важную роль в передаче сигналов. В клетках, мутантных по гену A IM не происходит остановка клеточного цикла, в G7, так и в Go, (не приостанавливается синтез ДНК). ATR, возможно, является основным "контроллером" процесса репли кации. Основная роль р53 - фактор туанскуипчии. Он регулирует экспрессию более 10 белков, ответственных за активацию различных супрессорных систем. Среди них - индукторы апоптоза, регуляторы клеточного цикла, секретируемые ингибиторы роста. При возникновении повреждений ДНК белки семейства PI3K фосфорилируют р53. Основная- транскрипционная мшиенъ р53 в системе контроля клеточного цикла - белок p2Tvafl (он способен вызывать остановку клеточного цикла в стадиях G2и G2).
Другой механизм />53-зависимой остановки клеточного цикла обусловлен его способностью сильно снижать скорость транскрипции генов важнейших "двигателей" поздних стадий клеточного цикла - CDK1,
CDC25C и cyclin В.
Еще две транскрипционных мишени р53 участвуют в остановке клеточного цикла в G2 в ответ на по вреждения ДНК Одна мишень - белок-инактиватор Cdkl, экспрессию которого активирует р53. Вторая ми шень - белок GADD45, вызывающий останову деления клеток в Gj и G2 (за счет прямого ингибирования Cdkl и активации p21waA).
При возникновении повреждений ДНК р53 кроме белков-регуляторов трансакшвирует также ком плексы репарационных белков, а если повреждения оказываются достаточно сильными, запускается ^53зависимый апоптоз.
9
ченный как опухолъ-супрессирующий ген. Все клетки, содержащие мутированный р53 ген и повреждение ДНК не способны к прерыванию клеточного цикла в Gi фазе (рис. 2).
Опухолевый ген-супрессор pRb регулирует активность E2F-DP1, фактора транскрип ции cyclin А, Е и Cdkl. Контроль активации E2F-DP - один из основных механизмов кон троля входа в £-фазу и митоз.
Еще один опухолевый ген-супрессор системы контроля повреждений ДНК - белок BRCA. Среди эффекторов BRCA1 - белки GADD45 v p21wq^, играющие важную роль в систе ме Gj- и G2 - checkpoint.
Checkpoint-шназы, индуцирующие остановку в checkpoint (в основном, за счет инактива ции фосфатаз Cdc25 и стабилизации р 5 3 \ возможно, также являются опухолевыми генамисупрессорами.
Мутации, инактивирующие гены-супрессоры (встречаются значительно чаще, чем в протон-
когенах), способствую тому, что поврежденная ДН К сохраняет способность к репликации. Это ведет к нарушению генетической стабильности клетки.
Торможение клеток в точке G2 -M возникает не только в ответ на мутагены, но также
ив ответ на другие стимулы. Причем, петля обратной связи имеет дифференциальную чув ствительность к различным типам агентов, нарушающим деление клетки.
Клеточный цикл регулируется не только вг[утриклеточными, но также и внешними факторами.
Вмногоклеточных организмах, делятся не вое клетки, пока не возникает потребность
иделении (например, при репарации).
Как клетки узнают, о потребности деления?
ФР и сое гояп ие внеклеточного матрикса детерминируют пролиферацию. ФРсигпапы одних клеток воспринимаемые, другими клетками, имеющими потребность делить ся ( 'ущес layer масса различных ф а к т ров роста. Многие из них - белки, но есть - стероиды или другие малые гидрофобные молекулы.
ФР связывает с белком-рецептором (рецепторные белки - трансмембранные белки) на клетке-
мишени (клетке, которая должна делиться). Он не проникает в клетку, а, взаимодействуя с рецеп тором, вызывает в нем конформационное изменение, (активизируя его). В результате этого происходит распад так называемого малого G белю. (.Ras и Rho) на a+fi, у субъединицы. Ак тивизированный фактором роста рецептор или является протеинкиназой, или активизирует протеинкиназу. Эта киназа является первой в ряду киназ, участвующих в киназном каскаде. Она активизирует (фосфорилированием) другую киназу, которая активизирует следующую, и так далее. В итоге киназа активизирует фактор транскрипции и экспрессирует один или не сколько генов, контролирующих выход из Go-фазы, возвращение в Gi-фазу, и переход в S- фазу (например, приводит к изменению активности G} фазных циклинов и преодолению Gr S контроля).
Откуда эти ФР появляются, и как они "знают", когда действовать?
Например - ФР, названный фактором роста тромбоцитов (PDGF). Когда ткань повреждена, тромбоциты запускают свертывание крови в раневой области, чтобы остановить кровотечение. Толь ко те тромбоциты, которые вовлечены в формирование тромба, продуцируют PDGF. PDGF суще ствует в течение короткого времени и только клетки, находящиеся в непосредственной близости от повреждения, обнаруживают PDGF и отвечают на его действие делением.
1 ”Пусковым механизмом" £-фазы можно считать активацию комплексов E2F-DP, являющихся факторами транскрипции множества генов, необходимых для репликации ДНК. Для активации комплексов E2F-DP необ ходимо их высвобождение из соединения с pRb. Для этого необходимо, чтобы pRb был фосфорилирован ком плексами cyclin D-Cdk4/6 и cyclin E-Cdk2. Установлено, что при повреждениях ДНК происходит быстрый про теолиз cyclin D в результате чего комплекс cyclin D-Cdk4/6 разрушается.
Основным механизмом остановки клеточного цикла при повреждениях ДНК n G, является ингибирование cyclin-Cdk, B G2- инактивация комплекса cyclin В-Cdkl.
10