3 курс / Патологическая физиология / Методичка 3 патфиз

Дефекты в обмене олигосахаридов, в основном заключаются в нарушении расщепле­ ния и всасывания углеводов пищи, что происходит главным образом в тонкой кишке. Маль­ тоза и низкомолекулярные декстрины, образовавшиеся из крахмала и гликогена пищи под действием а-амилазы слюны и сока поджелудочной железы, лактоза молока и сахароза расщепляются дисахаридазами (мальтазой, лактазой и сахаразой) до соответствующих моносаха­ ридов в основном в микроворсинках слизистой оболочки тонкой кишки, а затем (если процесс транспорта моносахаридов не нарушен) происходит их всасывание. Отсутствие или снижение ак­ тивности дисахаридаз в слизистой оболочке тонкой кишки служит главной причиной непе­ реносимости соответствующих дисахаридов, что часто приводит к поражению печени и по­ чек, является причиной диареи, метеоризма (синдром мальабсорбции). Особенно тяжелыми симптомами характеризуется наследственная непереносимость лактозы, обнаруживающаяся обычно с самого рождения ребенка.

Г лпкогенозы — одна из форм наследственных болезней накопления, связанных с нарушением образования, но чаще расщепления гликогена и проявляющихся его накоплени­ ем в тканях, а также нарушением функций органов и систем. Гликогенозы обычно наследу­ ются по аутосомно-рецессивному типу. В настоящее время выделяют несколько типов гликогенозов с преимущественным поражением печени, скелетной мускулатуры или других органов и тканей. В частности, гликогеноз I типа (болезнь Гирке) связан с отсутствием в гепатоцитах, нефроцитах и энтероцитах фермента глюкозо-6-фосфатазы, которая высвобождает глюкозу из гликогена и обеспечивает ее поступление в кровь. Следствием этого становится торможение гликогенолиза в тканях и накопление гликогена. Проявляется гипогликемией, компенсаторной гиперлипемией, гиперкетонемией, лактацидемией, ацидозом. Характерны задержка физического развития, гипотензия, гипогликемические судороги, гепато- и нефромегалия, носовые кровотечения и др. Гликогеноз II типа (болезнь Помпе, генерализованный глико­ геноз) отличается тем, что у пациентов отсутствует кислая (лизосомная) а-1,4-глюкозидаза, расщепляющая гликоген в местах а-1,4-связей глюкозных остатков. Имеется отложение гли­ когена в большинстве тканей, но особенно в печени, миокарде и скелетных мышцах. Возни­ кают кардиомегалия, макроглоссия (увеличение языка); утолщение мышечных волокон пило­ рического отдела желудка приводит к пилоростенозу, диафрагмы и межреберных мыш ц — к дыхательной недостаточности и другим клиническим проявлениям. Возможно отложение гликогена только в миоцитах скелетной мускулатуры. В этом случае заболевание характери­ зуется меньшей тяжестью, гипогликемия и ацидоз не выражены. При гликогенозе V типа (болезнь Мак-Ардла) отсутствует фосфорилаза в скелетных мышцах, что делает невозможным выполнение физической нагрузки экстренной интенсивности (спринтерский бег), хотя умерен­ ные физические нагрузки, даже продолжительные, переносятся относительно нормально вследствие компенсаторной мобилизации липидов и стимуляции глюконеогенеза.

А гликогеноз - наследственное заболевание, проявляющемся в детском возрасте и связанное с дефицитом в гепатоцитах фермента гликогенсинтетазы. Гликоген в печени от­ сутствует. Возникают периоды острой гипогликемии, сопровождающиеся у детей судорога­ ми, особенно по утрам.

Паренхиматозные углеводные дистрофии

Наибольшее значение в возникновении паренхиматозных дистрофий имеет наруше­ ние обмена гликопротеидов.

Гликопротеиды входят в состав муцинов и мукоидов, образуемых эпителием желез слизистых оболочек и органов. При нарушении обмена гликопротеидов муцины и мукоиды накапливаются в эпителиальных клетках желез. При этом обычно густой слизью закрывают­ ся их протоки, железы растягиваются и превращаются в полости (кисш), заполненные сли­ зью. В данных условиях эпителий желез погибает, а слизистая оболочка может атрофиро­ ваться. Иногда в железах накапливаются вещества, лишь напоминающие слизь, — псевдому­ цины. Они уплотняются, становятся густыми, похожими на коллоид, формируя коллоидную дистрофию (например, в щитовидной железе при коллоидном зобе, когда его фолликулы переполняются и

31

растягиваются коллоидом, пропитывающим строму железы). Причиной нарушения обмена гликопро­ теидов обычно является воспаление слизистых оболочек и желез.

При изменении свойств ферментов, определяющих образование муцинов и мукоидов, нарушается качество синтезирующейся слизи и в железистых органах развивается слизистая дистрофия, которая носит название муковисцидоз (лат. mucus — слизь и viscidus — вязкий). Муковисцидоз является наследственным заболеванием, характеризующимся генерализованным поражением желез внешней секреции и тяжелым нарушением их функции, в первую очередь поджелудочной железы, органов дыхания, пищеварения, печени. Предполагается, что это заболевание является аутосомно-рецессивным и связано с дефектом фермента, определяю­ щего синтез в железистом эпителии гликопротеидов. В слизи обнаруживается избыток бел­ ков и Na+ при снижении количества воды. Вследствие застоя и закупорки протоков желез возникает их атрофия с последующим фиброзом в различных органах. Клинические призна­ ки заболевания появляются уже на первом году жизни часто в форме непроходимости ки­ шечника (мекониальный илеус), осложняющейся его перфорацией и мекониальным перитони­ том, а также в форме легочной недостаточности.

Мезенхимальные углеводные дистрофии

Наибольшее значение в возникновении мезенхимальных дистрофий имеет нарушение обмена мукополисахаридов. Мукополисахариды (глпкозаминоглгасаны) — сложные соедине­ ния, молекулы которых состоят из белкового компонента и присоединенных к нему большо­ го числа (несколько десятков) углеводных цепей, включающих множество повторяющихся дисахаридных фрагментов (гексуроновых кислот и аминосахаров). В состав мукополисахаридов вхо­ дят гиалуроновая и хондроитинсерные кислоты. Гепарин также относится к мукополисахаридам. Мукополисахариды входят в состав основного вещества большинства видов соедини­ тельной ткани и синтезируются фибробластами. Мукополисахариды определяют "опорную"

исклеивающую функции соединительной ткани, участвуют в процессах роста, регенерации, проницаемости мембран клеток и сосудистой стенки, а также взаимодействии клеток.

Существует большая группа наследственной патологии мукополисахаридов — муко- полисахаридозы, относящиеся к тезоурисмозам и проявляющиеся мезенхимальной углевод­ ной дистрофией. Описывают 7 клинико-биохимических форм мукополисахаридозов, насле­ дуемых чаще всего как аутосомно-рецессивный признак, проявляющихся в детском возрасте

исвязанных с дефектом лизосомных ферментов, расщепляющих мукополисахариды соеди­ нительной ткани. Вследствие этого они накапливаются в фибробластах и других клетках, а также в основном веществе межуточной ткани. Общими для мукополисахаридозов являются прогрессирующее течение, деформация черт лица, изменение скелета и суставов, поражение сердца, печени, селезенки и кровеносных сосудов, задержка психического и интеллектуаль­ ного развития.

При мукополисахаридозе 1 типа (синдром Гурлер) гликозаминогликаны откладываются на волокнистых структурах и в основном веществе сухожилий, фасций, в стенке сосудов, клапанах сердца, а также в лизосомах клеток (фибробласты, гистиоциты, гепатоциты и др.). При данном заболевании имеется дефицит а-р-идуронидазы, в результате чего в межклеточном

веществе накапливаются дерматансульфат и гепарансульфат. Синдром Гурлер проявляется в раннем детском возрасте и быстро прогрессирует, приводя к смерти до 10— 12-летнего воз­ раста. Проявляется изменением черт лица, приобретающего отталкивающий вид — гаргоилизм (фр. gargouille рыльце водосточной трубы средневековых соборов в виде фантастической фигуры с от­ талкивающим, причудливым лицом), резким нарушением психического развития, глухотой, по­ мутнением роговицы, гепато- и спленомегалией, гидроцефалией и др.

Мукосахаридоз II типа (сшщром Гунтера) передается по рецессивному, связанному с X- хромосомой типу наследования и обусловлен дефицитом иродонатсулъфатазы, определя­ ющей расщепление гликозаминогликанов. Проявления данного мукополисахаридоза близки к синдрому Гурлер, однако симптомы гаргоилизма выражены более отчетливо, а нарушения психики проявляются в меньшей степени.

32

Мукополисахаридоз 111 типа (синдром Санфилиппо) является гетерогенным и зависит от характера отсутствующего фермента (14-сулъфа-мидазы или других); он также проявляется гру­ бостью черт лица, умственным и физическим недоразвитием ребенка.

Мезенхимальной дистрофия связана в основном с расстройством обмена мукополисахаридов (гликозаминогликанов), а возможно и гликопротеидов, и проявляется ослизнением соединительной ткани, хрящей, жировой клетчатки, на месте которых развивается густая слизеподобная масса. Такая дистрофия называется мезенхимальной слизистой дистрофией и в приобретенной патологии связана с нарушением функции эндокринных желез, например слизистый отек (микседема) при недостаточности щитовидной железы. При дефиците гор­ монов щитовидной железы увеличивается гидрофильность сложных белков клеток и межу­ точной ткани, одновременно с возрастанием уровня воды в организме. Уменьшение продук­ ции тироксина и трийодтиронина (Т4 и Тз) вызывает перерождение гликопротеидов в гид­ рофильное муциноподобное вещество и способствует увеличению реабсорбции воды, так как Т4 и Т3 являются антагонистами альдостерона в почках. Ослизнение тканей может наблюдаться и при резком истощении организма (кахексии).

Гипергликемия

Гипергликемия (повышение содержания глюкозы в крови выше 6,5 ммоль/л) явля­ ется довольно частым симптомом различных заболеваний, прежде всего связанных с пора­ жением эндокринной системы.

В зависимости от этиологических факторов различают гипергликемии:

Внепанкрешпическая

1. Алиментарная гипергликемия. Развивается при приеме больших количеств сахара. Этот вид гипергликемии используют для оценки состояния углеводного обмена (так называе­ мая сахарная нагрузка). У здорового человека после одномоментного приема 100-150 г сахара содержание глюкозы в крови нарастает, достигая максимума - 1,5-1,7 г/л через 30-45 мин. Затем уровень сахара крови начинает падать и через 2 ч снижается до нормы (0,8-1,2 г/л), а через 3 ч оказывается даже несколько сниженным.

2.Эмоиионалъная гипергликемия. При резком преобладании в коре головного мозга раздражительного процесса над тормозным возбуждение иррадиирует на нижележащие от­ делы ЦНС. Поток импульсов по симпатическим путям, направляясь к печени, усиливает в ней распад гликогена и тормозит переход углеводов в жиры. Одновременно возбуждение воздействует через гипоталамические центры и СНС на надпочечники. Происходит выброс в кровь больших количеств адреналина, стимулирующего гликогенолиз.

3.Гормональные гипергликемии. Возникают при нарушении функции эндокринных

желез, гормоны которых участвуют в регуляции углеводного обмена.

•избыток контринсулярных гормонов в организме

•при гипертиреозе ускоряются распад гликогена и поступление глюкозы в кро­

воток, причем продукты гликолиза окисляются хорошо и кетоз, как правило, отсутствует

•гиперкортицизм (болезнь Иценко-Купшнга, длительный прием глюкокортикоидов) при­ водит к активации глюконеогенеза и развитию гипергликемии и, возможно, глюкозурии. По­ явление кетоза говорит о перенапряжении инсулярного аппарата и присоединении сахарного диабета ("стероидный диабет").

•феохромоцитома сопровождается выбросами адреналина и скачками артери­

ального давления, а также транзиторной гипергликемией, иногда с глюкозурией. Пока р- клетки инсулярного аппарата не истощены, кетоз не наблюдается

• акромегалия - увеличение выброса соматотропного гормона гипофиза, кото­ рый активирует инсулиназу печени, вызывая ускорение распада секретированного инсулина, и ингибирует гексокиназу, замедляя метаболизм глюкозы в клетках Результатом является стойкая гипергликемия; при истощении инсулярного аппарата присоединяется кетоз ("гипо­ физарный" сахарный диабет).

33

• гипергликемия при повышении продукции глюкагона - гормона а-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, который, активируя фосфорилазу печени, способствует

гликогенолизу.

П анкреат ическая (связанная с патологией поджелудочной железы)

1. Сахарный диабет (рассматривается отдельно)

2. Бронзовый диабет (гемохроматоз). Наследственное нарушение обмена Fe++с резьсим увеличением его всасывания Fe++ из кишечника и повышением содержания в крови. Изли­ шек Fe++в виде гемосидерина откладывается в коже и внутренних органах, что сопровожда­ ется нарушениями их функции. Развиваются бронзовое окрашивание кожи, цирроз и рак пе­ чени, нарушение функции поджелудочной железы, сахарный диабет, бесплодие и др.

3. Острые и хронические панкреатиты. Воспаление ткани поджелудочной железы приводит к снижению ее эндокринной функции и нарушению продукции инсулина, что со­ провождается гипергликемией. Продолжительность последней зависит от остроты и дли­ тельности заболевания.

Гипогликемия

Гипогликемия - снижение содержания глюкозы в крови ниже 3,3 ммоль/л. При уровне глюкозы в крови ниже 2,5 ммоль/л может развиться гипогликемическая кома.

Причины гипогликемии весьма многообразны:

^алиментарная (при длительном голодании)

^при интенсивной физической нагрузке (резкое возрастание утализащш глюкозы мыш­

цами - гипогликемия марафонцев)

^при агликогенозе (нарушениях синтеза глюкозы)

Упри печеночной недостаточности (повреждение клеток печени)

^ при увеличении уровня инсулина (пшеринсулинемия) в крови (гиперплазия или гор-

монпродуцирующая опухоль, исходящая из [3-клеток поджелудочной железы — ннсулинома)

*при снижении продукции контринсулярных гормонов (аддисонова болезнь, гипоти­ реоз дефицита глюкортикоидов и др.)

**недостаточность ферментов расщепля ющих дисахариды в кишечнике

V при гипоксии

Патология белкового обмена

Белки вездесущи. Они являются живыми компонентами мембран, разделяющих тка­ ни, клетки и органеллы. В крови, лимфе и спинномозговой жидкости они поддерживают ос­ мотическое давление и избирательно связывают и транспортируют огромное число неболь­ ших молекул. В качестве ферментов и гормонов (вне клетки или в ней) они катализируют или регулируют реакции, определяющие возможность протекания анаболических и катаболических процессов. Белки почти бесконечно разнообразны по размеру, форме и функции. Их относительная молекулярная масса колеблется от нескольких сотен (гипоталамические рилизингфакгоры) до более миллиона (у-макроглобулина). Одни представляют собой мономеры, другие — олигомеры, состоящие из двух, трех, четырех или более сходных или разных полипептидных цепей. Одни имеют глобулярную форму, другие спиральную, третьи обладают как глобуляр­ ными, так и спиральными участками. Некоторые белки в качестве простетических групп или кофакторов содержат ионы металлов, тогда как для активности других необходимы органи­ ческие соединения. Каждый белок, однако, обязан своими структурными особенностями и функциональной специфичностью — первичной аминокислотной последовательности. По­ скольку она в свою очередь зависит от нуклеотидной последовательности гена и иРНК, ко­ дирующей полипептид. Наследуемые особенности структуры или функции белка служат наглядным проявлением мутации гена.

Все полипептиды и белки представляют собой полимеры 20 различных аминокислот. 8 из них, называемые незаменимыми не синтезир^лются в организме человека, поэтому их необходимо вводить с пищевыми продуктами. Аминокислотный состав характеризует пище-

34

вую ценность белка. Чем выше содержание незаменимых аминокислот, тем больше пищевая ценность белка. Остальные образуются эндогенно. Однако, при их нехватке повышается энергетическая стоимость белкового синтеза и снижается эффективность метаболизма, а также растет расход незаменимых компонентов белка. Несмотря на то что большая часть содержащихся в организме аминокислот связана в белках, все же внутри клетки содержатся небольшие пулы свободных аминокислот, которые находятся в равновесии с их внеклеточ­ ными резервуарами в плазме, просветах кишечника и почечных канальцев. С физиологиче­ ской точки зрения, аминокислоты — это нечто большее, чем просто «строительные блоки». Одни из них (глицин, ГАМК) выполняют функцию нейуомедиаторов, другие (фенилаланин, тиро­ зин, триптофан, глицин) служат предшественниками гормонов, коферментов, пигментов, пури­

нов и пиримидинов. Каждая аминокислота распадается своим собственным путем, в резуль­ тате чего ее азотистые и углеродные компоненты исполь-зуются для синтеза других амино­ кислот, углеводов и жиров.

Белковая недостаточность у человека развивается как при полном и частичном го­ лодании, так и при приеме однообразного белкового питания, когда в диете преобладают белки растительного происхождения, биологическая ценность которых значительно ниже ценности белков животного происхождения. Результатом этих состояний являются развитие отрицотельного азотистого баланса, гипопротеинемии (снижение концентрации белков в сыворотке крови до 50-30 г/л; в норме 65-85 г/л) и нарушения коллоидно-осмотического и водно-солевого обмена (развитие отеков).

Количественному учету при белковой недостаточности поддаются, в основном, нарушения, связанные с обменом аминокислот. Одним из наиболее ранних нарушений азо­ тистого обмена является резкое снижение интенсивности процессов дезаминирования, трансаминирования и биосинтеза аминокислот, а также синтеза мочевины в печени. Эти наруше­ ния обусловлены недостаточным синтезом и разрушением белковой части ферментов, ката­ лизирующих эти реакции. Следствием указанных нарушений являются накопление значи­ тельных количеств аминокислот в крови, экскреция с мочой свободных амилокислот (до 10 - 20 г/сут; в норме около 1 г/суг) и резкое снижение образования и выделения мочевины с мо­ чой.

При недостаточном поступлении белков с пищей происходит распад собственных белков ряда тканей (печени, плазмы крови, слшистой оболочки кишечника и др.) с образованием сво­

бодных аминокислот, обеспечивающих синтез абсолютно необходимых цитоплазматических белков, ферментов, гормонов и других БАВ. Таким образом, «в жертву» приносятся некото­ рые «строительные» белки тканей для обеспечения жизнедеятельности целостного организ­ ма.

Введение с пищей повышенных количеств белков, напротив, не оказывает заметного влияния на состояние белкового обмена, поскольку избыток белков не откладывается про запас, а в виде конечных продуктов азотистого обмена выводится с мочой. Более существен­ ное значение имеет, однако, качественный белковый состав пищи, так как отсутствие или недостаток хотя бы одной какой-либо незаменимой аминокислот может служить лимитиру­ ющим фактором биосинтеза всех белков в организме.

Потребность в незаменимых ингредиентах белковой диеты

Основным экзогенными источником аминокислот являются белки пищи. Белки пере­ водятся в доступную для организма форму при переваривании под действием протеолитиче­ ских ферментов, входящих в состав желудочно-кишечных секретов. Свободные аминокисло­ ты всасываются и после транспорта кровью включаются в клетках в различные пути исполь­ зования, главным из которых является синтез собственных белков. Кроме того, аминокисло­ ты используются для синтеза других азотсодержащих соединений {например, тироксин, адрена­ лин, 5-НТ), выполняющих специфические функции. Аминокислоты используются также как

источники энергии, включаясь в путь катаболизма.

Недостаток любой незаменимой аминокислоты, помимо отрицательного азотисто­ го баланса, связанного с извлечением дефицитного нутриента путём усиления катаболизма

35

тканевых белков, задержки роста и падения веса, проявляется уменьшением утилизации пи­ щевого белка и потребления пищи. Белки, дефицитные по незаменимым аминокислотам, не поддерживают азотистое равновесие. В случае недостатка некоторых незаменимых амино­ кислот действуют дополнительные специальные факторы угнетения ростовых и анаболиче­ ских процессов. Синтез любого пептида начинается с метионина. Метионин и лизин — клю­ чевые предшественники главных стимуляторов регенерации и роста тканей — полиаминов. Ряд синтезируемых в организме аминокислот служит сырьем для производства важных, в том числе — небелковых веществ (глицин входит в состав гема, вместе с глютаминовой и аспарагиновой кислотами используется для синтеза азотистых основании, в комбинации с цистеином и глютамином дает глю-

татион, тирозин входит в состав меланина и тироидных гормонов и т.д.).

Избыток той или иной аминокислоты также патогенен. Накопление аминокислот, не используемых для синтеза белка, подавляет аппетит. Повышение концентрации одной амиокислоты может повысить потребность в других. Одна аминокислота, будучи в избыт­ ке, может конкурентно подавлять утилизацию других структурно сходных (iнапример, лейцин

— изолеицина и валина). Наконец, возможны и прямые токсические эффекты избытка амиокислот (например, стимулирующее действие гиперметионинемии и гипертирозинемии на функции надпочечни­ ков). Избыток метионина ведёт к нарастанию концентрации гомоцистеина, что, в свою оче­

редь, может обусловить гемолитическую анемию, гепатонекрозы, отставание в росте и миокардиодистрофию.

Переваривание белков

Желудок

Вжелудке имеются все условия для переваривания белков.

Во-первых, в желудочном соке содержится аюивный фермент пепсин.

Во-вторых, благодаря наличию в желудочном соке свободной НС1 для действия пеп­ сина создается оптимальная среда (pH 1,5-2,5). Она переводит неактивный пепсиноген в ак­ тивный пепсин, создает оптимальную среду для действия пепсина. Кроме того, в присут­ ствии HCI происходят набухание белков, частичная денатурация и, возможно, гидролиз сложных белков. НС1 стимулирует выработку секретина в 12-п кишке, ускоряет всасывание Fe и оказывает бактерицидное действие. Начальные этапы переваривания белков пептидгидролазачи происходят в рамках полостного пищеварения и включают гидролиз пептидных связей между ароматическими и дикарбоновыми аминокислотами (при участии пепсина и гастриксина желудочного сока). Пепсин, катализирующий: гидролиз пептидных связей, образован­

ных остатками ароматических аминокислот, расщепляет практически все природные белки. При их гидролизе образуются различного размера пептиды и, возможно, небольшое число свободных аминокислот.

В створаживании молока у маленьких детей принимает участие ещё одна желудочная протеаза — химозин (он же ренин).

При гипоацидных состояниях, если pH желудочного содержимого не достигает хотя бы 5, а лучше - 3 (и тем более — при полной ахилии или тотальной резекции желудка, когда отсутствуют и

НС1, и пепсин) желудочный этап переваривания белка сильно замедляется. Без кислоты нару­

шается набухание белков, активация пепсиногена л снижается ферментативная активность пепсина. Однако из-за множественности протеолитических ферментов, даже при полном отсутствии желудочного пищеварения, не отмечается прекращения переваривания белка, если нет сопутствующей панкреатической недостаточности.

При выраженной недостаточности желудочного пищеварения понижается скорость освобождения и всасывания незаменимой аминокислоты - триптофана, а также метаболи­ чески близкого к нему тирозина, в норме освобождаемых, в основном, уже в желудке. Ами­ нокислотная смесь в начальных отделах тонкого кишечника обедняется триптофаном и тиро­ зином. При этом ухудшаются условия усвоения аминокислот печенью, так как замедление поступления триптофана лимитирует скорость синтеза белка в гепатоцитах. Пепсин желу­ дочного сока — наиболее сильная коллагеназа системы пищеварения. Если его действие

36

нарушено, может происходить недопереваривание коллагеновых составляющих мяса и мя­ сопродуктов, со единител ьно-тканные прослойки экранируют мышечные волокна мяса, кото­ рые также недостаточно перевариваются.

Тонкий кишечник

В тонком кишечнике действует панкреатический сок, содержащий проферменты:

трипсиноген, химотрипсиногены, прокарбоксипептидазы А и В, проэластазу. Они каскадно активируются, начиная с действия кишечной энтерокиназы на трипсиноген, причём получа­ емый трипсин активирует остальные проэнзимы. Здесь происходит расщепление пептидных связей с участием аргинина и лизина, а также других основных аминокислот (действует трип­ син). Химотрипсины разрушают пептидные связи с участием тирозина, триптофана и фе­ нилаланина и, менее активно, метионина и лейцина. Дальнейший гидролиз пептидов до сво­ бодных аминокислот осуществляется под влиянием группы ферментов - пептидаз. Эластаза расщепляет пептидные связи нейтральных аминокислот, наиболее активно — в эластине.

Н а последующем этапе экзопептидазы щёточной каймы и гликокаликса энтероцитов расщепляют до аминокислот короткие пептиды, уже в рамках пристеночного пищеварения. Это — адсорбированные панкреатические карбоксмгептидазы А и В, действующие на С- концевые аминокислот остатки с алифатическими и ароматическими боковыми цепями {А) или на аргинин и лизин (В ), а также кишечные аминопептидазы (М и N), действующие на TVконцевые аминокислотные остатки. Энтероциты содержат также дипептидазы, довершаю ­ щие дезинтеграцию пептидов, уже в режиме внутриклеточного пищеварения.

Эффективность всасывания аминокислот при адекватном переваривании белков пре­ вышает 98%. Меченые аминокислоты появляются в крови уже через 10 минут после приёма белка, а через 50 минут их всасывание выходит на максимальную скорость. У взрослых вса­ сываются только аминокислоты.

Во всасывании аминокислот кишечником (равно как и в их чрезмембранном переносе други­ ми клетками организма) участвуют пермеазные системы, которые не абсолютно индивидуализиро­ ваны по отношению к каждой аминокислоте. Насчитывают 5 таких систем, работающих с группами химически близких аминокислот.

Первая обеспечивает транспорт относительно крупных нейтральных моноаминомонокарбоновых аминокислот, к которым относятся, по меньшей мере, 15 из числа тех, что встреча­ ются в пищевых белках

Вторая специализируется на транспорте двухосновных аминокислот (орнитин, аргинин, ли­ зин) и цистина

Третья предназначена для перемещения через биомембраны кислых дикарбоновых аминокис­ лот (аспарагиновой, глутаминовой).

Четвёртая занимается транспортом наиболее малых по размеру молекул глицина, оксипролина

и пролина.

Пятая для циклической аминокислоты пролина.

Помимо группоспецифических пермеазных систем признают наличие индивидуальных пере­ носчиков для многих из аминокислот. Кроме того, существует и система внутриклеточного переноса коротких пептидов, с их последующим внутриклеточным гидролизом, дополняющая аминокислот­ ный транспорт. Доказано, что аминокислоты могут конкурировать за одну и ту же транспортную систему.

Всасывание аминокислот может быть нарушено вследствие повреждения слизистой оболочки кишечника, при энергетическом дефиците разной природы, наследственных ферментопатиях. Аминокислоты конкурируют друг с другом за соответствующие транспорт­ ные системы кишечника. Всасывание лейцина, например, если он присутствует в пище в вы­ соких концентрациях, отрицательно сказывается на всасывании изолейцина и валина. Лизин тормозит всасывание аргинина. Несбалансированность диеты по какой-либо аминокислоте в процессе всасывания может усугубляться и приводить к аминокислотному дисбалансу.

37

Н аруш ения транспорта аминокислот называются алшноацидопатиями. Всего опи­ сано 10 различных транспортных аминоагщдопатий. 5 из них вызваны аномалиями группо­ специфических транспортных реиептоуов (щрмеаз) и вовлекают каждая несколько близких по строению аминокислот. 5 других транспортных аминоацидопатий (шперцистинурш, гистиди-

нурия, лизинурия, мальабсорбции триптофана и метиошша) являются субстрат-спеиифичными. Возможен конкурентный механизм нарушения транспорта аминокислот, когда из-за

значительного избытка одной из них и перегрузки транспортной системы страдает реаб­ сорбция (кишечная абсорбция) других, переносимых той же пермеазой (подобным образом объясня­ ют, например, нарушение транспорта глицина и оксипролина при пролинемии). При таких ситуациях пер­ вопричиной, обычно, является повышение концентрации одной или нескольких аминокислот в крови в результате аномалии их промежуточного метаболизма Кишечный транспорт, в отличие от почечного, чаще всего не страдает.

Аминокислоты после всасывания в кишечнике поступают через воротную вену в пе­ чень. Здесь они прежде всего подвергаются ряду превращений, хотя значительная часть ами­ нокислот разносится кровью по всему организму и используется для физиологических целей. В печени аминокислоты участвуют не только в синтезе собственных белков и белков плазмы крови, но также в синтезе специфических азотсодержащих соединений: пуриновых и пири­ мидиновых нуклеотидов, креатина, мочевой кислоты, НАД и др. Печень, кроме того, обеспе­ чивает сбалансированный пул свободных аминокислот организма путем синтеза заменимых аминокислот и перераспределения азота в результата реакций трансаминирования.

Гипераминоанидемия является показателем сниженной утилизации аминокислот, прежде всего, печёночной.

Значительное торможение полостного кишечного этапа переваривания белка не ком­ пенсируется и даёт симптомы креатореи. В норме в фекалиях имеются лишь переваренные остатки мышечных волокон, имеющие вид единичных желтоватых глыбок. При креаторее в кале присутствуют непереваренные или полупереваренные мышечные волокна. Наиболее частые причины выраженной креатореи — первичная или вторичная панкреатическая недо­ статочность (при панкреатитах, муковнсцццозе и т.д.), закупорка вирсунгова протока при холелитиазе, а также инактивация кишечного содержимого при синдроме Цоллингера-Эллисона (изза быстрой эвакуации гиперацдцного желудочного секрета). К сожалению, одной из причин угнетения продукции желудочных и кишечных пептид-гидро газ является безбелковая диета. В связи с этим переваривание белков быстро угнетается, что препятствует эффективной коррекции питания, замыкая своего рода порочный круг. Креаторея может возникать и при тотальной резекции желудка у лиц, не придерживающихся специальной дробной диеты, так как непе­ реваренные белки попадают в кишечник слишком обильной порцией. Резкое ускорение мо­ торики кишечника также препятствует нормальному перевариванию белка. При панкреати­ ческой креаторее преобладают непереваренные, желудочной — полупереваренные, а при кишечной — переваренные мышечные волокна. При очень выраженной недостаточности

желудочного и панкреатического пищеварения креаторея сменяется лиентореей — когда в фекалиях имеются крупные комки непереваренной нищи.

Пристеночный этап переваривания белков наруш ается при дипептидазной недоста­ точности. При этом затрагивается не только мембранное пищеварение, но и всасывание ами­ нокислот.

При мальабсорбции и мальдигестии белков, при упорных запорах, и низкой кишеч­ ной непроходимости, дисбактериозах увеличивается поступление кишечных аминов, NH3 и производных индола. По мере исчерпания дезинтокоикационных возможностей клеток самой кишечной стенки и печени, это может приводить к гатологическим последствиям.

При нарушении переваривания белков концентрация аминов в портальной крови воз­ растает в несколько раз. При кишечной аутоинтоксикации продуктами гниения белков наступают колебания артериального давления, иногда с пульсирующей головной болью, по­ нижение болевой чувствительности, анемия, миокардиодистрофия, понижение аппетита, нарушение желудочной секреции, а в тяжёлых случаях возможны угнетение дыхания, сер­ дечной деятельности и кома.

38

П ечень

Печень, как главный орган бежового метаболизма, выполняет ряд важных функций: > переалтнирование аминокислот, то есть обратимый перенос их аминогруппы

на «-кетокислоты без освобождения NH3. Этот процесс обеспечивает образование структур­ но новых заменимых аминокислот. В нём непосредственно могут принимать участие все аминокислоты (кроме треонина), а также их амиды. Реакцию катализируют ферменты аминотрансферазы (трансаминазы). Благодаря переаминированию печень обеспечивает перераспре­ деление аминного азота и доводит пищевую смесь до балансового оптимума, так как этот процесс даёт возможность понизить до требуемого уровня концентрации любых аминокис­ лот (кроме треонина) и повысить содержание любых заменимых аминокислот, если их не хва­ тает. Переаминирование — ключевое звено взаимосвязи белкового метаболизма с жировым

иуглеводным. Кетокислоты могут возникать из небелковых предшественников. Аминокис­ лоты через переаминирование могут терять аминный азот и превращаться в кетокислоты, после чего их углеродные фрагменты могут входить в состав глюкозы и гликогена. После переаминирования создаётся возмоясность использовать продукты дезаминирования в глюконеогенезе и для образования кетоновых тел и липидов, включая стероиды.

>окислительное дезаминирование, тесно связанное с переаминированием, осу­ ществляется аминооксидазами печени. При этом аминокислоты расщепляются до NH3, воды

икетокислоты. Сначала идёт ^-зависим ое переаминирование аминокислот с образованием глутаминовой кислоты, которая и подвергается затем окислительному дезаминированию. Равновесно сопряженный с данным процессом путь восстановительного аминирования ве­ дет к нейтрализации NH3 и превращению кетокислоты в аминокислоту с присоединением Н 2, донором которого выступают витамин ^-зависимые флавиновые ферменты. Для аминиро­

вания необходима доступность кислот цикла Кребса. Глутамат, образуемый при переаминировании в печёночных митохондриях, може^г либо окисляться через дезаминирование, либо переаминируется с оксалоацетатом, давая аспарагиновую кислоту — донора аминного азота для производства мочевины.

Катаболизм углеродных скелетов, полученных в результате дезаминирования амино­ кислот, приводит к образованию либо ацетил-СоА, а далее из него жиров или кетоновых тел (кетогенные аминокислоты), или образованию метаболитов, способных включаться в глюконеогенез (гликогенные аминокислоты) и поддерживать уровень глюкозы в крови при голодании.

При избытке аминного азота усиливается превращение аминокислот в кетоаналоги, с их последующей энергетической или пластической утилизацией. Во многих метаболических ситуациях дикарбоновые кетокислоты становятся малодоступны (при нарушениях цикла Кребса, гиповитаминозе В12тканевой гипоксии, инсулиновой недостаточности, а также, в особенности, при отравлении NH3и печёночной недостаточности, когда замедляется образование мочевины, и A1Н3в тканях связывает дикарбоновые кетокислоты). Подобные изменения могут увеличить содержание свободных амино­ кислот в крови, затормозить переалтнирование, направить ацетилКоА, не утилизируемый циклом Кребса, на синтез кетоновых тел, способствовать развитию ацидоза. С другой сторо­ ны, усиленное переаминирование в клетках мозга при печёночной недостаточности тормозит осуществление самого цикла Кребса и вызывает тканевую гипоксию нейронов, дефицит АТФ, нарушение работы ионных насосов и, как следствие, деполяризацию и невозбудимость нервных клеток, что проявляется картиной печёночной комы.

Торможение дезаминирования, развивается эндокринных нарушениях В результате этих расстройств содержание аминокислот в крови возрастает, развивается аминоцидурия. При этом теряются углеродные скелеты аминокислот и их азот, нарушаются биосинтетиче­ ские и энергообразовательные процессы.

У силение дезаминирования происходит при гиперкортицизме, сахарном диабете, го­ лодании, отвлекает амиокислоты на энергообразование в ущерб пластическим процессам.

> декарбоксилирование некоторых аминокислот (гистццин, тирозин, триптофан, глута­

миновая кислота и др.) происходит в печени, мозге, хромаффинной ткани надпочечников, пара­ ганглиях, диффузных нейроэндокриноцитах и многих других тканях. Катализируется специ­ фическими ферментами - декарбоксилазами В результате отщепления «-карбоксильной

39

группы аминокислоты образуются амины. Реакция катализируется декарбоксилазами, коферментом которых является фосфопиридоксаль. Продукты декарбоксилирования обладают высокой биологической активностью и с этим связано их название - биогенные амины. В свою очередь, амины окисляются моноаминоксидазами тканей. Из-за нейротрансмиттерной и гормональной роли этих соединений, а также освобождения активных кислородных ради­ калов при их метаболизме данный путь обмена аминокислот имеет большое значение для регуляции гомеостаза.

Торможение декарбоксилирования, результатом чего становится избыточное накоп­ ление аминов и СО2, приводит к нарушению образования ряда нейромедиаторов группы био­ генных аминов (катехоламины, 5-НТ, 5-07). Эти расстройства обусловливают ряд тяжелых забо­

леваний ЦНС и могут развиться при недостатке субстратов, ферментопатиях, дефиците энер­ гии.

Усиление декарбоксилирования наблюдаетс5[ при блокаде обычных путей метаболизации аминокислот (вследствие, например, повреждения тканей, воспаления). При этом нарушаются

также связывание аминов с белками, процессы их инактивации.

Накопление биогенных аминов может отрицательно сказываться на физиологиче­ ском статусе и вызывать ряд существенных нарушений функций в организме. Однако органы и ткани, как и целостный организм, располагают специальными механизмами обезврежива­ ния биогенных аминов, которые в общем виде сводятся к окислительному дезаминированию этих аминов с образованием соответствующих альдегидов и освобождением NH3.

Концентрация NH3 в организме должна сох заняться на низком уровне. NH3 должен подвергаться связыванию в тканях с образованием нетоксичных соединений, легко выделя­ ющихся с мочой. Один из путей связывания и обезвреживания NH3 в организме (в частности в мозге, сетчатке, почках, печени и мышцах)- это биосинтез глутамина (возможно, аспарагина). Основ­ ным механизмом обезвреживания NH3 в организме является биосинтез мочевины (оршггиновый цикл мочевинообразования). Последняя выводится с мочой в качестве главного конечного

продукта белкового, соответственно аминокислотного, обмена. Основным и, возможно, единственным местом синтеза мочевины является печень. Итак часть NH3 используется на биосинтез аминокислот путем восстановительного аминирования а-кетокислот по механизму реакции трансаминирования. Кроме того, NH3 связывается при биосинтезе глутамина и аспа­ рагина. Некоторое количество NH3 выводится с мочой в виде NH4 солей. Наибольшее коли­ чество NH3 расходуется на синтез мочевины, которая выводится с мочой в качестве главного конечного продукта белкового обмена в организме человека и животных.

Протеосинтез, постоянно протекающий во всех живых клетках, может быть нару­ шен на любой стадии экспрессии гена. Наиболее опасным является нарушение транскрип­ ции вследствие повреждения ДНК такими воздействиями, как ионизирующая радиация, ток­ сические химические, в том числе лекарственные, вещества, ультрафиолетовое излучение и др. Радиация вызывает разрывы молекулы ДНК, ультрафиолетовые лучи способствуют воз­ никновению так называемых тиминовых димеров, антибиотик блеомицин высвобождает из молекулы ДНК тимин. Клетки имеют механизмы репарации ДНК и загциты ядерного мате­ риала от повреждения. Важным механизмом защитыДНК от повреждения является модифи­ кация пуриновых и пиримидиновых оснований, т.е. их связывание с различными функцио­ нальными группами. При нарушениях процессов репарации устойчивость ДНК к патоген­ ным воздействиям снижается. Нарушения трансляции возникают вследствие недостатка сво­ бодных аминокислот (например, при бежовой недостаточности, нарушении транспорта аминокислот, усилении глюконеогенеза, эндокринных расстройствах). Отсутствие даже какой-либо одной амино­

кислоты тормозит синтез бежа на рибосомах.

Нарушение трансляции возникает, например, при дефиците метионина. Дефицитная аминокислота становится лимитирующим фактором протеосинтеза. Остающиеся неисполь­ зованными в этой ситуации прочие аминокислоты обычно дезаминируются и используются для синтеза углеводов и жиров или как субстраты в процессах энергообразования. Блокада синтеза белка приводит к тому, что быстро обменивающиеся функционально активные бел-

40