3 курс / Патологическая физиология / Методичка 3 патфиз

тацией синтезируются А Т только изотипа IgM. Нередко встречается ассоциированный де­ фект Ig G2 и Ig G4и/ и ли Ig Е без клинических проявлений. Селективный дефект у-цепей пол­ ностью компенсируется усиленной продукцией //-цепей.

Некоторые бактерии продуцируют протеазы, специфичные для Ig. Н .influenzae, S.pneumoniae секретируют ферменты, которые избирательно разрушают секреторный Ig А или другие изотипы Ig.

Врожденная агаммаглобулинемия (болезнь Bruton) - генетически обусловленное ре­ цессивное, связанное с Х-хромосомой. Заболевание (обнаружен мутантный ген, кодирующий тиро-

зинкиназу, необходимую для дифференцировки 5-клеток), характеризуется нарушением образования 5-лимфоцитов. В результате предшественники 5 - лимфоцитов не могут дифференцироваться в зрелые 5-лимфоциты. Пре-5 клетки (CD10+) обнаруживаются, но зрелые 5 - лимфоциты отсутствуют в периферической крови и в 5 -зонах лимфатических узлов, миндалин и селезен­ ке. В лимфатических узлах отсутствуют реактивные фолликулы и ПК. У таких больных про­ является недостаточность ГИО (отсутствуют зрелые 5-лимфоцщы, ПК и нет никаких Ig). Тимус и Т-

лимфоциты развиваются нормально и КИО не нарушается. Общее количество лимфоцитов в периферической крови находится в пределах нормы, за счет Г-клеток, которые обычно со­ ставляют 80-90% лимфоцитов крови. Больные погибают в течение первого года жизни от сепсиса или

нагноительных процессов в легких.

Примером И ДС (результат злокачественной трансформации 5-лимфоцитов) может служить

множественная миелома, при которой в сыворотке больного появляется большое количе­ ство гомогенного белка - моноклонального Ig, секретируемого злокачественным клоном 5 - клеток. Избыток легких цепей Ig, продуцируемых теми же клетками, выводится через почки и выявляется в моче в виде белка Вепсе Jones. Злокачественная трансформация происходит на стадии предшественника 5-клеток, после чего трансформированное потомство дифферен­ цируется в ПК, не отвечая на обычные регуляторные сигналы. Злокачественные клетки ин­ фильтрируют нервную систему, костный мозг, почки и кости скелета. Параллельно развива­ ется ИДС, который проявляется снижением синтеза Л Г на разные АГ, в том числе на бакте­ риальные АГ. Отсюда повышенная чувствительность к бактериальным инфекциям.

Преимущественное поражение системы Т-лимфоцитов

Дефект Г-лимфоцитов - отсутствие на мембранах лимфоцитов А Г гистосовместимо­ сти AIHCI и II классов - «bare lymphocyte syndrome». В любом случае дефект Г-лимфоцитов в первую очередь проявляется нарушениями КИО (соответственно - повышенной чувствительностью к

вирусным инфекциям, микозам, инфекциям, вызванным простейшими и некоторыми внутриклеточно парази­ тирующими бактериями). При таком генетически детерминированном ИДС отсутствует экспрес­ сия МНС I и II и по.АПК. У таких пациентов возможен ГИО на некоторые А Г в виде синтеза только IgM, но не других изотипов.

И ДС могут быть обусловлены генетически детерминированными молекулярными де­ фектами Г-лимфоцитов: отдельных цепей в составе CDS, компонентов рецептора ИЛ-2 и других цитокиновых рецепторов, или с мутациями в генах, контролирующих продукцию молекул, обеспечивающих трансдукцию сигнала активации и регуляцию транскрипции (син­ дром Wiskott-Aldrich).

Генетическая аплазия (гипоплазия) тимуса - синдром Di George, который проявляется отсутствием Г-клеток и Г-зависимых функций иммунной системы в крови, в тимус зависи­ мых зонах лимфатических узлов и селезенки. Общее количество лимфоцитов в перифериче­ ской крови уменьшено. Имеющиеся единичные Г-лимфоциты дефектны по поверхностным маркерам и ответу на митогены. При этом количество 5-лимфоцитов, ПК, уровни Ig могут быть близки к норме. Но способность к ГИО нарушена в связи с отсутствием Th. Г- лгшфопения, сочетающаяся с нарушением их функции может происходить в результате нарушения созревания Г-клеток в тимусе (синдром Незелофа).

Среди врожденных ИДС значительную часть составляют дефекты продукции или ре­ цепции отдельных цитокинов. Нарушения регуляции продукции ИЛ-2 и экспрессии рецепто­ ров KJI-2R были описаны при Г-клеточном лейкозе, вызванном вирусом HTLV-1. У таких

101

больных ИЛ-2 и ИЛ-Ж продуцируются конститутивно (без какой-либо индукции) и посто­ янно аутокринно стимулируют пролиферацию Г-лимфоцитов. В данном случае иммуноде­ фицит заключается в избыточной, бесконтрольной: продукции цитокина и экспрессии его рецептора, что проявляется клинически лейкозом. Подобные нарушения регуляции синтеза ИЛ-2 вносят вклад в патогенез: хронического активного гепатита, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, аутоиммунного диабета. Нарушения регуляции продукции другого цитокина ТФР могут служить компонентами патогенеза ряда заболеваний: септического шока, рассеянного склероза, иммунокомплексных аутоиммунных заболеваний (СКВ, РА). Избыточная продукция ИЛ-1 или недостаточная продукция его анта­ гониста ИЛ-lra могут лежать в основе патогенеза ряда аутоагрессивных заболеваний. Опи­ саны разнообразные заболевания, ассоциированные с избыточной продукцией ИЛ-6. Повы­ шенные уровни ИЛ-8 обнаружены в псориатичес1сих поражениях кожи, при атопических дерматитах, в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом, в бронхоальвео­ лярном лаваже от больных с идиопатическим фиброзом легких.

Наряду с дефектами регуляции, ведущими к избыточной продукции цитокинов и свя­ занной с этим патологии, описаны отдельные генетические дефекты в локусах, ответствен­ ных за продукцию цитокинов или их рецепторов. При сцепленном с полом тяжелом комби­ нированном иммунодефиците (XSC1D) был обнаружен дефект гена цепи 1L-2R. Эта цепь яв­ ляется общим компонентом рецепторов для нескольких цитокинов: ИП-4, 7, 9, 15. Поэтому мутация в этом единственном гене приводит к нарушению рецепции, как минимум пяти ци­ токинов. Причиной ИДС может послужить и отсутствие транскрипции гена самого цитокина. Регуляция транскрипции гена ИЛ-2 чаще всего нарушается из-за мутантных факторов тран­ скрипции (NFAT-1 и др.) в области промотора ИЛ-2.

Комбинированные ИДС

Описано несколько генетически детерминированных заболеваний, связанных с нару­ шением дифференцировки СК костного мозга, что ведет к отсутствию в организме клеток одной или более линий. Несколько подобных сицщюмов объединяются под названием “тя­ желый комбинированный иммунодефицит - ТКИД.

В основе ТКИД могут лежать самые разные молекулярные дефекты.

Фгемопоэтического микроокружения,

Фклеточных ферментов, необходимых для созревания и функционирования клеток,

Фцитокинов или их рецепторов (поверхностных молекул, ответственных за коопера­ цию клеток)

Фмолекул внутриклеточных вторичных мессенджеров

Фрегуляторов транскрипции генов.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит - это одна из наиболее тяжелых форм

врожденного иммунодефицита. Он характеризуется дефектом лимфоидных СК, что приво­ дит к нарушению образования и Т-, и ij-лимфоцитов. Нарушается процесс опускания тимуса с шеи в средостение. В нем резко снижено количество лимфоцитов. Их также мало в лимфа­ тических узлах, селезенке, лимфоидной ткани кишечника и периферической крови. В сыво­ ротке отсутствуют lg. Недостаточность и КИО, и П Ю является причиной разнообразных тяжелых инфекционных (вирусных, грибковых, бактериальных) заболеваний возникающих сразу после рождения, что приводит к ранней гибели (обьпно на первом году жизни).

ТКИД представляет собой несколько различных врожденных болезней. Все они ха­ рактеризуются нарушением дифференцировки СК. Большинство больных имеют аутосомнорег^ессивную форму (швейцарский тип)', у некоторых - рецессивная форма, связанная с X- хромосомой. Более половины пациентов с аугосомнэ-рецессивной формой имеют недостаток фермента аденозин-дезаминазы (АДА) в клетках. АДА превращает пуриновые нуклеотиды аденозин и дезоксиаденозин в инозин и дезоксиинозин - соответственно. В отсутствие этого фермента количество внутриклеточного аденозина резко повышается, накапливаются ток­ сичные концентрации АТФ, что препятствует созреванию Т- и £ - лимфоцитов в костном моз-

102

ге. У некоторых пациентов с ТКИД обнаруживается недостаток нуклеотидфосфолипазы и инозинфосфолипазы, что также приводит к накоплению лимфотоксических метаболитов.

Вторичные иммунодефициты

Вторичная иммунная недостаточность часто является следствием вирусных, пара­ зитарных и некоторых бактериальных инфекций, истощением организма, длительного стрес­ са, тяжелых травм, ожогов, интоксикаций, лечения онкологических больных химиотерапев­ тическими средствами или с помощью лучевой терапии, длительным воздействием вредных факторов в процессе профессиональной деятельности или в неблагоприятных экологических условиях.

Вторичные специфические иммунодефициты

Выделяют несколько ведущих механизмов подавления иммунного ответа при инфек­ ционном процессе:

{.Апоптотическая элиминация С Ш +-лимфоцитов, вызванная поступлением патоге­ на, либо путем прямой активации апоптоза хелперно-индукторных лимфоцитов, либо за счет опосредованного апоптоза через взаимодействие СО /'-лимфоцитов с инфицированны­ ми АПК (МФ и ДК).

2. Ингибирование экспрессии активационных АГ лимфоцитов, либо дискоординаци

их экспрессии. Недостаточная или несвоевременная экспрессия активационных А Г вызывает ИДС, хронизацию воспаления и в свою очередь ведет к усилению элиминации лимфоцитов.

Все эти различные в своей основе механизмы могут приводить к сходным иммуноло­ гическим проявлениям, в числе которых нарастающий дефицит хелперно-индукторных лим­ фоцитов периферической крови, высокий уровень экспрессии активационных А Г и преобла­ дание готовности лимфоцитов к Fay-опосредованному апоптозу над их готовностью к вступлению на путь пролиферации и дифференцировки. Эти иммунологические признаки характер­ ны для всех тяжелых неспецифических воспалительных процессов.

Наиболее существенной причиной развития вторичных ИДС с преобладанием дефек­ тов КИО является лечебное применение иммунодепрессантов и цитостатиков. Г-лимфоциты становятся основными мишенями действия этих препаратов и наиболее ярко проявляются индуцированные ими дефекты ГЗТ.

Дефекты специфического КИО могут быть следствием вмешательства инфекционных агентов (например, геном аденовирусов кодирует белок, препятствующий транскрипции и трансляции АГ

гистосовместимости МНС I класса). Другой продукт гена аденовируса может связываться непо­ средственно с МНС I класса в цитоплазме клеток и препятствовать их экспрессии на клеточ­ ных мембранах. Это приводит к снижению экспрессии молекул МНС I на поверхности кле­ ток и предохраняет инфицированные клетки от атаки CD8+ цитотоксических лимфоцитов. Вирусы герпеса способны снижать экспрессию А Г МНС l u l l классов, адгезионных молекул ICAM-1 и LFA3. Риновирусы связываются с 1САМ-1 (CD54) на эпителиальных клетках, ис­ пользуя эти адгезионные молекулы в качестве ^-рецепторов.

Дефицит Г-клеток предрасполагает к инфекционным болезням, вызванных вирусами, мико­ бактериями, грибами и другими внутриклеточными микроорганизмами, типа Pneumocystis carinii и Тoxoplasma gondii.

Микроорганизмы могут продуцировать молекулы, связывающие, ингибирующие или имитирующие активность отдельных цитокинов, выполняющих регуляторные и эффекторные функции в специфическом иммунном ответе. Способностью связывать цитокины обла­ дают некоторые бактериальные токсины. Некоторые простейшие секретируют продукты, ингибируюгцие пролиферацию лимфоцитов. Приобретенные дефекты продукции цитокинов нередко связаны с вмешательствами патогенных микроорганизмов, которые могут своими компонентами и продуктами индуцировать, стимулировать или ингибировать синтез цито­ кинов и экспрессию их рецепторов. Наиболее активными бактериальными компонентами являются ЛИС клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Показана возможность ми­ микрии вирусами эффектов некоторых цитокинов. Так, геном вируса Эпштейна-Барр (EBV)

103

кодирует белок с выраженной гомологией с ИЛ-10, который усиливает многие из цитокинсупрессирующих функций самого ИЛ-10. Он оказывает стимулирующее действие на проли­ ферацию и дифференцировку 5-лимфоцитов, с чем связана поликлональная активация 5 - лимфоцитов под влиянием ЕВV. Вместе с тем этот вирусный белок, как и цитокин ИЛ-10, ингибирует эффекторные механизмы КИО, подавляя активность Thl и продукцию ими соот­ ветствующих цитокинов.

Физиологический ИДС с преобладанием недостаточности КИО развивается в преклонном возрасте (старше 55 лет). У стариков, как правило, становятся отрицательными кожно-аллергические реакции (ГЗТ) на широко распространенные инфекционшле АГ (туберкулин, кандидозный АГ). Недо­ статочность КИО у стариков может быть связана с дефектами ^-лимфоцитов или АПК. У пожилых также снижен Г-клеточный ответ на митогены, аллоантигены и специфические АГ. Снижение ответа на чужеродные АГ — результат недостаточной активности Th. Так, количество клеток Лангерганса в коже стариков снижено вдвое. Г-лимфоциты отличаются: сниженной продукцией ИЛ-2 и экспрессией ИЛ-2К Т-лимфоциты стариков отличаются также сниженной продукцией ИЛ-3, ИФ, Г-МЦ КСФ. Описаны также отдельные дефекты МЦ в старческом возрасте. Старческий иммунодефицит относи­ тельно мягок Клинически он может проявиться рецидивами туберкулеза или герпетической инфек­ ции, защита от которых является преимущественно клеточно-опосредованной.

Вторичные неспецифические иммунодефициты

П риобретенные ИДС с дефектами функций МФ чаще всего развиваются как след­ ствия перенесенных инфекций.

Некоторые вирусы и простейш ие способны синтезировать копии FcR, которые свя­ зывают образовавшиеся А Т через F c-фрагменты и препятствуют активации защитных функ­ ций МФ: фагоцитоза и АЗКЦТ.

Патогенные микобактерии содержат сульфатиды и гликолипиды, которые ингибиру­ ют слияние лизосом с фагосомами, и продуцируют ряд ферментов, нейтрализующих реак­ тивные О2радикалы фагоцитов.

Лейтмании секретируют протеазы, инактивирующие лизосомные ферменты, или ин­ гибируют респираторный взрыв.

Некоторые бактерии продуцируют экзотоксины, получившие название лейкоцидины, которые вызывают разрушение лизосом внутри МФ, что ведет к деструкции клеточных органелл и к гибели клеток. Многие из внугриклеточно паразитирующих бактерий, простейших и вирусов внутри М Ф по-разному взаимодействуют со сложной системой внутриклеточной передачи сигналов. Вызванное ими нарушение взаимосвязей между протеинкиназами, фос­ фолипазами и другими молекулами внутриклеточных вторичных мессенджеров приводит к деактивации МФ. При этом снижается переработка захваченных АГ' экспрессия АГ гисто­ совместимости МНС II класса, презентация АГ, продукция цитокинов, страдают и защитные функции МФ.

У людей, инфицированных плазмодиями или трипаносомами, было описано появле­ ние «супрессивных МФ», секретирующих цитокин, который ингибировал и секрецию ИЛ-2 и экспрессию ИЛ-2Я на Г-лимфоцитах. Такие десэектные М Ф могут супрессировать Т- лимфоциты через клеточные контакты, вовлекающее поверхностные регуляторные молеку­ лы.

Описан редкий приобретенный дефект МФ под названием «малакотакия», при кото­ ром воспалительные гранулемы образуются в разньх тканях, чаще - в эпителии мочеполово­ го тракта. В составе таких гранулем обнаруживаются крупные мононуклеары с минерализо­ ванными агрегатами бактерий в фагосомах (тельца l/Iichaelis-Gutman ’а). Предполагается дефект деградации захваченных бактерий

Любое нарушение продукции гранулоцитов е костном мозге ведет к снижению уровня циркулирующих в крови гранулоцитов не более двух дней). П риобретенная нейтропения может иметь разные причины.

Л екарственную нейтропению могут индуцировать многие фармакологические аген­ ты. Тяжелую нейтропению вплоть до агранулоцитоза может вызвать применение таких рас­

104

пространенных лечебных препаратов, как сульфаниламиды, пенициллин, цефалоспорины, фенотиазины, антитиреоидные препараты, хлорамфеникол. Препараты, применяемые для противоопухолевой химиотерапии, обладают антимитотическим действием. Другие лекар­ ственные препараты (например, сульфаниламиды) комплексируются с гликопротеинами мембра­ ны гранулоцитов и индицируют синтез аутоантител, активирующих систему комплемента на мембранах гранулоцитов, что ведет к их лизису.

С другой стороны, усиленное потребление клеток при тяжелых и длительных бакте­ риальных или грибковых инфекциях может привести к гранулоцитопении, если продукция гранулоцитов в костном мозге по каким-то причинам подавлена (например, при крупозной пнев­

монии у алкоголиков или лиц с дефицитом питания).

Причинами развития нейтропении могут послужить сами инфекции, в первую очередь вирусные, а также вызванные микобактериями, грибами. Транзиторная нейтропения разви­ вается вслед за эндотоксемией.

На фоне нейтропении чаще других развиваются инфекции, вызванные бактериями, колонизи­ рующими кожу, слизистые, носоглотку, желудочно-кишечный тракт: Е. coli, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и другими гноеродными бактериями.

Гипокомплементемия может быть результатом:

•сниженной продукции компонентов комплемента

•повышенного потребления комплемента

Один из наиболее распространенных механизмов потребления комплемента связан с формированием ИК, которые связывают комплемент и вместе с ним захватываются фагоци­ тирующими клетками. Этот защитный механизм обеспечивает постоянное очищение кровя­ ного русла от избытка циркулирую щ их##. Он приобретает особое значение при развитии ПК патологии. В связи с этим гипокомплементемия встречается при ряде заболеваний (СКВ,

мембранопролиферативный гломерулонефрит, постинфекционный васкулит и гломерулонефрит, ревматиче­ ский васкулит, сывороточная болезнь, лекарственная гиперчувствительность, при разных аутоиммунных син­ дромах, при лимфопролиферашвных процессах).

Защитная роль системы комплемента бывает снижена при некоторых инфекциях, ко­ гда сами возбудители становятся причиной иммунологического дефекта. Многие микроорга­ низмы являются слабыми активаторами альтернативного пути активации системы компле­ мента или имеют поверхностные структуры, устойчивые к лизису, и таким образом избегают губительного действия этого фактора неспецифической защиты. Другие микроорганизмы имеют специальные механизмы, снижающие эффективность активации комплемента (напри­ мер, капсульные полисахариды пневмококка подавляют связывание ф. В с СЗЪ). Многие бактерии (кишеч­ ная палочка, стрептококки, нейссерии, трепонема) содержат сиаловые кислоты, усиливающие связы­ вание ф. Н с СЗЬ (ингибиция системы комплемента). Гликопротеины в составе вирусов герпеса повышают нестабильность СЗЬВЬ - комплекса. Белки вирусов усиливают разрушение СЗЬ ф. I. Липофосфогликан лейшманий снижает эффективность МАК.

ИДС с селективным или преимущественным дефектом Н К проявляется чрезвычайно высокой чувствительностью к некоторым вирусным инфекциям. У пациентов с таким дефек­ том даже при нормальном уровне специфического ГИО и КИО на АГ вируса герпеса нередко развивается диссеминированная форма герпетической инфекции. Дефект НК сопутствует наследственному синдрому Chediak-Higashi, для которого характерна дефектность лизосом.

Продукты, выделяемые некротизированными клетками, вы­ зывают активацию АЩ и МФ. Они секретируют в избытке провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ФИО и др.), поступающие в системный кровоток и вызывающие транзиторное состояние иммунодепрессии (апоптоз клеток-мишеней, экспрессирующих рецепторы ФИО, снижение экспрессии АГ-

представляющих молекул МНС II класса на МЦ и МФ).С травмой связанны иммунные дефекты лим­ фоцитов: лимфопения, уменьшение числа С # ^ +-Г-клеток, инвертированное отношение CD4+/CD8+-клеток, уменьшенная пролиферация под воздействием митогенов, уменьшенная продукция цитокинов, уменьшенная активность ЖГ-клеток; МЦ/МФ: уменьшенная экспрес­ сия АГМ Н С II класса и рецепторов комплемента, увеличение продукции ПГЕ2 (подавляет ак­ тивность лимфоцитов и Я); И. уменьшенная выраженность хемотаксиса, фагоцитоза, «респира-

105

торного взрыва», экспрессии интегринов.

Ожоговая травма. Апоптоз — основной механизм, ответственный за развитие аб­ солютной лимфопении и иммунной гипореактивности при ожоговой травме. При обширных поражениях (35-90% площади поверхности кожи) до 60% циркулирующих лимфоцитов находится в состоянии апоптоза. Выраженная абсолютная CD3+-T-клеточная лимфопения возникает через 48 ч после ожога. Развивается дефицит специфического иммунного ответа (подавление функционального ответа и пролиферации Г-лимфоцитов). На. фоне 5-70-кратного увеличения синтеза

ИЛ-4 наблюдают падение относительного числа С735+-клеток при сохранении относительно­ го содержания CD4+-клеток. Дополнительный фактор риска — нарушение функций неспе­ цифических механизмов защиты (кожа) и фагоцитирующих клеток (77, М Ц, МФ).

Стресс активирует ГГНС в ответ выделяются гормоны, такие как КТРГ' АКТГ и кортизола (ГК) которые влияют на иммунную систему. ГК увеличивают производство ИЛ10 к ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6. Снижается митоген-индуцированная пролиферации лимфоцитов, производство ИЛ-2 и выработка АТ, хемотаксис и функции Я . Стресс может сместить баланс Thl/Th2 в сторону преобладания КИО или ГИО. Нарушения баланса Thl/Th2 приводят к подавлению иммунного ответа. Потенциальный механизм влияния ГК на баланс Thl/Th2 — ингибирование производства и гибкое реагирование на.ИЛ-12.

С П И Д

Возбудитель СПИД - ретровирус, обозначается - HTLV-I11 (в настоящее время известен в Европе и США как ВИЧ-1).

Во внутренней полости ВИЧ находятся две одинаковые молекулы РНК (два типа внут­ ренних бежов -р18 и р2, а также особые вирусные ферменты). Оболочка вируса сформирована глико­ протеинами - 8р120 и 8р41, а также липидами. ВИЧ адсорбируется на поверхности CD4- лимфоцита, затем выделяет в цитоплазму лимфоцита матричную мРНК и фермент-обратную транскриптазу. Последняя катализирует синтез провирусной ДНК на матрице вирусной РНК. Вирусная ДНК встраивается в хромосомную ДНК человека и впоследствии служит основой для репликации ВИЧ. Все завершается сборкой новых частиц вируса, содержащих высокос­ пецифичную протеазу. Она "режет" белки, образованные под контролем вирусного гена, способствуя проникновению новых вирусных частиц в клетки CD4 Г-лимфоцитов.

ВИЧ инфицирует CD4-лимфоциты - хелперы-ипдукторы. Поражение вирусом CD4+ Th, приводящее к гибели этих клеток, выполняющих основную регулирующую роль в запуске КИО и ГИО, нарушает формирование адекватного иммунного ответа.

Установлено, что ВИЧ угнетает функции альвеолярных МФ, М Ц и полинуклеаров, вы­ работку лимфоцитами опсонизирующихЛГ, ИЛ-2, ИФ-у. Это неблагоприятно сказывается на реакциях систем иммунитета и подавляет местный "легочный" иммунитет. При ВИЧинфекции страдает и ГИО: поликлональная стимуляция 5-лимфоцитов приводит к выработ­ ке неполноценных Ig.

При СПИДе наблюдается непропорциональное нарушение соотношения субпопуля­ ций лимфоцитов, что зависит от причины, вызвавшей иммунодефицит. У лиц ВИЧ инфици­ рованных, характерно не только снижение Th, но и снижение соотношения CD4/CD8, кото­ рое всегда меньше 1,0. Этот признак является главной особенностью ИДС при СПИДе, обу­ словленном ВИЧ инфекцией. На заключительном этапе иммунодефицита происходит исто­ щения лимфоидной ткани. Лимфатические узлы ъ этой стадии маленькие. Популяция Т- лимфоцитов практически не выявляется, сохранены единичные иммунобласты, плазмобласты и МФ.

Инфицирование вирусом CD4+ моноцитов и макрофагов не вызывает гибели этих кле­ ток, однако инфицированные клетки служат важнейшим резервуаром для ВИЧ и переносят вирус в различные органы, в том числе - головной мозг.

ИДС всегда сопровождается развитием оппортунистических инфекций и на заключи­ тельном этапе развитием злокачественных опухолей, чаще всего саркомы Калоши и злокаче­ ственных 5-клеточных лимфом. Возникновение злокачественных новообразований может быть связано или с нарушением 770, направленного на удаление развивающихся злокаче-

106

о АЛЛЕРГИЯ

Термин ,;аллергия,{ был введен в 1906 год;/ австрийским педиатром

Pirquet, кто признал, что в реакциях гиперчувствиуельности, А Г вызывали изменения реак­ тивности организма.

Аллергия - форма иммунного ответа организма на вещества антигенной или гаптенной природы, сопровождающаяся повреждением структуры и функции собственных клеток, тка­ ней и органов.

Аллергической реакцией называют иммунную реакцию, возникающую при повторном контакте с А Г (АЛ) и сопровождающуюся повреждением собственных тканей, развитием воспаления и/или нарушением функционирования отдельных органов и систем.

Аллергические болезни - группа болезней, в основе развития которых лежит поврежде­ ние, вызываемое иммунной реакцией на экзогенные АЛ.

В настоящее время существуют следующие основные формы участия аллергических процес­ сов в патологии:

-собственно аллергические заболевания, протекающие по иммунологическим механизмам ис­ тинных аллергических реакций;

-заболевания, в патогенезе которых аллергия участвует, как обязательный компонент основ­

ного патологического процесса. Аллергические реакции и процессы принимают участие как вторич­ ные или сопутствующие механизмы в патогенезе очень многих заболеваний. Среди них в первую очередь следует назвать большинство инфекционных болезней. Это не только типичные инфекцион­ ные заболевания (туберкулез, бруцеллез, ревматизм, скарлатина и др.), но и болезни, в патогенезе которых значение аллергии до настоящего времени оценивается по-разному. К таким заболеваниям относятся кишечные инфекции, пневмонии различной этиологии, вирусные заболевания и др.;

- заболевания, при которых аллергия не является обязательным компонентом патогенеза ос­ новного патологического процесса, но участвует как один из механизмов, влияющих на течение ос­ новного заболевания или его осложнения (гипертоническая болезнь, язвенная болезнь и др.).

- значительная группа болезней представляет собой различные осложнения, вызываемые ал­ лергическими реакциями. К ним относятся сывороточная и лекарственная болезнь, осложнения при вакцинации и аутоиммунных или аутоаллергических процессах.

Аутоаллергические болезни (аутоиммунные) - группа заболеваний, в основе развития которых лежит повреждение, вызываемое иммунной реакцией на.А Г собственных тканей.

А л л е р г е н ы

Аллерген - сложное вещество, обладающее эпитопом, критической ММ, иммунный ответ на которое реализуется сенсибилизацией или аллергической реакцией. То есть аллер­ гены обладают всеми свойствами АГ.

Антиген - иммуногенное сложное вещество, обладающее эпитопом и критической ММ и свойствами: специфически распознаваться рецепторами Т- и В-лимфоцитов

^ индуцировать выработку А Т и/или КИО £ связываться с АТ, образовавшимися в результате иммунного ответа

Аллерген является веществом, которое само по себе, как правило, не способно вызвать повреждение тканей (в отличие, например, от бежов бактерий -АГ, потенциально угрожающих макроор­ ганизму). Большинство природных АЛ не представляют угрозы для организма человека.

Например, пыльца растений, попадающая на слизистую оболочку дыхательных путей сама по себе не способна повредить клетки слизистой респираторного тракта и вызвать наруше­ ния жизнедеятельности всего организма.

Несмотря на множество окружающих нас АЛ, аллергией страдает лишь определенный процент людей, что обусловлено, с одной стороны, степенью аллергенности воздействую-

108

щ их факторов, с другой - измененной реактивностью организма,, которая нередко бывает связана с генетической предрасположенностью к аллергии.

У частники иммунных реакций взаимодействую т на основе комплементарноапи, т. ,е. специфического связывания по типу "ключ-замок", распознавая вещ ество по принципу име­ ю щ ее м аркировку "свой" или не имею щ ее м аркировку "свой", то есть иммунологически "не свой".

С пособность вызывать И О , т. е. быть иммуногеном, возникает у вещ еств только с опре­ деленной "критической" М М . Больш ие молекулы (белки, нуклеопротеины, крупные полиса­ хариды или гликопротеины, липопротеины ) обладаю т иммуногенностью . В то же время есть вещ ества с небольш ими молекулами (более 5000 Да), не обладаю т достаточной иммуногенно­ стью, они носят название гаптенов (неполные АГ). К таким вещ ествам относится большинство полисахаридов, нуклеиновы х кислот, липидов, отдельные пептиды, металлы. В то же время гаптены способны специфически связываться с активными центрами рецепторов клеток или эпитопами АТ, но не обладаю т достаточной МА4. ИО, в виде продукции АТ, на гаптены

можно получить после их укрупнения (например, за счет соединения с другими молекулами, так назы­ ваемыми "носителями" или другими гагггенами). Таким образом, если увеличить М М гаптена (полимеризация) или услож нить его химический состав с одновременным увеличением M Ki

(присоединить к белку), то можно превратить гаптен в полный АГ.

К гсттенам относятся многие микромолекулярные соединения: лекарственные препа­ раты, простые химические вещ ества, способные образовы вать прочные ковалентные связи с белками (цианаты, тиоцианаты, изотиоцианаты, альдещды, галоген-содержащие вещества, тиогликолаты, к их числу принадлежат также ионы металлов М , Со, Zn, Hg, Ag, Сг и др., а также более сложные продукты небелковой природы - некоторые микробные продукты, полисахариды и др.), белково-полисахаридны е комплексы пыльцы растений и других ф акторов окружаю щ ей среды природного или антро­ погенного происхождения. При попадании в организм они не приводят к запуску иммунны х механизмов. Однако они становятся А Л после соединения с белками тканей организма. При этом образую тся, так называемые, конъюгированные (комплексные) АЛ, которые сенсибилизи­ руют организм . При повторном поступлении в организм эти гаптены часто могут соеди­ няться с образовавш им ися А Т и/или сенсибилизированны ми лимфог^итами уже сам остоя­ тельно (без предварительного связывания с белками), провоцируя развитие аллергической реакции. Роль гаптена может выполнять не все химическое вещ ество, а определенная его часть (груп­ пировка). О динаковые группировки могут находиться в составе различных хим ических ве­ щ еств. П оэтому при сенсибилизации к одному хим ическому вещ еству возм ож ны аллергиче­ ские реакции и на другие химические вещ ества, имею щ ие аналогичные группировки. Спе­ цифичность комплексного {конъюгированного) А Л определяется специфичностью гаптена (ино­

гда носителя).

А Л обладаю т свойством аллергенности - способностью вызывать специфически {аллерги­ чески) измененный иммунный ответ - аллергическую реакцию. Так же как и при обы чном им ­ мунном ответе, в аллергической реакции принимаю т участие А Т и клетки ИС.

А Л отличается от АГ, по-видимому, только одним свойством - ответом ИС. Вследствие внутренних изм енений ИС, предш ествую щ их формированию аллергии, на воздействие от­ дельны х А Г возникает особый, измененный, приводящ ий к появлению сенсибилизащ и или аллергической реакции - иммунного ответа, что вы деляет этот А Г из м ассы других, превра­

щая его и зА Г в АЛ.

Формирование, длительность сохранения сенсибилизации зависят от пути проникнове­ ния А Л (чаще парентерально или ингаляторно), дозы (чаще на небольшие или сверхбольшие количества - сенсибилизирующая доза), природы А Л (к некоторым АЛ абсолютная чувствительность), длительности воздействия, но, главным образом, от предш ествую щ их попаданию А Г наруш ений иммуно­ логической реактивности.

Основной патогенетический механизм, присущ ий наруш ениям И С при аллергии, состо­ ит в устойчивом преобладании одного из возм ож ны х путей диф ф еренцировки 1Ъ - 1Ъ2 над

ТЫ , в сочетании с повыш ением роли Th2 в иммунном ответе. Важнейш им свойством, отде­ ляю щ им аллергию от нормального иммунного ответа, является слабая регуляция, по типу об-

109

ратной связи, (нерегулируемо возрастающая сила), преобладание ThUThl дифференцировки и раз­ рушительный характер аллергически измененного иммунного ответа.

Классификация аллергенов

Аллергены делится на:

О экзогенные (попадающие из внешней среды):

'> неинфекционные

* лекарственные АЛ — это практически любой лекарственный препарат (наиболее часто аллергическую реакцию вызывают сульфаниламиды и пенициллин, иногда даже со смертель­ ным исходом)

бытовые АЛ — домашняя пыль, домашние насекомые, так называемые эпи­ дермальные аллергены (шерсть и перхоть животных, волосы), препараты бытовой химии

(стиральные порошки и др.)

’* пыльцовые АЛ — пыльца ряда растений, диаметр частиц которой не превышает

35 мкм

? пищевые АЛ — молоко, яйца, мясо, рыба, помидоры, цитрусовые, шоколад, клубника, земляника, раки

промышленные АЛ — многочисленные химические агенты, к которым относят­ ся красители для волос, бровей, ресниц, парфюмерные вещества, многие фотореак­ тивы (гидрохинол, соединения брома), реактивы фармацевтического производства и т.д.

? физические факторы (тепло, холод, механическое раздражение, облучение кожи и др.) так­ же могут вызывать аллергические реакции. Считают, что под действием этих фак­ торов часто образуются вещества, которые и обладают свойствами АЛ.

>■ инфекционные

бактериальные (непатогенные и патогенные бактерии и продукты их жизнедеятельности)

тгрибковые (непатогенные и патогенные грибки и продукты их жизнедеятельности)

^вирусные (различные виды риновирусов и продукты их взаимодействия с тканями организма) паразитарные (экзогенные и эндогенные AI гельминтов, токсокар, лямблий и др.)

ОЭндогенные, или аутоаллергены (образуются в самом организме) - собственные белки организма:

& первичные (естественные) - которые в норме не вызывают иммунного ответа, так как к ним имеется врожденная толерантность, они в норме изолированы от си­ стем, продуцирующих А Т и сенсибилизированные лимфоциты (тиреоглобулин щито­ видной железы, миелин мышечных волокон, хрусталик глаза и др.). Под действием инфекции,

ферментов или травмы эта физио логическая изоляция нарушается или А Г структу­ ра этих органов меняется, они начинают восприниматься как чужеродные, по от­ ношению к ним начинают вырабатываться АТ, развиваться аутоиммунные процес­ сы $£ вторичные - которые образуются в организме при нарушениях обменных про­

цессов под воздействием неинфекционных и инфекционных факторов (ожоги, охла­

ждения, ионизирующая радиация, микроорганизмы, вирусы, грибы и др.).

Кроме того, экзоаллергены, в зависимости от механизма проникновения в организм, де­ лятся на:

*контактные (через кожу)

**ингаляторные (через дыхательный тракт)

алиментарные (через ЖКГ)

&парентеральные (через кровь).

АЛ9 как причина аллергического заболевания, действует на организм в определенных условиях, которые могут либо усугублять его действие (приводит к развитию заболевания), либо

110