3 курс / Патологическая физиология / Методичка 3 патфиз

затруднять его (не допускает возникновения заболевания).

Условия могут быть:

•внешними (количество АЛ, длительность и характер его действия)

•внутренними. Внутренние условия представлены в обобщенном виде реактивностью организма. Она зависит от наследственных особенностей строения и функционирова­ ния систем организма и тех свойств, которые организм приобретает в процессе своей жизни. Эта совокупность наследственных и приобретенных свойств в значительной степени определяет, быть заболеванию или не быть. Поэтому можно изменять реак­ тивность организма в направлении, затрудняющем реализацию действия потенциаль­ ных АЛ.

Любой раздражитель оказывает двоякое действие на организм:

♦специфическое — связано с качеством раздражителя, его способностью вызывать строго определенные изменения в организме

♦неспецифическое — следствие способности раздражителя приводить к нарушению равновесия в системе независимо от того, где оно вызывается. АЛ не является ис­ ключением. Специфическое действие А.П направлено на ИС, имеющую соответству­ ющие рецепторы. ИС отвечает на А Л определенной реакцией, в соответствии с внут­ ренними закономерностями функционирования, определенными наследственными и приобретенными свойствами {например, установлено, что иммунный ответ на каждый АГ де­ терминирован генетически. От особенностей функционирования структурных генов Ig зависят класс, подкласс, аллотип и цднотип образующихся АТ. Гены иммунного ответа - /г-гены - определяют его интенсивность по количеству образующихся ЛГ или выраженность аллергической реакции замедлен­ ного типа, опосредуемой сенсибилизированными лимфоцитами). Наследственные или приобре­

тенные дефекты в некоторых звеньях ИС могут способствовать развитию аллерги­ ческих реакций. Так, при недостаточной активности супрессорных влияний увеличи­ вается образование IgE, что может привести к возникновению сенсибилизации. Де­ фицит секреторного IgA способствует проникновению через слизистые оболочки ды­ хательных путей или Ж КТАЛ и развитию аллергических реакций.

К л а с с и ф и к а ц и и а л л е р г и ч е с к и х р е а к ц и й

В возникновении различных типов аллергии ведущее значение имеет индивидуальная резистентность организма, то есть склонность к аллергии обусловлена конституционной особенностью. Характер реагирования меняется на протяжении жизни.

По механизму развития реакции при внедрении А Л в организм бывают двух типов:

Ф специфические (аллергические) — наиболее многочисленная группа проявлений ал­ лергии у человека. Эти реакции, как и иммунитет против инфекционных заболеваний, в ос­ нове своей имеют соединение А Г с АТ. Однако при аллергии сам процесс такого соединения и его конечные продукты вызывают патологическую реакцию организма, которая обуслов­ лена резким возбуждением нервной системы, общим и местным действием образующихся БАВ (5-НТ, а/х, 5-ОТ и др.) — расширением капилляров, повышением их проницаемости и т. д. Период выработки А Т называется периодом сенсибилизации — повышения чувствительности организма к АЛ. АЛ при повторном попадании в сенсибилизированный организм взаимодей­ ствует с А Т и лимфоцитами.

Ш неспецифические {псеедоаллергические, неиммунологические) — довольно малочис­ ленная группа реакций. Их отличительной особенностью является возможность возникнове­ ния уже при первом контакте организма с А Л (без предварительного периода сенсибилизации). В ответ на такой первичный контакт в организме образуются вещества, повреждающие клетки, ткани, органы. При этих неспецифических реакциях могут возникать кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, отек кожи, волдыри, падение АД., расстройства пищеварения и т. д. Они обнаруживаются к некоторым пищевым продуктам и лекарствам и клинически очень напоминают аллергию. В их патогенезе очень важную роль играют наследственные дефекты ферментных систем организма.

111

R.A. Cooke (1930) предложил классификацию аллергических реакций, в основу кото­ рой положено время проявления реакции после контакта с АЛ:

& аллергические реакции немедленного типа (гиперчувствительность немедленного тала),

развивающиеся в течение 15-30 мин. и в большинстве случаев организм можно десенси­ билизировать * аллергические реакции замедленного типа (гиперчувствительность замедленного типа), раз­

виваются в течение многих часов или суток после контакта с АЛ, возникают после дли­ тельного воздействия А Л и химических веществ в самых разнообразных тканях и приво­ дят к их повреждению. Десенсибилизировать организм не удаётся.

Эта классификация, однако, не охватывает всего разнообразия проявлений аллергии. Поэтому различия между аллергическими реакциями стали связывать с разными механизма­ ми их развития.

Из числа классификаций, основанных на патогенетическом принципе, наибольшее рас­ пространение получила предложенная в 1968 г. P.G. Gell и R.R.A. Coombs. В соответствии с ней выделяют четыре типа аллергических реакций. Каждый из этих типов имеет особый им­ мунный механизм и присущий ему набор медиаторэв, что определяет клиническую картину заболевания:

I тип — аллергическая реакция немедленного типа (анафилактический, реагиновый, /gE -опосредованный тип реакции). Ее развитие связано с образованием АТ, получивших название «реагины». Они относятся главным обраюм к классу lg Е. Реагины фиксируются на ТК1и Б. При соединении реагинов с соответствующим АЛ из этих клеток выделяются ме­ диаторы — 5-НТ, ЛТР, хемошаксические факторы, гепарин. Клинические проявления реак­ ции возникают обычно через 15—20 мин после контакта сенсибилизированного организма со специфическим АЛ. Выделяют 2 подвида этих реакций:

1 - реагиновый, связанный с выработкой A T lg it-класса (лежащий также в основе ато­ пических заболеваний)

2 - анафилактический, обусловленный накоплением в основном lg G jA T и приво­ дящий к анафилактическому шоку.

Эти реакции являются основными в патогенезе развития анафилактического шока, поллинозов, крапивницы, атопической бронхиальной астмы, отека Квинке, атопического дерма­ тита, аллергического ринита.

II тип - аллергическая реакция немедленного типа {цитотоксический). Связана с об­ разованием lg G (кроме lg G<j) и IgM -AT. АЛ становятся клетки собственных тканей. Обычно это происходит в результате повреждающего действия лекарственных препаратов, фермен­ тов бактерий и вирусов при инфекционных процессах, а также лизосомальных ферментов фагоцитов. В ответ на появление измененных клеток образуются АТ. Они соединяются с со­ ответствующими клетками, что приводит к включению одного из двух цитотоксических ме­ ханизмов — комплементарного или антителзависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). По этому типу протекают некоторые гематологические заболевания, например, аутоиммун­ ная гемолитическая анемия, миастения, аллергический лекарственный агранулоцитоз, тромбоцитопения и некоторые другие.

III тип - аллергическая реакция немедленного типа (иммунокомплексный). Связана с образованием иммунных комплексов (ТИС)АЛ с lg G (lg Gh lg G3) или IgM -AT. АЛ в этих слу­ чаях присутствует в растворимой форме (бактериальные, вирусные, грибковые АГ, лекарственные пре­ параты, пищевые вещества). А Т называют прецшитирующими за их способность образовывать преципитат при соединении с соответствующим АЛ. ИК могут откладываться в тканях, чему способствуют повышение проницаемости сосудистой стенки; снижение активности фагоци­ тирующих клеток, что замедляет процесс очищения организма от ИК и увеличивает временя их циркуляции в крови. Эти комплексы оказывают повреждающее действие на ткани орга­ низма. По этому типу развиваются сывороточная болезнь, анафилактический шок, экзоген­ ные аллергические альвеолиты, гломерулонефриты а др.

1 ТК больных аллергией несут на 30% больше молекул lg Е.

112

IV тип - аллергическая реакция замедленного типа (гиперчувствительность замед­ ленного типа, клетоадо-опосредованный). Связана с появлением сенсибилизированных лим­ фоцитов (Тк). При взаимодействии лимфоцита с АЛ выделяются медиаторы - лимфокины. Они вызывают скопление МФ и других лимфоцитов, в результате чего возникает воспале­ ние. Одной из функций медиаторов является вовлечение их в процесс разрушения ^ (м и к р о ­

организмов или чужеродных клеток), к которым сенсибилизированы лимфоциты. По этому типу развиваются аллергический контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата и др. Этот механизм участвует как компонент и в инфекционно-аллергических заболеваниях, та­ ких как туберкулез, лепра, бруцеллёз, сифилис, грибковые заболевания кожи и легких, протозойные инфекции и др.

V тип - антирецепторный - связан с выработкой А Т к физиологически важным детер­ минантам клеточной мембраны. А Г в реакциях этого типа часто являются медиаторы, гормо­ ны, и их структурные аналоги. Взаимодействуя с В-лимфоцитами эти вещества вызывают синтез A T Ig G, которые имитируют действия медиаторов или гормонов, стимулируя или ингибируя различные процессы:

& стимулирующий Ф блокирующий.

Следует отметить, что в развитии многих аллергических реакций принимают участие несколько иммунных механизмов. Например, в развитии экзогенного аллергического аль­ веолита ведущим является III тип, но он включается в случае одновременного развития I ти­ па, а затем к III типу может присоединиться IV тип аллергических реакций. Однако для пато­ генетически обоснованной терапии всегда важно установить основной, ведущий механизм аллергического заболевания.

С т а д и и а л л е р г и ч е с к и х р е а к ц и й

Иммунологическая стадия

Иммунный ответ на АЛ - аллергическая реакция, развивается в течение определенного времени. Происходит развитие и закрепление специфически измененного иммунного отве­ та, т. е. переход от нормальной реакции на А Г к патологически (обязательно нммунологически) измененной.

Основной патогенетический механизм нарушения ИС при аллергии состоит в устой­ чивом преобладании одного из возможных путей дифференцировки ThO в ТЫ или Th2. Повидимому, реализации иммунного ответа как аллергического, предшествуют Th2/Thl изме­ нения ИС, в сочетании с повышением роли Th2 в иммунном ответе1. Эти нарушения возни­ кают при наличии дефектов иммунорегуляции по принципу обратной связи, которые в норме возвращают иммунный ответ к преобладанию дифференцировки ThO в ТЫ, а не в 1Ъ2 (суб­ популяция CD4+-лимфоцитов). Закрепляясь за счет механизмов иммунологической памяти, эта способность приводит к ответу на определенный А Г Th2!Thl измененной иммунной ре­ акцией. Таким образом, аллергию от нормального иммунного ответа отделяет слабая регу­ ляция по типу обратной связи (нерегулируемо возрастающая сила), преобладание Th2IThl диф­ ференцировки и разрушительный характер аллергически измененного иммунного ответа.

Стадия иммунных реакций (иммунологическая) начинается с первого контакта орга­ низма с А Л , результатом чего является сенсибилизация последнего. Она заключается в обра­ зовании и накоплении в организме А Т (или гиперактивированных лимфощггов). В результате орга­ низм становится повышено чувствительным к специфическому А Л {сенсибилизированным). При последующем попадании в организм специфического А Л происходит образование комплекса

Надежным маркером субпопуляции ТЫ служит продукция ИФу, хотя синтезируются также ИЛ-3, 6, 12, 15 и ФИО. Маркерами Th2 могут служить ИЛ-4 и 10. Кроме того, они продуцируют широкий спектр цитокинов: ИЛ-3, ФНОа и ГК-КСФ. Баланс цитокинов определяет направление дифференцировки Тк ИФу является отри­ цательным сигналом для Th2, а ИЛ-10 - для ТЫ. В дальнейшем ТЫ при участии ИФу и указанных выше цито­ кинов активирует цшполшпические реакции, ГЗТ и фагоцитоз, a Th2 - ангигелообразование и продукцию меди­ аторов воспаления и аллергии.

113

А Л - А Т (или АЛ - сенсибилизированный лимфоцит), который и обусловливаю т следую щ ую стадию аллергической реакции. Если к моменту их возникновения А Л удален из организма, никаких болезненны х проявлений не наблюдается.

Сенсибилизация не возникает, как ранее считалось, начиная с м омента повторного попа­ дания А Л в организм. О на является результатом не только неоднократного попадания А Г в

организм, но обязательно связана с предш ествую щ ими наруш ениями иммунорегуляции {Th2!Thl и др .)1, что мож ет бы ть в дальнейш ем реализовано измененной реакцией на АГ .

Становление сенсибилизация м ож ет происходить в течение 2 и более недель, но, сформиро­ вавш ись, она может сохраняться месяцы, годы и даж е всю жизнь. Важно подчеркнуть, что ^ /"с та н о в и тс я полноценным А Л , способным вызывать аллергические реакции, в результате заверш ения процесса сенсибилизации. И ными словами, сенсибилизация'' является "превра­ щением" А Г в АЛ .

По способу возникновения различают:

•активную сенсибилизацию , когда организм своими силами полностью реализует ме­ ханизмы аллергии

•пассивную сенсибилизацию , формирую щ ую ся при введении специфических И Г или

сенсибилизированны х лимфоцитов из другого организм а {например, при переливании

крови от сенсибилизированных лиц к несенсибилизированным).

Сенсибилизация такж е мож ет быть: моновалентной (к И Д имею щ ему один эпитоп) и

поливалентной {кАЛ, имеющему несколько эпитопов).

Патохимическая (пат обиохим ическая) стадия

Патохимическая стадия характеризуется вы делением медиаторов аллергии. Суть ее состоит в выделении готовы х и образовании новых БАБ {медиаторов) в результате слож ны х биохимических процессов, запускаемы х комплексами А Л - А Т или Л Л -сенсибилизированны й лимфоцит. С данной стадии происходит взаимодействие клеток-миш еней аллергии, несущ их комплексы АТ, со специфическим АЛ . Данный процесс чащ е всего происходит в результате аллергической альтерации комплексом А Г -А Т тканей, богатых Т К (сосудов кожи, серозных оболо­ чек, рыхлой соединительной ткани и др.). Одновременно происходит угнетение м еханизмов их инактивации, сниж аю тся 5-НТ- и 5-ОГпектические свойства крови, ум еньш ается активность

гистаминазы, холестеразы и др.

Развивается воспалительная реакция. П роисходит активация комплемента. Наруш ается активность ферментов, м ож ет меняться коллоидный состав и свёрты ваемость крови. Если количество медиаторов и их соотнош ение оказываю тся неоптимальными, то это приводит к повреж дению (аллергическому) клеток, тканей, органов.

Патофизиологическая стадия

П ат оф изиологическая или клиническая стадия представляет собой ответную реакцию клеток, органов и тканей организм а на образовавш иеся в предыдущ ей стадии медиаторы. В ы свобождение медиаторов, обладаю щ их вы сокой биологической активностью , сопровож ­ дается повыш ением их уровня в крови, что приводит к развитию ряда клинических симпто-2*

^ е характеристики взаимодействия пептида с ТКР могут коммутировать дальнейшую дифференцировку ThO лимфоцита. Во-первых, пептид прочно взаимодействующий с ТКР, имеет тенденцию стимулировать ТЫ вари­ ант развития Г-клепси, тогда как; слабое взаимодействие пегпида и ТКР чаще приводит к дифференцировке в направлении ТЪ2. Во-вторых, большое количество пептида, создающее его высокую плотность на АПК, имеет тенденцию вызывать ТЫ опосредованный вариант ответа, тогда как низкая платность представляемого пепти­ да направляет ThO клетку дифференцироваться в 1Ъ2. Таким образом, скорее всего сигнал через ТКР низкой интенсивности приводит к секреции небольшого количества ИЛ-4. Этот импульс является достаточным, чтобы запустить позитивно ауторегулируемый процесс поляризации ThOклетки в сторону Th2.

2таким образом, сенсибилизация - специфическое изменение ИС, характеризующееся появлением АЛ- специфических рецепторов и ^^-специфических А Т, возрастанием доли высокоаффинных рецепторов для их связывания в органах и тканях.

114

мов. О рганам и-миш енями иммунного ответа могут являю тся сосуды, стенки бронхов, глад­ кая м ускулатура и т. д. П ричем реакция тканевы х структур достаточно однотипна: это ост­ рый воспалительный процесс. При анафилактическом шоке острый воспалительны й процесс возникает в сосудах больш ого и малого кругов кровообращ ения на организменном уровне, то при пораж ении ды хательны х путей аналогичны е изм енения наблю даю тся в основном в сли­ зистой оболочке бронхов.

Э та стадия клинических проявлений, поэтом у развиваю щ иеся наруш ения в ф ункциони­ ровании различны х органов, характерны для каж дой форм ы аллергии {например, бронхоспазм,

отек, гиперемия кожи, снижение артериального давления и др.).

П а т о г е н е з а л л е р г и ч е с к и х р е а к ц и й р а з н ы х т и п о в

I тип. Анафилактические аллергические реакции

Иммунологическая стадия.

Э тот т и п аллергии реализуется с участием, главны м образом IgE и требует предвари­ тельной сенсибилизации.

Различие между I типом реакции гииерчутю твителыю сти и нормальны м ГИ О в появле­

А Л для этого типа реакции являю тся тим усзависимы м и (Г-зависимые) свободно циркули­ рую щ ими экзогенны м и А Г с молекулярной массой от 10 до 70 кД а (килодальтон). Главным «требованием» к таким А Г является то, что они долж ны быть, поливалент ны м и, то есть иметь несколько активных центров (минимум 2 ). Путь проникновения, как правило, паренте­ ральный (с преодолением кожных и слизистых барьеров), хотя м ож ет быть пищ евой или контакт­ ный. Ещ е одна особенность этого типа аллергии, для ее возникновения достаточно неболь­

П ервы й ш аг аллергического ответа - стадия иммунизации, в которой безвредны е А Л ак­ тивирую т Б-клеттси, для синтеза I g E и lgG 4, которые реагирую т с этими АЛ.

Сенсибилизация2 протекает с м омента попадания А Л в организм до выработки Ig Е (кон­ центрация в крови повышается в 2(9 - 40 раз). С кровью эти А Т заносятся в ш оковый орган (в который поступил АЛ -эпителий, слизистые, эндотелий, ГМК). Здесь I g E присоединяю тся к Б и ТК через ре­ цепторы высокой аффинности для них (FcRT)ef вызывая реакцию ш оковой ткани.

Н а попадание А Г в организм первоначально начинается вы работка А Т всех классов. О д­ нако при низкодозовой стимуляции Th начинаю т активно выделять И Л -4 и 73, которые из­ меняю т продукцию Ig , переклю чая ее на продукцию в больш ей степени Ig Е {ИЛ-4 ингибтфует экспрессию ТЫ и способствует осуществлению Th2 ответов)123. И Л -4 влияет н а 7?-лимфоциты, продуци-

1 низкоаффинный рецептор для Ig Е, FcsRIl (CD23), экспрессируется множеством ИКК, в том числе В- лимфоцитами. Взаимодействие Ig Е с CD23 способствует захвату АЛ 5-лимфоцитами, усиливает его презен­ тацию Т- лимфоцитам и ускоряет развитие вторичного иммунного ответа.

2на этапе сенсибилизации под влиянием АЛ образуются специфические Ig Е, которые связываются высокоаф­ финными FcsRI рецепторами мембран Б и ТК. На одном Б имеется до 600000 таких рецепторов, на ТК - до 100000. a -цепь рецептора непосредственно связывает /^-фрагмент молекулы Ig Е. Для активации рецептора и передачи сигнала внутрь клетки необходимо, чтобы минимум две молекулы Ig Е, ранее связавшиеся Б и ТЕС фиксировали своими Fab-фрагментами два эпитопа АЛ. Это обычно происходит при повторном его попадании в организм (иммунологическая стадия реакции).

Зэти цитокины инициируют транскрипцию гена класса е постоянного региона (Q s-Ig тяжелой цепи.

115

рующие Ig на данный АЛ, увеличивает на поверхности 5-лимфоцитов количество рецепто­ ров к тому Ig, который они вырабатывают. Ig E начинает вступать в рецепторную связь с В- лимфоцитом и начинает стимулировать собственное образование (включаются саморегуляторные процессы1). К этому порочному кругу надо прибавить еще и ИЛ-5 и 6, вырабатываемые Th, которые также стимулируют продукцию Ig Е. Хотя /g it-механизм развития реакций считает­ ся основным, возможно участие в нем A T Ig p r субкласса.

Патохимическая стадия

ГИТ проявляется в течение нескольких минут после действия повреждающего фактора. Структурой, которая реализует аллергическую реакцию немедленного типа, является ТК, на поверхности которой фиксированы Ig Е. Они соединяются с АЛ, образуя ИК Ig Е+АЛ. Ком­ плекс АЛ, Ig E и FcRIe на поверхности ТК вызывает энергозависимую деграпуляцию с высво­ бождением БАВ12 (рис. 10): 5-НТ, 5-ОТ, брадикинина и гепарина 5-НТ, тришпазы и медиато­ ров, полученных из мембранных липидов: ЛТР, ПГ и ФАТ (эш медиаторы ТК играют критическую роль в анафилаксии, риноконъюнктивиге и крапивнице). Результатом действия этих веществ (особенно,

гепарина и 5-НТ) на стенки сосудов, является дилатация и парез капилляров, резкое повышение их проницаемости с развитием сценария острого воспалительного отека слизистой и спазма

ГМ К

Образование комплекса между А Г и несколькими молекулами Ig Е на поверхности ТК акти­ вирует ферменты, связанные с мембраной, в том числе фосфолипаза С, мептлтрансферазы и АЦ.

Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата с образованием инозитолтрифофата ([ИТФ) и диалглицерина (ДАТ). ИТФ вызывает накопление Са2+внутри клеток, а ДАГ в присутствии ионов Са2+ активирует протеинкиназу С. Кроме того, ионы СсГ+ активируют фосфолипазу А2, под действием которой из фосфатидилхолина образуются арахидоновая кислота и лизофосфатидилхолин. При повышении концентрации ДАГ активируется липопротеинлипаза (ЛПЛ), которая расщепляет ДАГ с образованием моноацилглицерина и лизофосфатидиловой кислоты. Моноацилглицерин, ДАТ, лизофосфатидилхолин и лизофосфатидиловая кислота способствуют слиянию гранул ТК с цитоплазматической мембраной и последующей дегрануляции.

Кроме того, ТК синтезируют ЛТРС4, D4 и Е4 (главные источники ЛТР - Э, МФ и МЦ), которые, при связывании с определенными рецепторами, вызывают сокращение ГМК, вазо­ дилатацию, увеличение сосудистой проницаемости л гиперсекрецию слизи.

ТК интересна в том отношении, что в ее протоплазме, кроме названных БАВ, ничего не содержится. 5-НТ, 5-ОТ, брадикинин и гепарин находятся в гранулированном состоянии. По­ этому после ее разрушения они мгновенно растворяются и вызывают развитие острой фазы экссудативного воспаления. Жидкие среды в зоне острого воспаления закисляются. Причем степень закисления зависит от выраженности воспалительной реакции. Кислые значения pH способствуют продолжительному спазму ГМК. Если этот феномен острого воспаления раз­ вивается в слизистой оболочке бронхов, то возникают бронхообструктивные нарушения, характерные для обострения бронхиальной астмы.

1низкоаффинные рецепторы FCERII (CD23) в совокупности с ИЛ-4 усиливают дифференцировку 5-клеток в ПК, секретирующие Ig Е. 5-лимфоциты могут связывать АЛ череь CDld, тогда взаимодействующие с ними CD4- /CD8- Г-лимфоцшы образуют много ИЛ-4. ТИ2 продуцируют фактор, усиливающий гликозилирование CD23, что стимулирует секрецию I gE.

2из гранул Б освобождаются также ФАТ\ ФХЭ и Н, группа ИЛ(3, 4, 5, 6, 8,13), вовлекающих другие лейкоциты.

116

АЛ

IgE

Рис. 10. Дегрануляция ТК при образовании ИК.

Большая часть продуцируемого lg Е связывается с высокоаффинным Fc-рецептором - FceRI, который экспрессируется ТК и Б. Перекрестное связывание специфическими А Л lg Е, фиксирован­ ного на ТК, приводит к локальному высвобождению различных медиаторов воспаления.

Поздняя фаза этой аллергической реакции (через 4-12 часов) характеризуется вовлечением в процесс Э, И, МФ. Причем важным этапом является их прилипание к ЭЦ и экзо васкулярная миграция. Этому предшествует усиление экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и ЭЦ (молекул ICAM-1 и ICAM-2, CD11/CD18, Е-селектина и др.). ТК содержат триптазу, четырехцепочную нейтральную протеазу, которая активизирует рецепторы на ЭЦ и эпителиальных клетках, запуская каскад событий, включая экспрессию молекул адгезии, которые выборочно привле­ кают Э и Б.

Б имеют рецепторы для lg Е] и рецепторы для медиаторов (# 2-шстаминовые, адрено- и хо­ линергические и др.), а также для lg G4. Они являются важным источником медиаторов ГНТ и цитокинов, которые выделяют местно в процессе дегрануляции. Освобождая ХФЭ, они спо­ собствуют аккумуляции Э в очаге аллергической реакции.

Э выделяют ряд ферментов, катионные белки, ЛТР и главный основной белок, повре­ ждающий эпителий. Э отводится роль центрального клеточного элемента в аллергических воагалительных процессах, в основном, за счет вырабатываемых ими цитокинов и свобод­ ных радикалов, участвующих в повреждении тканей. Э способны вызвать экспрессию адге­ зивных молекул и транскрипцию и/или трансляцию различных цитокинов и ФР.

Тромбоциты, связывая своими рецепторами lg G, lg Е активируются под влиянием АЛ, выделяют медиаторы аллергии, в том числе ФАТ и оказывают цитотоксические эффекты на другие клетки.

Таким образом, влияние цитокинов на аллергические воспалительные реакции можно разделить на три основных компонента:

1.индукция аллерген специфических lg Е

*ИЛ-4 повышает производство lg Е

*ylFN уменьшает производство lg Е

*ИЛ-10 ингибирует производство/активность ylFN

2.активация ТК

*ИЛ-3, ИЛ-4 -Ф Р Т К

*ГА^а-провоспалительное, хемотаксическое влияние

*ИЛ-4

•дифференциация Th2,

•индукция VCAM-1, VLA-4

3.эозинофильное воспаление

*ИЛ-5 - ФР Э,

*ИЛ-3 - поддерживает рост ТК

*ГМ-КСФ - провоспалительные эффекты

117

статочности)

2.Местные проявления -

поллинозы,

♦> аллергическая лихорадка;

♦♦♦ крапивница (сыпь на коже),

отек кожи и слизистых - отек Квинке

бронхиальная астма, выражаю щ аяся в развитии приступов удушья.

Механизм бронхиальной астмы заклю чается в спазме бронхиол, что приводит к затруд­ нению ды хания на фазе вы доха (экспираторная одышка), возникает отек и начинается мощ ное выделение слизи с закупоркой м елких бронхиол.

Атопическая аллергическаяреакция

Этот тип аллергии реализуется с участием, главным образом I g E и не требует предвари­ тельной сенсибилизации.

Все из нас вды хаю т аэроаллергены, полученные из пыльцы, клещей, домаш ней пыли. У взрослы х и детей (без атопии) обы чно возникает низкоаффинны й иммунный ответ. В организ­ ме синтезирую тся Л Л -специфичны е Ig Gj и Ig G j АТ. И х T h l отвечаю т на А Л быстрым уве­ личением (в умеренной степени) производства ИФ у.

В эм бриональном периоде Г-клетки зародыш а - прайм ированы 1 обы чны ми экологиче­ скими АЛ, которые проникаю т через плаценту. В результате иммунный ответ новорож ден­ ны х - обусловлен Th2 клетками. П редполагается, что в течение последую щ его развития нор­ мальная (то есть, неатопическая) ИС м ладенца перестраивается в пользу T h l ответа на посту­ пивш ие А Л (процесс называют "иммунное отклонение"). У потенциально атопического младенца происходит дальнейш ее увеличение TU2 клеток, которые были праймированы в эмбриональ­ ном периоде. Микробы - вероятно, главные стимулы защ итной T h l резистентности*2. МФ,

фагоцитирую щ ие их, секретирую т И Л -12, который побуж дает T h l и Н К производить И Фу,

таким образом, устанавливая T hl ответ (разные факторы также могут влиять на доминирование ТЫ или Th2 ответа, включая количество АЛ, продолжительность действия АЛ, и акшвность определенных АЛ при вза­ имодействии между АПК и Г-клетками).

У лю дей с атопией, напротив, возникает гиперответ, характеризую щ ийся синтезом АЛ-

специфичны х I g E АТ. У них увеличен сы вороточны й уровень Ig E . И х Г-клетки отвечаю т на А Л выделением ГА2-цитокинов {ИЛ-4, 5,13), а не ГАУ-цитокинов (ИФ у и ИЛ-2).

Термин "атопия" (от гр. atopia - странность), предлож енный Кока и Куком в 1923 году, часто используется для обозначения Ig ^-обусловленны х болезней. Люди с атопией имею т наследственное предрасположение к производству Ig Е А Т против обы чны х экологических А Л и страдаю т одной или более атопическими болезнями (аллергический ринит, астма, атопическая экзема).

Атопия — это индивидуальная и/или семейная предрасположенность к синтезу I g E в ответ на низкие дозы А Л (конституциональная или наследственная склонность к развитию состояний хронической гиперчувствительности), как правило, белковой природы, и развитию типичных симптомов, таких как астма, риноконью нктивит или экзема3. Термин «атопия» следует оста­ вить для описания генетической предрасполож енности к возникновению Ig is - сенсибилизации к естественным А Л окруж аю щ ей среды, воздействию которы х подверж ен каж дый индивид. Таким образом, атопия представляет собой клиническую манифестацию ig iT-опосредованной гиперреактивности.

Первичная иммунизация (<сенсибилизация). Создание иммунологической памяти.

2 присутствие cytidine-phosphate-guanosine, полученной из бактерий поддерживает Thl фенотип. 3 Атопия является синдромом, объединяющим группу заболеваний, характеризующихся:

• персональной или семейной тенденцией продуцировать IgE в ответ на низкие дозы АГ

* генетически де/перлшнированньш нарушением равновесия ВНС в виде повышения холинореакгивности и а-адренореактивности и снижения (З-адренореактивности

♦ повьииением чувствительности ряда клеток к неспецифическим раздражителям и снижением барь­ ерных свойств слизистых оболочек или кожи.

119