3 курс / Патологическая физиология / Методичка 3 патфиз

скими и кортикальными областями обеспечивается нейротрансмиттерами: ацетилхолином, норадреналином и серотонином.

П ри коме отм еч ается нарушение содержания сознания (познавательных и психических функ­ ций) ил и /и снижение уровня бодрствования (сноподобное состояние).

Первое имеет место при билатеральном повреждении мозговых полушарий (травмы мозга,

гематомы, опухоли мозга, диффузные нарушение метаболизма), второе - при отсутствии активирую­

щих влияний АРС на интактные большие полушария мозга (различные патологические процессы в

стволе мозга, прерывающие проводящие пути от ретикулярной формации к большим полушариям, а следова­ тельно, устраняющие активирующее влияние АРС). Возможны и оба варианта, когда патологический

процесс диффузно поражает и большие полушария, и ствол мозга -АРС.

К л а с с и ф и к а ц и я к о м а т о з н ы х с о с т о я н и й

Исчерпывающую классификацию ком дать сложно. Чаще всего комы подразделяют на:

Ж Анатомические (имеется возможность при помощи различных методов обследования установить лока­

лизацию патологического процесса):

макроскопические повреждения больших полушарий головного мозга (супратен­ ториальные) - патологический процесс локализуется в передней и средней че­ репной ямках и приводит к сдавлению обоих полушарий:

Окровоизлияния (внутримозговые, эпи- и субдуральные)

Оинфаркты мозга (ишемический и венозный)

Оопухоли (первичные и метастатические)

Оабсцессы (внутримозговые и субдуральные)

Озакрытая травма черепа.

&макроскопические повреждения ствола мозга и мозжечка (<субтенториаль­

ные) - патологический процесс локализуется в задней черепной ямке и преры­ вает проводящие пути от АРС к большим полушариям:

•сдавление ствола мозга

Окровоизлияния

Оопухоли

Оинфаркты

Оабсцессы

Шдемиелинизирующий процесс в стволе мозга.

НДиффузные и/или метаболические:

обусловленные собственно церебральными факторами:

Оэнцефалиты и энцефаломиелиты

Ораспространенные субарахноидальные кровоизлияния

^обусловленные внемозговъти метаболическими факторами при:

Ототальной ишемии головного мозга (что имеет место при шоке)

ОГИПОКСИИ ГОЛОВНОГО МОЗГа (принарушениях внешнегодыхания)

Одиабете

Огипогликемии

Опеченочной недостаточности

Онадпочечниковой недостаточности

Отиреотоксикозе

Оуремии

Оотравлении лекарственными препаратами и токсическими веществами

Онарушениях кислотно-основного состояния и водно-электролитного баланса

Огипо-или гипертермии

Онарушениях питания.

91

О б щ и й п а т о г е н е з к о м а т о з н ы х с о с т о я н и й

В основе патогенеза комы лежит либо разрушение коры больших полушарий и/или вы­ ше отмеченных отделов ствола мозга {анатомическая кома), или глобальное нарушение мета­ болизма мозга {метаболическая кома).

Кома метаболического происхождения может развиться в результате нарушения посмупления энергетически важных веществ (гипоксия, ишемия, гипогликемия), либо в результате

нарушения нейрофизиологических реакций мембран нейронов (медикаментозная или алкогольная интоксикация, эпилепсия, острая черепно-мозговая травма).

Мозг очень зависим от непрерывности кровотока и снабжения 0 2 и глюкозой. Запасов глюкозы в мозге для обеспечения его энергией хватает приблизительно на 2 минуты после прекращения кровотока, в то время как потеря сознания наступает через 8-10 секунд. Нор­ мальный церебральный кровоток составляет около 75 мл на 100 г ткани в минуту в сером веществе и 30 мл на 100 г/мин - в белом (в среднем 55 мл на 100 г/мин). Такой кровоток обеспечивает метаболические запросы мозга для адекватной адаптации к большинству фи­ зиологических изменений. Снижение церебрального кровотока менее 10 мл на 100 г/мин приводит к необратимым изменениям в ткани мозга. При ишемии мозга выделяются повы­ шенные количества глутамата. Это обусловливает вторичное повреждение ткани за счет увеличения C cf+тока внутрь клетки, что в конечном итоге вызывает гибель клетки. Данный механизм может играть роль в генезе комы или, по крайней мере, в развитии нейропатологических изменений после глобальной ишемии.

Расстройство 0 2 обеспечения тканей и органов является или причиной комы, или её патоге­ нетическим звеном. Наблюдающееся при этом нарушение субстратного обеспечения клеток обу­ словливает недостаточность биологического окисления в них.

Ресинтез А ТФ в нейронах мозга обеспечивается в основном за счёт энергии окисления глю­ козы в реакциях тканевого дыхания. Нейроны головного мозга, являющиеся и в норме наиболее кислородзависимыми структурами, в условиях гипоксии становятся самым уязвимым объектом в орга­ низме.

На массу мозга, составляющую около 2% от массы тела, приходится примерно 20% сердечно­ го выброса крови. Вместе с тем в мозге отсутствуют запасы АТФ. В связи с этим прекращение (или уменьшение) доставки к мозгу 0 2 и/или субстратов метаболизма исключает возможность его нор­ мального функционирования.

Прекращение мозгового кровообращения уже через 8—10 с приводит к критическому дефи­ циту 0 2 и нарушениям энергетического обеспечения нейронов. В результате происходит потеря со­ знания.

Наступающее в течение последующих 4—7 мин истощение глюкозы, а также подавление (в связи с нарастающим ацидозом) анаэробного метаболизма сопровождаются невосполнимым расхо­ дованием энергии АТФ. В связи с этим угнетается специфическая деятельность нейронов, утрачива­ ется сознание и начинают развиваться быстро прогрессирующие дистрофические процессы.

Распад в нейронах крупномолекулярных органических соединений, а также накопление в них избытка Na+и некоторых других ионов ведёт к значительному повышению внутриклеточного осмо­ тического и онкотического давления. Это в свою очередь приводит к гипергидратации нервных кле­ ток, сочетающейся с выходом жидкости из сосудов в интерстиций {отёк мозга), венозной гиперемией и кровоизлияниями в вещество мозга.

Далее при поддержании мозгового кровотока на уровне около 20% от нормального развива­ ются делирий, сопор или кома.

Комы при печеночной или/и почечной недостаточности, обусловленные гипонатриемией, гиперосмолярностью, гиперкапнией, а также эгцефалопатией, ассоциированы с различ­ ными метаболическими нарушениями в нейронах и астроцитах. Механизм токсических воз­ действий на мозг при этих состояниях до конца нз выяснен, выявляется мультифакторное влияние, проявляющееся в нарушении энергообеспечения нейронов, изменении мембранных

92

потенциалов покоя, аномалиях нейротрансмиттеров, в некоторых случаях - морфологические изменения.

При печеночной коме высокая концентрация NH3 приводит к нарушению энергетическо­ го обмена в тканях мозга, нарушению функционирования Na-K-АТФазы, увеличению коли­ чества и размеров астроцитов. Увеличение концентрации потенциально токсических продук­ тов метаболизма (NH3) приводит к нарушениям в системе нейротрансмиттеров, включая по­ явление "ложных" нейротрансмиттеров, которые могут конкурентно взаимодействовать с моноаминоэргическими рецепторами.

При почечной недостаточности конкретные причины энцефалопатии также до конца не ясны. В отличие от NH3, мочевина сама по себе не оказывает токсического влияния на нерв­ ную ткань. Причиной развития комы в этом случае видимо являются нарушения кислотно­ основного состояния и водно-электролитного баланса, а также увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера для токсических веществ, таких как органические кислоты, увеличение концентрации Са2+ в ткани мозга, увеличение содержания фосфатов в церебро­ спинальной жидкости.

Ведущими факторами развития диабета являются недостаток инсулина (относительная или абсолютная инсулиновая недостаточность) и гиперсекреция глюкагона. При этом первичным, т.е. пусковым фактором, как правило, является инсулиновая недостаточность. В отсутствие инсулина блокируется проникновение глюкозы в мышцы и жировую ткань. Внутриклеточное снижение глюкозы “включает” механизмы (гликогенолго, глюконеогенез, липолиз, протеолиз), кото­ рые осуществляют компенсаторное увеличение уровня глюкозы у здорового человека до нормогликемии, а у страдающих диабетом - до неконтролируемой гипергликемии. Процессы, посредством которых увеличивается концентрация глюкозы в крови, регулируются контуинсулярньши гормонами (глюкагон, катехоламины, АКТГ, ГК\ СГГ, тирондные гормоны). Контринсу­ линовые гормоны, в особенности глюкагон, повышают глюконеогенез, гликогенолиз, липолиз

и продукцию в печени кетоновых тел. Повышенная продукция глюкозы печенью, с одной стороны, и снижение периферической утилизации глюкозы (в связи с недостатком инсулина) - с другой, приводит к развитию высокой гипергликемии.

Включаются резервные механизмы энергообеспечения. Основным резервным меха­ низмом является липолиз, настолько усиливающийся при диабетическом кетоацидозе, что концентрация 7777, Ф Д ХС и НЭЖК увеличивается на 50%. Липолиз и протеолиз стимули­ руются ГК, катехоламинами, СТГ и глюкагоном. При кетоацидотической коме усиленный распад жиров и повышение их поступления в печень приводят к образованию избытка аце- тил-КоА и усиленному кетогенезу.

Другим источником кетогенных субстратов является глюконеогенез, которому пред­ шествует усиленный распад белков, обусловленный гормональным дисбалансом (недостаток

инсулина и гиперсекреция АКТГ и ГК).

Наступающая при декомпенсации диабета активация обмена веществ сопровождается повышенным образованием ацетил-КоА. Избыток ацетил-7Са4 тормозит цитратный цикл и усиленно метаболизирует в ацетоуксусную кислоту. Цикл Кребса и процесс ресинтеза жир­ ных кислот не в состоянии поглотить избыточно образующийся ацетил-КоА. Далее ацетил-

КоА превращается в ацетоуксусную кислоту, а из нее образуется р-гидроксимасляная кисло­ та и ацетон. Эти три соединения и называются кетоновыми телами.

Ведущий патогенетический фактор диабетического кетоацидоза - относительная или абсолютная инсулиновая недостаточность - в процессе декомпенсации диабета и развития кетоацидоза нарастает.

Параллельно кетоацидозу при декомпенсации диабета развивается другой очень не­ благоприятный патологический процесс - нарушение водно-электролитного обмена. Пуско­ вым моментом водно-электролитных нарушений является гипергликемия, сопровождающая­ ся повышением осмотического давления в сосудистом русле. Для сохранения изоосмолярности сред начинается компенсаторное перемещение жидкости из клеток и внеклеточного про­ странства в сосудистое русло. Одновременно, в связи с тем, что гипергликемия превысила почечный порог, развивается глюкозурия и как следствие ее - полиурия. Этот так называемый

93

осмотический диурез ведет к массивной потере не только воды, но и электролитов, прежде всего ионов Na+, К?, СГ, Н С 03. Развиваются тяжелая клеточная дегидратация и дефицит внутриклеточных ионов (прежде всего К+), затем возникают общая дегидратация, гиповолемия.

Гиперосмолярная диабетическая кома развивается более медленно (в течение 5-10), чем кетоацидотическая кома, и характеризуется резкой дегидратацией, возникновением обрати­ мых очаговых неврологических нарушений, нарастающим расстройством сознания. Высокая дегидратация, характерная для гиперосмолярной комы снижает кетогенез. Кроме того, гиперосмолярность угнетает как липолиз и высвобождение НЭЖК из жировой ткани, так и вы­ свобождение инсулина из поджелудочной железы в ответ на гипергликемию. Последствие гипергликемии и осмотического диуреза, т.е. дегидратации, при гиперосмолярной коме вы­ ражено значительно сильнее, поэтому и сердечно-сосудистые нарушения более выражены. По этой же причине при с гиперосмолярной коме чаще и раньше развивается олигурия и азотемия.

Лактатаиидотическая кома встречается при диабете значительно реже. Наряду с угнетением сознания (ступор или кома) ведущим симптомом лактатацидоза является сердечно­ сосудистая недостаточность (частый пульс, артершльная гипотония и шок). Ацидоз вызывает нарушение возбудимости и сократимости миокарда, а также парез периферических сосудов, в результате чего развивается коллапс. Вследствие ацидоза у больных шумное дыхание Куссмауля.

К развитию комы может привести нарушение осмолярности, обусловленное некетонным

гиперосмолярным состоянием, гипонатриемией. Развитие комы при гипонатриемическихгипоосмолярных состояниях, прежде всего, обусловлено увеличением объема церебреброспинальной жидкости и развитием отека мозга, однако играют роль и другие факторы. Со­ держание Na+в плазме ниже 115 ммоль/л приводит к коме и судорогам, причем тяжесть со­ стояние находится в зависимости от скорости нарастания гипонатриемии.

Повышение осмолярности более 350 моемоль/л приводит к снижению объема цере­ бральной жидкости и развитию гиперосмолярной комы.

Дефицит К* (содержание ниже 4 ммоль/л) приводит к перемещению ионов Н* в клетку и внутриклеточному ацидозу, внеклеточному алкалозу, нарушению обмена углеводов, а также угнетению процессов фосфорилирования, поляризации и деполяризации мембран. Последнее сказывается в первую очередь на миокарде, проявляясь нарушением его сократительной спо­ собности.

Немаловажную роль при коме играет нарушен не ПОЛ. В норме перекисное ПОЛ и си­ стема его контроля (антиоксидантная система) образуют важный гомеостатический механизм защиты от активированного 0 2 (б2, Н20 2, О Н ). Нарушение в этой системе — важнейшее слагаемое церебральных метаболических расстройств при коме. В механизме этой патологии имеют значение многие факторы, в том числе церебральная гипоксия, дестабилизация мем­ бран, расстройство Са2+гомеостатического механизма, интоксикация и др. Развивается соче­ танная недостаточность — усиление ПОЛ и несостоятельность антиоксидантной системы: антирадикальной. ответственной за ингибирование процессов ПОЛ, и анптперекиснойк обеспечивающей метаболизирование уже образовавшихся перекисей.

К потере сознания приводит и гиперкапния, глубина которой зависит от напряжения С 02 в крови и от скорости развития гиперкапнии.

Патогенез других метаболических энцефалопатий, таких как гиперкальциемические, ги­ потиреоидные, обусловленные дефицитом витамина Bj2, гипотермией, детально не выяснен, вероятно имеет место мультифакторное изменение биохимии мозга.

Основополагающий патогенетический фактор, объединяющий коматозные состояния,

— альтерация клеточных мембран, которая является важнейшим механизмом отека мозга при коматозных состояниях. Этот механизм, при деструктивной коме, становится ведущим в цепи ряда патогенетических звеньев. Отек — набухание мозга — универсальная реакция на его повреждение. При развитии деструктивной комы в ее патогенезе имеют значение и дру­ гие факторы, в частности анокси-ишемический, повышение внутричерепного давления и падение перфузионного давления. Впрочем, при любой коме присоединяющиеся нарушения

94

дыхания и гемодинамики могут сопровождаться аноксическими и ишемическими расстрой­ ствами, что обычно вызывает вазогенный отек мозга.

Медикаментозные депрессанты ЦНС и некоторые эндогенные токсины приводят к раз­ витию комы вероятно за счет подавления метаболических процессов и электрической актив­ ности мембран в коре и АРС. В связи с этим при передозировке препаратов и других метабо­ лических комах появляется комбинация симптомов, характерных для повреждения, как ко­ ры, так и ствола мозга. Некоторые анестетики повреждают преимущественно АРС, не оказы­ вая непосредственного влияния на кору.

Развитие комы при эпилепсии также связано с нарушением электрической активности мозга. Продолжительные генерализованные электрические разряды коры могут вызвать кому даже при отсутствии типичной для эпилепсии двигательной активности. Кома, развивающа­ яся вслед за эпилептическим припадком, может быть обусловлена израсходованием запасов активных метаболитов, или локальной продукцией во время припадка токсических молекул. После припадка наблюдается генерализованное замедление ЭЭГ\ схожее с таковым при ме­ таболической энцефалопатией.

Коматозные состояния характеризуются, прежде всего, нарушением сознания.

В отечественной практике для оценки уровня сознания применяют следующую клас­ сификацию нарушения сознания, рекомендованную Министерством здравоохранения:

•Ясное сознание

•Оглушенность1 — состояние ограниченного бодрствования; обычно сочетается с сонливо­ стью:

-умеренное (I)

-глубокое (II)

•Сопор2 — состояние ареактивности, из которого больной может быть выведен только на короткое время при интенсивной повторной стимуляции

•Кома — состояние ареактивности, из которого больного невозможно вывести путём стиму­ ляции, при глубокой коме могут отсутствовать даже примитивные защитные рефлексы:

-умеренная (/)

-глубокая (II)

-запредельная (III).

координированные реакции на внешние раздражители отсутствуют, сохранены некоординированные реакции по типу защ итных (например, двигательное беспокойство в ответ на болевое раздражение, сгибание ноги в ответ на укол стопы и т.д.). Глаза на болевые раздражения не открываются. Зрачковые реакции на свет и роговичные (корнеальные) рефлексы сохранены. Глотание затруднено. Кашлевой рефлекс относительно сохранен. Глубокие рефлексы обычно вызываются.

Кома второй степени характеризуется отсутствием каких-либо реакций на лю бые внеш ние раздражения, снижением мыш ечного тонуса, либо горметонией (периодическое кратковременное повы­ шение мышечного тонуса во всех конечностях или конечностях одной стороны, ведущее к их напряжению). Все рефлексы (зрачковые, роговичные, глубокие и др.) резко снижены или отсутствуют. Спонтанное дыхание сохранено, хотя и нарушено (волнообразная одышка, тахипноэ, дыхание Чейна — Стокса и т. д.), так же как и деятельность сердечно-сосудистой системы (тахикардия, снижение АД и пр.).

характеризуется мидриазом, тотальной арефлексией, мышечной гипо­ тонией, нарушением витальных функций (АД либо критическое, либо не определяется; расстройство дыха­ ния вплоть до апноэ).1

1 оглушенность— нарушение сознания, характеризующееся следующими признаками: сохраненностью ограни­ ченного словесного контакта, повышением порога восприятия внешних раздражителей, снижением собствен­ ной активности.

2сопор — выключение сознания, характеризующееся сохранностью координированных защитных реакций, открыванием глаз в ответ на болевые, звуковые и другие раздражители, эпизодическим кратковременным ми­ нимальным словесным контактом. Рефлексы сохранены.

95

Т ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Обычно иммунные реакции развертываются скрытно, при этом они приводят либо к полному разрушению А Г' либо к частичному подавлению его патогенного действия, обеспе­ чивая в организме состояние иммунитета. Однако при некоторых обстоятельствах эти реак­ ции могут развиваться необычно.

Существуют состояния, при которых, несмотря на поступление АГ', иммунные реак­ ции не развертываются. Такие состояния обозначают как несостоятельность иммунитета или

иммунодефицитные состояния.

В других случаях, при внедрении в организм чужеродного АГ, они бывают настолько интенсивными, что приводят к повреждению тканей и сопровождаются развитием воспале­ ния: тогда говорят о реакции гиперчувствителъности.

Иногда, при определенных условиях, собственные клетки организма приобретают А Г свойства или в организме вырабатываются АТ, способные реагировать с нормальными А Г клеток. В этих случаях возникают заболевания вследствие аутоиммунизации или аутоим­ мунные болезни.

Таким образом, иммунная система, которая в норме участвует в поддержании гомео­ стаза, может служить источником патологии, обусловленной недостаточностью ответа на агрессию, чрезмерной реакцией

экзогенный А Г) или аутоиммуннзацией (повреждение тканей возникает в результате иммунной реакции на

йгяюантиген), которая обозначается как иммунопатология.

Выделяют следующие виды нарушений иммунной системы (;иммуноттологии):

•иммунодефицитные состояния (ИДС)

•реакции гиперчувствителъности (аллергические реакции)

•аутоиммунные (аутоаллергические) реакции.

Им м у н о д е ф и ц и т н ы е с о с т о я н и я

Иммунодефицитное состояние (иммунная недостаточность) - врожденный или приоб­ ретенный дефект иммунной системы, проявляющийся резким снижением количества от­ дельных популяций ИКК или нарушением синтеза/•*.

К недостаточности иммунологических функций ведут различные нарушения разви­ тия, дифференцировки ИКК, их функционирования, синтеза их продуктов или регуляции этих процессов. Другие случаи ИДС связаны с малигнизацией ИКК и их неконтролируемой пролиферацией, нерегулируемой активацией системы комплемента. Эти нарушения могут оставаться бессимптомными или проявляются клинически, могут касаться основных клеток иммунной системы: Т- и Б-лимфоцитов, фагощтов, Н К и их продуктов: белков системы

комплемента, Ig, цитокинов.

Среди ф акторов, предрасполагающих и ведущих к развитию ИДС, различают:

Р генетические факторы (не только генетичеасие дефекты, но и индивидуальные особенности

набора АГ шстосовместимосш МНС I и II классов)

Р вирусные инфекции (БЙЧ-инфекцгы, грипп, эпидемический паротит, ветряная оспа, корь, крас­

нуха, гепатиты острые и хронические, и др.)

Р бактериальные инфекции (стафилококковые, стрептококковые, менингококковые, пневмо­

кокковые, сифилис, туберкулез и др.)

Рглистные и протозойные инвазии (лейшманиоз, малярия, трихинеллез, токсоплазмоз и др.)

* злокачественные новообразования

Рхронические, длительно текущие заболевания инфекционной и неинфекционной

Природы (хронические заболевания легких, мочевыводящей системы, ССС, ЖКТ, системные за­

болевания соединительной ткани, дисбактериозы и др.)

Р факторы окружающей среды. Значительная часть ИДС связана с воздействием на организм и, в частности, на иммунную систему факторов:

96

k экологических $ питания Ь климатических.

среди причин ИДС фигурируют социальные факторы:

^алкоголизм, V наркомания,

^табакокурение.

Ксожалению, не малую долю ИДС составляют ятрогенные иммунодефициты (резуль­ таты применения иммуносупрессирующей терапии). Приобретенные дефекты костномозгового иммунопоэза могут быть следствием: тотального ионизирующего облучения, приема цитостатиков (циклофосфамтща или др.) или их сочетания.

Клинические проявления ИДС чрезвычайно разнообразны и проявляются четырьмя

основными синдромами:

^Инфекционный синдром проявляется рщидивирующим характером течения острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний различной этиологии и ло­ кализации, гнойно-воспалительными инфекциями, вызываемыми условнопатогенными микробами.

^Аллергический синдром - аллергическими реакциями и заболеваниями.

*Аутоиммунный синдром - самостоятельными аутоиммунными нозологическими фор­ мами, либо аутоиммунным компонентом на фоне длительного течения патологиче­ ского процесса (поражение внутренних органов и систем организма).

ЬИммунопролиферативный синдром - развитием опухолевого процесса, то есть злока­ чественных опухолей в различных органах и системах.

Классификация иммунодефицитов

ИДС разделяют на две большие группы:

>>врожденные (генетической природы) или первичные ИДС, при которых именно имму­ нологический дефект является причиной заболевания - (0.05% всех ИДС)

®Специфические ИДС:

♦В-зависимые - нарушена функция В- лимфоцитов (50-60%)

♦Т- зависимые (5-10%)

•нарушение дифферещировки Т- лимфоцитов на субпопуляции

•нарушения функций тимуса

♦комбинированные (20-25%)

&Неспецифические ИДС:

♦нарушения фагоцитарной системы (8%)

+нарушения системы комплемента (2%)

>приобретенные ИДС в течение жизни как результат действия инфекций и других, повреждающих и неблагоприятных воздействий - вторичные, поскольку иммуноло­ гический дефект вызван другими заболеваниями или лечебными воздействиями.

Общепринятой классификации вторичных ИДС на сегодня не существует. Имеются

классификации, в основу которых положен этиологический фактор: Классификация вторичных иммунодефицитов

I. Комбинированные ИДС

II. Г-клеточные ИДС

III. Б-клеточные ИДС

IV. Дефициты мононуклеарно-фагоцитарной системы V. Дефициты молекул взаимодействия лейкоцитов VI. Дефициты системы комплемента

VII. Дефициты нормальных киллеров.

97

П ервичны е неспециф ические иммунодеф ицит ы 1

Генет ические дефекты МЦ/А1Ф могут касать ся отдельны х их функций:

^подвижности & хемотаксиса

^адгезии (при нарушении синтеза и экспрессии адгезионных молекул или их компонентов)

^бактерицидности (при нарушении кислород-зависимых или кислород-независимых меха­

низмов).

Д исф ункции М Ф могут быть следствием дефектов гуморальных факторов: b А Т

b системы комтемента

*цитокинов, которые необходимы для их активации

^дефектов их метаболических путей.

Описаны многочисленные генет ические деф екты отдельны х функций гранулоцитов.

Дефекты фагоцитоза

Дефект адгезии лейкоцитов к эндотелию может касаться гена, кодирую щ его CD 18

на хромосоме 21 (неспособность синтезировать и экспрессировать адгезионные молекулы (CD18). CD 18

представляет собой цепь 2-интегринов, без которы х не возмож ен вы ход нейтрофилов из цир­ куляции и достиж ение ими очагов инфекции или воспаления. Отсутствие CD18 приводит к задержке нейтрофилов внутри сосудов, где их количество возрастает и является причиной наруш ения мобилизации клеток из кровяного русла в очаг инфекции. П рогноз при этом им­ м унодефиците крайне неблагоприятный.

Недавно был описан «дефект адгезии лейкоцитов» (LAD), при котором страдает адге­ зия гранулоцитов, М Ц и лимфоцитов. В основе LAD м ож ет лежать генетический дефект син­ теза компонентов некоторы х взаимосвязанны х гликопротеинов поверхности лейкоцитов, участвую щ их в адгезии, таких как LFA-1 (C D lla/C D 18). Такие пациенты страдают рецидивирую­ щими бактериальными инфекциями, нарушением образования гноя, плохим заживлением ран, а новорожден­ ные дети - поздним отделением пуповины.

Д еф ицит фермента - фукозилтрансферазъи необходимой для синтеза сиалил-LewisX (CD15s), который экспрессируется на мембране гранулоцитов и служ ит лигандом Р - и Е- селектинов ЭЦ, м ож ет леж ать в основе синдрома ИДС, проявляю щ егося рецидивирую щ ими бактериальными инфекциями. Такой синдром полечил название «дефект адгезш лейкоци­ тов типа 2».

Нарушение хемотаксиса и снижение подвижности наблю даю тся при дефекте актиновых нитей в цитоплазме нейтрофилов - синдрозл ленивых лейкоцитов.

Нарушение прилипания лейкоцитов к бактериям м ож ет возникать при наслед­

ственны х деф ектах белков-рецепторов фагоцитов к опсонинам.

Нарушение бактерицидной активности.

Для поддержания защитных функций фагоцитов важными являются метаболические пути, обеспечи­ вающие микробицидность фагоцитов. Поэтому наиболее существенными могут оказаться дефекты таких фер­ ментов, как миелопероксидаза, глюкоза-6-фосфam-дегидрогеназа, кислая и щелочная фосфатазы, лизосомные

гидролазы, нейтральные протеазы.*2345678910

Первичные иммунодефицитные состояния -10 настораживающих признаков.

1.Частые заболевания отитом (не менее 6-8 раз в течение однэго года).

2.Несколько подтверждённых серьёзных синуситов (не менее 4-6 раз в течение одного года).

3.Более двух подтверждённых пневмоний.

4.Повторные глубокие абсцессы кожи или внутренних органов.

5.Потребность в длительной терапии антибиотиками для купирования инфекции (до 2-х месяцев или дольше).

6.Потребность во внутривенных антибиотиках для купирования инфекции.

7.Не менее двух глубоких инфекций таких как менингит, остеомиелит, целлюлит, сепсис.

8.Отставание грудного ребёнка в росте и весе.

9.Персисшрующая молочница или грибковое поражение кожи в возрасте старше 1 года.

10.Наличие у родственников первичных ИДС, ранних смертей от тяжёлых инфекций или одного из вышепере­ численных симптомов.

98

Дефект продукции разных компонентов NADPH-оксидазы (при хронической гракуломатозной болезни). У большинства больных выявлена дефектная субъединица щтохрома Ь558. При этом нарушена продукция антимикробных окисляющих О2 радикалов при фагоцитозе. Тяжелый ИДС у таких больных связан с неспособностью их гранулоцитов убивать захвачен­ ные бактерии в фаголизосомах из-за дефектности их окислительного взрыва. Наибольшую опасность для таких больных представляют инфекции, вызванные каталаза-продуцирующими микроорганиз­ мами: S.aureus, E.coli, S.marcescens, Aspergillus, Candida.

Недостаточный синтез глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы, миелопеуоксидазы приво­ дит к дефектам бактерицидное™ гранулоцитов. Наследственный синдром Chediak - Higashi включает среди множества разных генетических дефектов недостаточность лизосомного ап­ парата нейтрофилов (содержат гигантские лизосомы и отличаются ослабленной способностью к фагоцито­ зу и микробпцидности, дегрануляции и хемотаксису). Заболевание проявляется резко повышенной чувствительностью к инфекциям, вызванным гноеродными бактериями.

Нарушение микробицидности нейтрофилов может быть также следствием дефекта

специфических гранул. У детей с таким генетическим дефектом часто проявляется местный ювенильный периодонтит.

Гранулоцитопения может служить проявлением разных генетических дефектов. Название «генетическая хроническая нейтропения» объединяет группу генетически детер­ минированных состояний, характеризующихся низким уровнем продукции зрелых нейтро­ филов. У таких пациентов часты инфекции кожных покровов или респираторного тракта, вызванные Staph aureus, или чрезмерное размножение и диссеминация представителей нормальной микрофлоры кишечника.

Частота и тяжесть таких инфекций коррелирует с уровнем нейтропении. Встречается вари­ ант циклической нейтропении, при которой количество циркулирующих нейтрофилов флук­ туирует. Именно во время эпизодов нейтропении проявляются инфекции кожи и слизистой полости рта. При более редких генетических нарушениях нейтрофилы могут полностью от­ сутствовать: инфантильный генетический агранулоцитоз {синдром Kostmann’a) и синдром Scywachman'а, при котором нейтропения ассоциирована с недостаточностью поджелудочной железы.

Семейный генетический дефект синтеза ИЛ-12 М Ц крови и связанный с ним дефект синтеза ИФ мононуклеарами крови проявлялся высокой частотой развития диссеминирован­ ных инфекций, вызванных Mycobacterium avium.

Дефициты системы комплемента

Генетически детерминированные дефекты белков системы комплемента часто про­ являются двумя типами клинических синдромов:

дефекты компонентов С 1 -С 4 проявляются аутоиммунными заболеваниями

^дефекты любых компонентов комплемента проявляются рецидивирующими бакте­

риальными и грибковыми инфекциями.

Дефект наиболее обильно представленного узлового компонента СЗ проявляется, как правило, рецидивирующими бактериальными пневмониями, менингитами, перитонитами. Наиболее частые возбудители: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus; Neisseria meningitidis. Реже дефекты СЗ проявляются хроническим гломерулонефритом.

Дефекты любого из компонентов С5 - С8 проявляются рецидивирующими бактери­ альными инфекциями, чаще вызванными бактериями рода Neisseria. Те же проявления име­ ют дефекты компонентов альтернативного пути: ф. В и пропердина.

Дефекты ингибиторов Н и 1 проявляются повторными нагноительными процессами. Дефект ингибитора С1-эстеразы проявляется наследственным ангионевротическим

отеком, так как отсутствие C1-1NH ведет к непрерывному протеолизу С2 и С4 активирован­ ным Cls.

Кроме того, С1 контролирует активность калликреиновой системы, участвующей в образовании брадикинина - вазоактивного пептида. Результат взаимодействия вазоактивных пептидов С2 и брадикинина - повышенная проницаемость сосудов, из-за которой у пациен­ тов периодически остро возникают местные субэпителиальные отеки разных органов, из ко­ торых наиболее опасен отек носоглотки.

99

Нарушение регуляции системы комплемента может проявиться синдромом пароксизмальной ночной гемоглобинурии, при котором ночью происходит лизис эритроцитов. У таких пациентов выяв­ лен дефект DAF, из-за которого повышена чувствительность эритроцитов к комплементзависимому лизису.

Первичные специфические иммунодефициты

Первичные специфические иммунодефициты разделяют в зависимости от поражения_систем 5 - и Г-лимфоцитов.

Преимущественное поражение системы В-лимфоцитов

Нарушения дифференцировки В-лимфоцитов могут быть результатом разных генети­ ческих дефектов или злокачественной трансформации 5-клеток (их предшественников). Генетические дефекты проявляются вариабилъными ИДС со снижением или отсутствием синтеза А Т какого-либо класса или всех классов. Злокачественная трансформация В-лимфоцитов приводит к селективной пролиферации какого-то одного клона клеток и к продукции А Т од­ ного класса и одной специфичности. Такие случаи описаны как «моноклональные гаммапа­ тии» и проявляются также вариабильными ИДС.

Причинами недостаточности Ig могут быть:

с дефектами Th соответствующих цитокинов

Фобщая недостаточность белкового синтеза

Фускорение катаболизма молекул Ig

Фразрушение протеолитическими ферментами.

Среди наиболее распространенных клиничес ш х синдромов ИДС с преобладанием не­ достаточности Ig описана «общая вариабельная гипогаммаглобулинемия» (проявляется хро­

ническими, умеренной тяжести пиогенными инфекциями, локализованными чаще в респираторном тракте).

Характерно присутствие 5-лимфоцитов в крови при резко сниженном уровне Ig всех клас­ сов, причем снижение разных классов может быть выражено в разной степени. ИДС может носить транзиторный или рецидивирующий характер. В последнем случае наблюдается по­ вышенная частота аугоиммунных заболеваний {СКВ, гемолитической анемии, аутоиммунной тромбоцитопении). При общей вариабельной гипогаммаглобулинемии. Уровень дефекта дифферен­ цировки 5-лимфоцитов разный: от отсутствия пролиферации 5-клеток в ответ на А Г стимул до нормальной пролиферации 5-клеток, но с последующей секрецией только Ig М или не­ способностью гликозилировать у-цепи Ig G.

Общий вариабельный ИДС характеризуется уменьшением уровня отдельных или всех классов Ig. Количество лимфоцитов в периферической крови, включая количество 5 - клеток, является обычно нормальным. Количество ПК обычно уменьшено, возможно, в ре­ зультате дефекта трансформации 5 - лимфоцитов (^-лимфоциты по каким-то причинам не созревают в

ЯК). В некоторых случаях описано наследственная передача заболевания с различными ти­ пами наследования. Недостаток ГИО ведет к рецидивирующим бактериальным инфекцион­ ным болезням и лямблиозу.

Другой вариант - селективный дефект Ig одного из классов (изотипов) Ig, фигурирует под названием «дисгаммаглобулинемия». Чаще в е е т встречается селективный дефект Ig А, количество которого может составлять 1-3% от но эмального уровня в сыворотке здоровых людей. Избирательная недостаточность Ig A у части лиц остается бессимптомной (у час-шлиц проявляется рецидивирующими инфекциями респираторного. ЖКТ и мочеполового тракта, пищевой или ре­ спираторной аллергией). Селективный дефицит Ig G2 или Ig М клинически проявляется повтор­ ными отитами, синуситами, пневмониями, вызванными капсульными бактериями. У пациен­ тов отсутствует ГИО на соответствующую инфекцию или вакцинацию полисахаридными бактериальными вакцинами. Предполагается дефект ко-стимулирующих поверхностных мо­ лекул или цитокинов, ответственных за переключение синтеза Ig {например, сцепленная с полом мутация гена, кодирующего белок CD40L на поверхности Г-лимфоцитов - лиганд 2?-клеточного поверхностного белка CD40, ответственного за переключение синтеза с IgM на другие изотипы). У мальчиков с такой му-

100