3 курс / Патологическая физиология / Методичка 3 патфиз

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭРИТРОЦИТАРНОЙ

СИСТЕМЫ

Обмен веществ между организмом и внешней средой заключается в поступлении в организм О2 и питательных веществ и последующем выделении из него образующихся про­ дуктов жизнедеятельности. Питательные вещества поступают в организм через органы пи­ щеварения, а продукты распада выводятся из него через органы выделения. Связь между этими органами и клетками тела осуществляется через внутреннюю среду организма, кото­ рая состоит из крови, тканевой жидкости и лимфы.

Система крови является жизненно важной для организма человека. В нее входят кост­ ный мозг, селезенка, лимфатические узлы, печень, циркулирующая и депонированная кровь. Это весьма динамичная система, четко реагирующая на экзогенные и эндогенные воздей­ ствия на организм человека и отвечающая своеобразными реакциями на возникающие в нем изменения.

Кровь - это разновидность соединительной ткани с жидким межклеточным веществом - плазмой и взвешенными в ней форменными элементами. Ее состав и физико-химические свойства, как и всей внутренней среды организма, относительно постоянны (табл. 3).

Кровь состоит из форменных элементов (рис 14) и плазмы.

На плазму приходится 55-60% всего объема крови, клетки крови составляют соответ­ ственно 40-45%. Плазма представляет собой слегка желтоватую полупрозрачную жидкость с удельным весом 1,020-1,028 (удельный вес крови 1,054-1,066) и состоит из воды, органических соединений и неорганических солей. 90-92% составляет вода, 7-8% - белки, 0,1% - глюкоза и 0,9% - соли.

Таблица 3

Гематологические показатели

132

Эритроциты Нейтрофил Базофил

Эозимофия Лимфоцит Моноцит

Тромбоциты

Рис. 14. Форменные элементы крови.

Масса крови у взрослых млекопитающих и человека составляет 6,5-7,0% массы тела, у новорожденных - до 10%. Количество крови может значительно увеличиться при напря­ женной физической работе и уменьшиться при длительном ограничении подвижности (ги­ подинамии). Примерно 80% всей крови быстро циркулирует (объем циркулирующей крови) по кровеносным сосудам, совершая полный оборот в теле взрослого человека за 50 с. Мень­ шая часть (около 20%) движется медленно, задерживаясь в сосудах кожи, печени, селезенки, называемых депо крови (объем депонированной крови). В капиллярах, где происходят ос­ новные процессы обмена между кровью и окружающими тканями, скорость движения крови не превышает 3 мм/с. В каждый момент времени примерно 75% крови находится в венах и венулах, а около 20% - в артериях и артериолах.

Основные функции крови

ШТранспортная функция. Циркулируя по сосудам, кровь переносит 0 2, С 02, пита­ тельные вещества (углеводы, жиры), витамины, гормоны и другие вещества.

ШДыхательная функция. Эритроциты крови присоединяют в легких 0 2, который несут другим клеткам организма. Отдав 0 2 клеткам, эритроциты забирают у них С 02 и несут его к легким.

ШТрофическая (питательная) функция. Кровь обеспечивает все клетки организма пи­

тательными веществами (углеводами, жирами), а также витаминами, минеральными веществами

иводой.

ШВыделительная (экскреторная) функция. Транспорт конечных продуктов обмена ве­ ществ (мочевины, мочевой кислоты, С02 и др.), а также избыточной воды, органических и мине­ ральных веществ к органам выделения (почки, легкие, потовые железы и др.).

ШТерморегуляторная функция. Кровь обеспечивает относительно равномерное рас­

пределение тепла в организме. Проходя по органам с высоким уровнем обмена веществ, кровь нагревается, одновременно охлаждая их. Проходя по коже и поверхностным мышцам, кровь охлаждается, одновременно согревая их.

133

Ш Заищтная функция. Проявляется в процессах гуморального (связывание АГ, токсинов, чужеродных бежов, выработка АТ) и клеточного (фагоцитоз) специфического и неспецифического иммунитета, а также в процессах свертывания (коагуляции) крови, протекающих с участием компонентов крови.

Ш Регуляторная функция. Проявляется в доставке гормонов, пептидов и других БАР к клеткам организма. Таким образом, кровь, осуществляя связь между различными компо­ нентами организма, обеспечивает объединение их е единое целое и соотнесение уровней их функционирования между собой.

Ш Обеспечение водно-солевого обмена. Кровь обеспечивает водно-солевой обмен между кровью и тканями. В артериальной части капилляров жидкость и соли поступают в ткани, а в венозной части капилляра возвращаются в кровь.

# Поддержание постоянства внутренней среды. Участие крови в поддержании по­ стоянства внутренней среды организма {например, постоянства pH, водного баланса, уровня глюкозы и

ДР-)-

Ш Осуществление креаторных связей. Передача с помощью макромолекул информа­ ции, которая обеспечивает регуляцию внутриклеточных процессов синтеза белка, сохране­ ние степени дифференцированности клеток, постоянства структуры тканей и т.д.

Гемопоэз и его регуляция

Ежечасно у здорового человека погибает 20 млрд, тромбоцитов, 10 млрд, эритроци­ тов и 5 миллиардов лейкоцитов. Эта непрерывная утрата клеток постоянно компенсируется равным ей количеством вновь образующихся форменных элементов крови. Масштаб этого восполнения огромен: примерно каждые два года в организме человека производится масса клеток крови, равная массе его тела. Указанный огромный пролиферативный потенциал кро­ ветворной ткани заключен в стволовых кроветворных клетках (СКК) - предшественницах, способных к самообновлению, т.е. производству дочерних СКК на протяжении всей жизни человека. СКК дифференцируются:

1)в направлении клетки-предшественницы всех линий миелопоэза, т.е. гранулоцитопоэза, моноцитопоэза, мегакариоцитопоэза и эритропоэза

2)в направлении клетки-предшественниг^ы лимфоцитов, из которой образуются

клетки-предшественницы Т- и В-лимфоцитов.

Эти клетки-предшественницы получили назгание колониеобразующих клеток {КОК). Дифференциация клеток-предшественниц от СКК и до унипотентных КОК сопровождается изменением А Г структур их мембран, формированием рецепторов к гемопоэтическим гормо­ нам {ИЛ-3, КСФ-ГМ, эритропоэтину, тромбоцитопоэтину), и нейромедиаторам, к/а, ТТГ, производ­ ным тестостерона, поэтому указанные гормоны регулируют пролиферацию и дифференциа­ цию клеток крови.

В регуляции пролиферации и дифференциации СКК и КОК участвуют цитокины (се­ мья гемопоэтических гормонов, секретеруемых гемопоэтическими и некоторыми стромальными клетками), а

также стромальные клетки гемопоэтических органов, создающие благоприятное гемопоэти­ ческое микроокружение для СКК и КОК. Стромальные клетки {ФБ, эндотелий сосудов костного мозга, адипоциш, ретикулярные клетки) и МФ костного мозга кроме гемопоэтических ростковых факторов формируют также экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦАТ), очень важный компонент гемопоэтического микроокружения.

Гемопоэтический эффект стромы достигается созданием «ниш» микроокружения, обеспечивающих прямой межклеточный контакт и интенсивный молекулярный обмен стро­ мы с гемопоэтическими клетками. Элементы стромы продуцируют ФР, экстрацеллюлярный матрикс, содержащий фибронектин, ламинин, коллаген, гемонектин, протеогликаны и глюко заминогликаны.

Эритропоэз и его регуляция

В плазме крови взвешены красные кровяные тельца, или эритроциты. Эритроциты че­ ловека представляют двояковогнутые диски, не имеющие ядер.

134

•индуцирует терминальную дифференциацию поздних эритропоэтин-чувствительных клеток в проэритробласты

•укорачивает интермитотический период

•ускоряет созревание нормобластов и костномозговых ретикулоцитов

•увеличивает выход в кровь ретикулоцитов

•уменьшает ”неэффективный” эритропоэз

•перемещает экстраваскулярный пул ретикулоцитов в синусы костного мозга

•ускоряет выход ретикулоцитов из костного мозга в кровь

•стимулирует синтез: РНК, ДНК, хромосомальных и мембранных белков

•стимулирует синтез иРНК, необходимой ;щя образования энзимов, которые участвуют в формировании гема и глобина

•ускоряет синтез гемоглобина

•увеличивает кровоток в сосудах кроветворной ткани.

Для образования эритроцитов требуются витамин В !2 (цианокобаламин) и фолиевая кислота. Витамин В 12 поступает в организм с пищей и называется внешним фактором кроветворения. Считает­ ся, что витамин В12 способствует синтезу глобина. Витамин В12 и фолиевая кислота участвуют в син­ тезе ДН К эритроцитов.

Витамин В2 (рибофлавин) необходим для образования липидной стромы эритроцитов. Витамин В<$(пиридоксин) участвует в образовании гема.

Витамин С стимулирует всасывание железа ж кишечника, усиливает действие фолиевой кислоты.

Витамин Е (а -токоферол) и витамин РР (пантотеновая кислота) укрепляют липидную обо­ лочку эритроцитов, защищая их от гемолиза.

Для нормального эритропоэза необходимы микроэлементы.

Си помогает всасыванию Ее в кишечнике и способствует включению Fe в структуру гема. Ni и Со участвуют в синтезе гемоглобина и гемсодержащих молекул, утилизирующих F'e.

В организме 75% Zn находится в эритроцитах в составе фермента карбоангидразы. Недоста­ ток Zn вызывает лейкопению.

Sef взаимодействуя с витамином Е, защищает мембрану эритроцита от повреждения свобод­ ными радикалами.

В регуляции синтеза эритропоэтина участвуют различные факторы, главным из которых яв­ ляется отношение «доставка (^/потребность в 0 2», складывающееся в местах образования гормона. Следовательно, все виды гипоксии стимулируют синтез эритропоэтина и эритропоэз. В патологиче­ ских условиях, когда потребность в 0 2 уменьшается (например, при гипотиреозе), снижается и син­ тез эритропоэтина. В регуляции синтеза эритропоэтина участвуют также нервные, иммунные и эндо­ кринные механизмы. Так, агонисты ^-адренергических рецепторов повышают, а ангагонисты - сни­ жают темп эритропоэза, предположительно, за счет прямого действия на эритропоэтинпродуцирующие клетки. Кроме того, стволовые гемопоэтические клетки взаимодействуют с Т- лимфоцитами, которые оказывают активирующее, либо угнетающее влияние на эритропоэз.

Определенное воздействие на эритропоэз оказывают также гормоны (гипофиза, щитовидной железы, надпочечников, эндокринной части поджелудочной железы, половых желез и др.), изменяя метаболизм клеток, продуцирующих эритропоэтин, потребность тканей в 0 2или модулируя взаимо­ действие эритропоэтина с клетками-мишенями. Пр активирует эритропоэз в присутствии эритропоэ­ тина; гормоны щитовидной железы активируют синтез э эитропоэтина и стимулируют пролиферацию эритропоэтин-чувствительных клеток (особенно гормон Т4).

Инсулин активирует эритропоэз, а глюкагон угнетает его, в связи, с чем уменьшается количе­ ство ретикулоцитов и снижается абсолютное количество нормоцитов в костном мозге.

ПАТОЛОГИЯ ЭРИТРОЦИТАРНОЙ СИСТЕМЫ

У здоровых людей количество образующихся в костном мозге эритроцитов равно числу выходящих из циркуляции (гемолизирующихся) клеток, в связи, с чем уровень их в крови практически постоянен. При различных заболеваниях эритроцитарный баланс может нару­ шаться. Это приводит к нарушениям в системе эритроцитов крови, которые подразделяются

всоответствии с изменением их содержания в крови на:

&увеличение числа эритроцитов в крови - эритрощтоз,

136

& у м ен ь ш ен и е ч исл а эри тр оци тов в крови - анемии.

Эритроцитозы

Эршпроцитоз -увеличение содержания эритроцитов в крови (у мужчин выше 5,1т10

/л, у женщин - 4 ,7 т10/л).

Наиболее часто встречается относительный эритроцитоз - увеличение содержания эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови без повышения их абсолютного коли­ чества. Относительный эритроцитоз всегда имеет преходящий характер и возникает при сгущении крови вследствие большой потери жидкости (неукротимая рвота, понос, обильное потоот­ деление), а также при увеличении массы циркулирующих эритроцитов за счет выброса их из органов - депо.

Абсолютный эритроцитоз - увеличение количества эритроцитов в крови вследствие повышенной продукции их в костном мозге. Развитие абсолютного эритроцитоза наблюдает­

ся при эритремии, а также при длительных гипоксических состояниях (хронические обструктив­ ные заболевания легких; врожденные пороки сердца, сопровождающиеся усилением кровенаполнения легких;

различные виды сердечной декомпенсации; высотная гипоксия у жителей высокогорья и т.д.).

Классификация эригроцитозов

I.Первичные:

1.эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза - вариант хронического лейкоза1).

Хроническое заболевание, причина которого - поражение клетки - предшественницы миелопоэза, проявляющееся неограниченной эритроидной пролиферацией и сохраненной способностью дифференцировки по 4 росткам кроветворения.

При эритремии наблюдается опухолевая пролиферация всех ростков кроветворения, особенно эритроидного ростка, что сопровождается повышением числа эритроцитов в крови (в некоторых слу­ чаях лейкоцитов и тромбоцитов), гемоглобина, массы и вязкости циркулирующей крови, повышени­ ем свертывания крови. Увеличение массы эритроцитов в кровяном русле и сосудистых депо обуслов­ ливает особенности клинической симптоматики, течение и осложнения заболевания. Отмечается уве­ личение селезенки, печени, повышается АД с выраженной церебральной симптоматикой. Наблюда­ ются тромбозы мозговых и коронарных артерий, а также сосудов нижних конечностей. Наряду с тромбозами развиваются геморрагии.

2.семейные наследственные эритроцитозы - редкая группа наследственных заболева­

ний, характеризующаяся увеличением массы эритроцитов. Причины эритроцитоза:

•высокое сродство НЬ к О2

♦> низкий уровень 2,3-дифосфоглицерата

♦> автономная продукция эритропоэтина*2.

II.Вторичные (симптоматические):

1.увеличение общего количества эритроцитов из-за активации эритропоэза при возрас­ тании концентрации эритропоэтина в крови:

•эритроцитозы чаще всего сопровождают заболевания с понижением оксигенации

крови {например, наследственные гемоглобинопатии, обструктивные заболевания легких, врож­ денные пороки сердца, артериовенозные аневризмы, избыток карбоксигемоглобина у курильщи­ ков)

•эритроцитозы, наблюдаются при эритропоэтинпродуцирующих новообразовани­ ях, которые могут сопровождаться повышенной выработкой эритропоэтина (,например, гипернефроидный рак, гемангиобластома мозжечка, гепатома)

иронический лейкоз, относится к группе доброкачественных опухолей системы крови.

2 полицитемии связана с гомозиготностью для С598Т мутации в гене фон Хиппель-Линдау, который необходим для деградации HIF2aв присутствии 0 2.

137

• эритроцитозы при заболеваниях, сопровож даю щ им ся стенозом почечны х арте­ рий и повы ш енной вы работкой эритропоэтина

2.эритроцитозы, имею щ ие преходящ ий характер и возникаю щ ие при сгущении крови вследствие больш ой потери ж идкости (например, неукротимая рвота, понос, обильное пото­ отделение)

3.эритроцитозы, возникаю щ ие при увеличении массы циркулирую щ их эритроцитов за счет вы броса их из органов-депо (например, при выбросе эритроцитов из красной пульпы селе­ зенки и синусоидных капилляров костного мозга при стрессе).

О слож нения при эритроцитозах связаны с повы ш енной вязкостью крови (с уменьшени­ ем доставки 0 2) и риском иш емического повреж дения органов. П ри этом повы ш ается А Д и нагрузка на сердце, что м ож ет в итоге привести к возникновению недостаточности насосной функции сердца.

А Н Е М И И

А нем ия (греч. ап- и haima - бескровие, синоним м алокровие) - группа клинико­ гем атологических синдромов, сопровож даю щ ихся сниж ением содерэ/сания гемоглобина в единице объема крови, чаще при одновременном уменьшении количества эритроцитов, при­ водящее к уменьшению кислородной емкости крови.

Д анное явление м ож ет быть обусловлено:

1)сниж ением общего количества гем оглобина

1)сниж ением количества гем оглобина в одном эритроците

2)сниж ением общ его количества циркулирующих эритроцитов.

Наиболее характерны м и признаком анемии является сниж ение в крови содерж ания ге­ моглобина.

Классификация анемий

Сама по себе лю бая анемия не является заболеванием, но мож ет встречаться как син­ дром при целом ряде заболеваний, которы е могут быть либо связаны с первичным пораж е­ нием системы крови, либо не зависеть от него. В связи с этим строгая нозологическая клас­ сиф икация анемий невозможна.

А немии подразделяю т н а группы по различным признакам. Классификация анемий в основном основывается на удобстве, возм ож ности эффективного её прим енения в клиниче­ ской практике.

Классификация анемий по основны м критериям приводится в табл. 4.

Таблица 4

138

2) микроцитарные

3) макроцитарные

4) мегалоцитарные______________________________ _____________________

Этиопатогенетическая классификация анемий

Данная классификация для практических целей наиболее рациональной является наиболее рациональной.

A.Анемии, связанные с кровопотерей (постгеморрагические):

I. Острая

II.Хроническая

Б.Анемии, связанные с нарушенным образованием эритроцитов (дизэритропоэ-

тические):

I.Анемии, связанные с нарушением образования гемоглобина:

•железодефицитные

•железорефрактерные

II.Анемии, связанные с наругиением синтезаДНК и РНК:

•витамин В]2 и фолиеводефицитные анемии

•витамин В]2 и фолиеворефрактерные анемии

III. Анемии, связанные с угнетением пролиферации клеток костного мозга:

•гипопластические

•апластические

•металластические

B. Гемолитические анемии

I. Наследственные:

1.нарушения цитоскелета мембран эритроцитов (мембранопатии)

2.дефицит ферментов в эритроцитах (ферментопатии)

3.нарушения синтеза гемо глобина (гемоглобинопапши)

II. Приобретенные:

1.иммунные, связанные с воздействием антител:

•аутоиммунные

•изоиммунные

•гетероиммунные

•трансиммунные

2.связанные с механическим повреждением мембраны эритроцитов

3.обусловленные разрушением эритроцитов паразитами

4.обусловленные химическим повреждением эритроцитов {гемолитические яды)

Постгеморрагические анемии (ПГА)

Обмен железа.

Все содержащееся в организме железо подразделяют на следующие пулы:

В плазму крови поступают из разрушающихся стареющих эритроцитов и уходят для форми­ рования эритрона 20 мг ежедневно, всасываются в кишечнике и теряются ежедневно 1-2 мг. Железо в пище представлено железом гема и различными железосодержащими солями и комплексами. В мяс­ ной пище не гемовое железо представлено ферритином гемосидерином и цитратом железа Комплек­ сы железа с белком и углеводами обрабатываются кислым содержимым желудка и двенадцатиперст­ ной кишки и высвобождают железо в виде его солей. Основная масса железа пищи представлена как

139

его закись (Fe3+). В сильно кислой среде Fe3+растворима, при ощелачивании желудочного содержи­ мого (рН>2) она превращается в нерастворимые полигидроксиды.

В просвете двенадцатиперстной и тощей кишки железо находится в форме Fe3+, связанной с хелатами (аскорбат, цитрат и другие органические кислсты и аминокислоты) - они удерживают его в растворимой форме. Железо связывается с муцином и остается в растворимой форме при ощелачива­ нии среды. Здесь происходит максимальное всасывание Fe3+в виде хелатов.

Белки, связывающие железо, выявлены на мембране ворсинок тонкой кишки. Они представ­ лены полипептидами интегрина. Другой белок - мобилферрин - образует комплексы с интегрином, которые ’’складируют" железо в цитоплазме энтероцита для последующего транспорта в кровоток.

Гем проникает в клетку кишечника как интактный металлопорфирин. Гем-оксигеназа рас­ щепляет порфириновое кольцо, высвобождая железо. Оно связывается с мобилферрином и параферритином, который действует как ферриредуктаза. Конечным продуктом этой реакции является вновь образованный комплекс гема с белком. Через энтероциш железо, связанное с трансферрином, посту­ пает в кровоток.

Транспорт железа от места всасывания, хранения и утилизации обеспечивается гликопротеи­ ном плазмы - трансферрином. Трансферрин связывается с клетками при помощи рецепторов к нему, расположенных на мембранах всех клеток

Трансферрин переносит железо из ЖКТ к эритрокариоцитам костного мозга, в клеточные же­ лезосодержащие ферментативные системы и в тканевые депо. Он также осуществляет обратный транспорт железа в костный мозг из тканевых депо и из А/Ф, где происходит реутилизация железа из естественно разрушающихся эритроцитов. Железо, доставленное трансферрином в костный мозг, поступает в митохондрии нормобластов. Там происходи': взаимодействие железа с протопорфирином с образованием гема. Соединение гема с полипептидными цепями глобина приводит к синтезу в нормобластах гемоглобина.

В норме трансферрин насыщен железом на ЗФ/о. При полном насыщении трансферрина в плазме начинает определяться низкомолекулярное железо. Оно откладывается в печени и поджелу­ дочной железе, вызывая их повреждение.

Физиологические потери железа приходятся на г отерю через желудочно-кишечный тракт (не более 2 мг железа за сутки), на менструации у женщин (около 30-40 мг в сутки), на одну беремен­ ность, роды и лактацию - 800 мг. Из пищи всасывается 1-1,5 мг железа в сутки, что при полном здо­ ровье обеспечивает потребности взрослого человека.

Кровотечение приводит к анемии, только если оно массивное (500 мл и более) или длительное. Если считать, что в 1 мл крови содержится 0,5 мг железа, то еж едневная потеря 2-3 чайных лож ек крови (10 мл, т.е. 5 м г железа) превы ш ает суточное поступление железа, что истощ ает его запасы и является фактором риска ЖДА. Все составные части крови вос­ станавливаю тся, за исклю чением запасов железа, входящ его в состав гемоглобина.

Острая П Г А развивается вследствие травм, сопровождаю щ ихся наруш ением целост­ ности кровеносных сосудов; кровотечений из внутренних органов, чаще при пораж ении ж е­ лудочно-киш ечного тракта, матки, легких, полостей сердца; после кровопотери при ослож ­ нениях беременности и родов. П роисходит потеря значительного количества ж елеза (500 мг и более).

Ведущ им патогенетическим звеном данны х анемий является уменьш ение общ его объема крови, особенно ее циркулирую щ ей фракции, что ведет к гипоксии, сдвигам кислот­ но-основного состояния, дисбалансу ионов в клетках и вне их.

В периферической крови отмечается стадийный характер изменений гем атологиче­ ских показателей.

1 стадия. В первые часы и сутки отмечается эквивалентное уменьш ение общ его со­ держ ания ф орменных элементов и плазмы крови (нормоцитемическая гиповолемия). Гематокрит остается в пределах нормы. Сниж ен лишь объем циркулирую щ их эритроцитов.

2 стадия. К концу первых суток после кровопотери отмечается уменьш ение уровня гемоглобина, числа эритроцитов в единице объема крови, а такж е гемато Крита (олшюцитеминеская гипоили нормоволемия). Эти изменения являю тся 1результатом восстановления ОЦК за счет уменьш ения количества жидкости, выводимой почками, сниж ения транспорта в сосуды меж тканевой жидкости и лимфы. При этом цветовой показатель остается в пределах нормы, поскольку в крови циркулирую т зрелые эритроциты, находивш иеся в кровяном русле до

140