3 курс / Патологическая физиология / Методичка 3 патфиз

МОК и САД на уровне потребностей тканей. Среди этих м еханизмов ведущ ее значение им е­ ют:

Ф гетерометрический механизм ( Франка-Старлинга)

гомеометрический м еханизм {положительное инотропное воздействие н а сердце сим пато-адреналовой системы (САС) (рис. 1).

Н аиболее полезен гетерометрический м еханизм - м еньш е потребляется О2, м еньш е рас­ ходуется энергии. П ри гомеометрическом механизме сокращ ается период диастолы - период восстановления биоэнергетики миокарда.

Сердце часто назы ваю т "адренергически-зависимым" органом, т.к. катехоламины явля­ ю тся сильнейш им и стимуляторами сердечной сократимости. У величение сократимости и ЧСС обеспечивается действием норадреналина, вы свобож даю щ егося из постганглионарны х нервны х окончаний, которы е проходят внутри миокарда. Д ействие нейром едиаторов воспри­ нимается, передается и усиливается с пом ощ ью трансмембранной сигнальной системы,

локализованной в сарколемм е сердца1.

У величение активности САС является компенсаторным механизмом, направленны м на поддерж ание сократимости м иокарда в условиях СН.

Падение почечного кровотока, замедляет клубочковую фильтраг^ю, что ведет к по­ вы ш ению концентрации Na+ в крови и увеличивает продукцию А Д Г {рис. 1). У величивается реабсорбция Н20 , что способствует возрастанию ОЦК. У м еньш ение интенсивности кровото­

(AT) II и вы делению корой надпочечников стьдостерона (усиление реабсорбции Na+). Ката­ строфическое падение СО вы зы вает гиперактивацию САС. В озросш ая активность САС но­ сит компенсаторный характер, но одноврем енно она ускоряет дальнейш ее развитие патоло­ гического процесса, увеличивая сопротивление периф ерических сосудов и приводя к сниж е­ нию перфузии органов и тканей (рис. 20) - кровоток замедляется в 2-4 раза. Развивается цир­ куляторная гипоксия. Н акапливаю тся недоокисленны е продукты - ацидоз. У величение со­ противления периф ерических сосудов значительно усиливается АТII и АДГ (спазм сосудов - усиление постнагрузки1).

В озрастание ОЦК и ОПСС повы ш ает нагрузку на сердце, усугубляя СН. Э том у ж е спо­ собствует увеличение венозного возврата (обусловлено ростом ОЦК - усиление преднагрузкг?), при­ водящ ее к м иогенной дилатация ж елудочков сердца (приводит к снижению сократительной спо­ собности сердца - несостоятельность механизма Франка-Старлинга).

С ердце вы брасы вает в артерии меньш е крови, чем к нему притекает по венам, повы ш а­ ется венозное давление, развивается венозная гипертензия. Это приводит к наруш ению отто­ ка лимф ы от тканей, усилению фильтрации Н20 из сосудов и становится причиной застоя

крови в легких (отек легких) и внутренних органах.

*она содержит различные мембранные рецепторы, в т.ч. /?-адренергические рецепторы, эффекторный белок - АЦ и несколько G-белков. Стимулирующий Gs-белок связан с р-адрено-ъглюкагоновыми и гистаминовыми ре­ цепторами, активация которых сопровождается увеличением АЦ активности. Стимуляция АЦ сопровождается синтезом цАМФ с последующей активацией гр4А1Ф-зависимой Пк А. Взаимодействие элементов в этой системе определяет, как сердечное сокращение, так и расслабление.

2постнагрузка - сила сопротивления укорочению волокон миокарда после их выхода из состояния расслабле­ ния, определяется давлением в полости, объемом полости и толщиной стенки желудочка в момент открытия аортального клапана.

ъпреднагрузка - степень растяжения миокардиальных волокон в покое, определяется конечно-диастолическим объемом и давлением, толщиной стенки сердца.

191

представляющий собой комплекс циркуляторных реакций вследствие систолической или диастолической кардиальной дисфункции.

ХСН - наиболее частое и серьёзное осложнение всех органических болезней сердца и сердечно-сосудистой системы, а также ряда хронических заболеваний внутренних органов. ХСН приводит к потере трудоспособности, значительному уменьшению продолжительности жизни больных.

Уже на ранних этапах ХСН в патологический процесс вовлекается нейрогуморалъная си­ стема. Ее активация, с одной стороны, способствует компенсации сердечной деятельности в ответ на снижение сердечного выброса (СВ), с другой - стимулирует прогрессирование де­ компенсации и развитие необратимых изменений в организме. Активация нейрогуморалъной системы является важнейшим звеном патогенеза ХСН, маркером наличия и тяжести забо­ левания, мишенью для терапевтических воздействий. Наиболее изучены изменения, проис­ ходящие в САС и РААС.

Симпато-адреналовая система

В физиологических условиях любое изменение сердечной деятельности приводящих к изменению мозгового кровотока, активирует соответствующие рецепторы в сердце и круп­ ных сосудах. К ним относятся артериальные рецепторы (каротидный синус и дуга аорты) и кар­ диопульмональные рецепторы, регулирующие кровоток в жизненно важных органах и мыш­ цах. САС активируется в результате снижения УО, СВ, САД и активации барорецепторов в

предсердиях, а также гиперчувствительности барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса (рис. 2). Активация САС усиливает сократимость миокарда и переводит сердце на более интенсивный режим работы. Деятельность этой системы осуществляется по механизму "обратной связи" и регулируется активностью артериальных и кардиопульмональных баро­ рецепторов.

Активация САС при ХСН, безусловно, носит компенсаторный характер поскольку:

► обеспечивает активацию насосной функции сердца, повышая ЧСС и сократимость

миокарда (гомеометрический механизм)

►поддерживает САД при снижении СО и МОС за счет увеличения ОПСС (констрищия

артериол)

►усиливает констрикцию вен, увеличивая венозный возврат и повышая давления наполнения в желудочках И СО (механизм Франка-Старлинга)

►увеличивает продукцию про воспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-la/fi, ИЛ-6 ) Т- лимфоцитами (рис. 21), с последующей активацией секреции АДГ (задержка воды) и возраста­ нием ОЦК (возрастание венозного возврата).

ствия эндогенных вазодилататоров, таких как NO, НУП, ПГ, хининов, что снижает противодействие сужению периферических сосудов и приводит к эндотелиальной дисфункции сосудов.

193

Рис. 21. Негативные эффекты хронической гипера>тивации САС, обусловливающие прогресси­ рование ХСН.

Кроме того, низкий уровень САД у тяжелых больных ХСН с низким СВ активирует ба­ рорецепторы левого предсердия, полой вены, легочных вен, откуда сигналы передаются в гипоталамус, вызывая выделение АДГ1.

В миокарде человека существуют два типа ^-адренорецепторов12, ^/-рецепторы реагиру­ ют главным образом на высвобождающийся из симпатических терминалей норадреналин, а ^-рецепторы, расположенные внесинаптически, - преимущественно на свободно циркули­ рующий в крови адреналин, хотя чувствительны и к норадреналину. Стимуляция катехола­ минами f i r и /Ь-рецепторов в КМЦ увеличивает активность АЦ через регуляторный G- протеин, что повышает внутриклеточное содержание грААГФ. Это приводит к повышению

сокршпимости миокарда и ЧСС (основное значение шрают /^-рецепторы, преобладающие в здоровом

миокарде и имеющие большее сродство к норадреналину).

Всосудах организма имеются «-адренорецепторы (a j-адренорецепторы находятся во всех со су ­ дах, а.2- преимущественно в сосудах головного м озга). Стимуляция а ^-адренорецепторов вызывает

сужение артериол (поддержание С4Д увеличение поспи,шгрузки) и венул (увеличение венозного давле­ ния и притока крови к сердцу, увеличение преднагрузки).

Вусловиях ХСН происходит блокирование барорецепторного торможения активности

САС (торможение катехоламинами центральных барорецепгорных механизмов), активность САС посто­

янно повышена даже при снижении или отсутствии угрозы для мозгового кровообращения. Вследствие этого у большинства пациентов с ХСН даже в базальных условиях наблюдается

1в начальный период Х С Н повышение активности А Д Г имеет адаптационно-компенсаторное значение. Гиперпродущ и я АДГ,, с одной стороны, регулирует С К Ф и усиливает реабсорбцию воды на уровне дистальных ка­ нальцев и собирательных трубочек, что приводит к задержке ;квдкости в сосудистом русле и тем самым к уве­ личению ОЦК, преднагрузки и СВ; с другой стороны способствует артериальной и венозной вазоконстрикции. А Д Г также снижает скорость поглощения 0 2 миокардом, может индуцировать коронарную вазоконстрикцию и тем самым снижать интенсивность метаболических процессов в миокарде

2из общего числа ^-адренорецепторов в миокарде желудочков в норме подтип fir составляет 80% , а подтип fi2-

20%.

194

гипераклпивация САС, что клинически проявляется повышением у них концентрации норад­ реналина в плазме периферической крови.

Однако при ХСН в условиях длительной гиперактивации САС происходит ряд процес­ сов, нивелирующих положительные моменты активации данной системы, и сердце в значи­ тельной мере теряет способность адекватно реагировать на эндо- и экзогенные катехолами­ ны.

Компенсаторная роль САС в этот период резко ограничивается из-за изменений на ре­ цепторном и клеточном уровнях. Происходит прогрессирующее уменьшение плотности fir адренорецепторов в миокарде и истощение запасов норадреналина в нервных окончаниях. При значительно выраженной ХСН наблюдается снижение плотности ^-рецепторов в мио­ карде на 50-70% (соответственно возрастает относительное содержание ^-рецепторов на 30-40%. Их функ­ ционирование изменено из-за нарушения в связи с АЦ). Одновременно развивается десенситизащя fi-

адренорецепторов, что расценивают как адаптивную реакцию, направленную на защиту миокарда от катехоламиновой гиперстимуляции. В основе данного феномена лежит, с одной стороны, снижение плотности /7-рецепторов (преимущественно типа Д ), с другой - нарушение сопряжения между ^-рецепторами и АЦ, опосредующей взаимодействие норадреналина и /7- рецепторов. Одновременно происходит повышение концентрации блокирующих G- протеинов и усиление процессов ^-рецепторного фосфорилирования, что приводит к нару­ шению сократительной функции сердца при ХСН в ответ на ^-рецепторную стимуляцию.

G 4C действует на миокард и непосредственно, что обусловлено чрезмерной стимуляци­ ей катехоламиновых адренорецепторов миокарда и активацией медленных СсГ+ каналов. В дальнейшем возникает перегрузка КМЦ и их M X Са2+, что приводит к замедлению процессов рефосфорилирования АДФ, истощению запасов креатинфосфата и АТФ с дальнейшим нарушением процессов сокрагцения и расслабления миокарда (рис. 2). В результате актива­ ции фосфолипазы (ФЛ) и протеаз разрушается клеточная мембрана, что вместе с дефицитом энергии приводит к гибели КМЦ. Развитие дисфункции и некроза КМЦ опосредуется через /7-рецепторы сердца и цАМФ (рис. 2).

Более того, норадреналин способен стимулировать рост клеток и провоцировать разви­ тие оксидативного стресса в дифференцированных КМЦ, тем самым являясь триггером

апоптоза.

Активация G4C может провоцировать ишемию миокарда в пораженном сердце, вне за­ висимости от состояния коронарного русла. Положительное ино- и хронотропное действие норадреналина, развитие гипертрофии миокарда и повышение давления наполнения сердца приводят к несоответствию возросших потребностей миокарда в О2 и возможностей его

доставки.

Активация САС и ишемия играют также ключевую роль в генезе желудочковых арит­ мий1 путём усиления нарушений автоматизма., триггерной активации и реэнтри возбужде­ ния в поражённом миокарде. Их возникновение может быть обусловлено структурными из­ менениями миокарда в результате развития в нем процессов гипертрофии и фиброза (рис. 2).

Кроме этого, возникающие нарушения усугубляются целым рядом других нежелатель­ ных кардиальных и сосудистых побочных явлений, развивающихся при ХСН в условиях

длительной гиперактивации САС.

На первых этапах развития СН возросшая активность G4C (служащая преодолению СН) ускоряет дальнейшее развитие патологического процесса, увеличивая ОПСС. Возникающая хроническая механическая перегрузка сопровождается качественной и количественной мо-

1норадреналин повышает автоматизм КМЦ.\ увеличивая уровень цАМФ (через стимуляцию /^-рецепторов). Стимулируя /^-рецепторы, катехоламины повышают транспорт КСвнутрь клеток, провоцируя развитие гипокалиемии. Наконец норадреналин вызывает усиление триггерной активности сердца, особенно в условиях ишемии миокарда.

195

дификацией генов в миокарде. Развивается сердечная гипертрофия\ изменяются функцио­ нальные характеристики клеток. Следствием этого процесса становится осуществление ре­ моделирования: увеличение размеров КМЦ, замедление сокращения и расслабления, потеря

эластичности стенок желудочков и появление аритмии.

Ряд изменений, которые происходят в процессе ремоделирования ЛЖ.\ могут способствовать усилению СН. Основным является увеличение напряжения стенки ЛЖ. Увеличивается размер ЛЖ и, как следствие изменяется его геометрия: от нормальной - вытянутый эллипс, к более сферической форме. Это создает новую механическую нагрузку в виде увеличения конечно-диастолического дав­ ления (КДЦ) в ЛЖ. Поскольку нагрузка на желудочек в конце диастолы определяет величину постнагрузки ЛЖ в начале систолы, то расширение ЛЖ увеличивает работу ЛЖ и, следовательно, потреб­ ление 0 2. В результате повышения сферичности ЛЖ происходит разрыв папиллярных мышц. Это приводит к недостаточности митрального клапана и развитию "функциональной митральной регургитации".

В процессе ремоделирования ЛЖ его стенка истончается. Утончение стенки, вместе с увеличе­ нием постнагуузки (увеличение КДЦ при расширении ЛЖ), приводит к функциональному несоответ­ ствию "постнагрузки", что способствует дальнейшему снижению СВ. Кроме того, высокое КДЦ при­ водит к эпизодической гипоперфузии в субэндокарде, с последующим ухудшением функции ЛЖ и увеличением окислительного стресса, с активацией семейства генов, которые являются чувствитель­ ными к свободным радикалам (iнапример, ФНО и ИЛ-1Ц\.

Во время процесса ремоделирования ЛЖ в КМЦ развивается сократительная дисфункция, кото­ рая, связана с включением ансамбля генов, регулирующих обмен СсС+, саркомерогенез, чувствитель­ ность /7-адренорецепторов и цитоскелет. Гены взаимодействуют чрезвычайно сложным образом в КМЦ. Это приводит к прогрессирующей потере сократительной функции, из-за снижения экспрессии гена а-миозина тяжелой цепи, с повышенной экспрессией гена |3-миозина тяжелой цепи; прогресси­ рующей потери миофиламентов в КМЦ; изменениях в белках цитоскелета; нарушениях в связи воз­ буждения с сокращением и десенситизацией /?-адренорei епторов.

В новых условиях функционирование мембранных рецепторов и внутриклеточная сиг­ нализация (образование ц4МФ, цГМФ, ИФ, ДАТ и регуляция внутриклеточного Са2+мембранными насосами и ионными каналами) могут нарушаться.

Происходящее в результате длительной активации САС повышение ЧСС негативно воз­ действует на работу сердца при ХСН, независимо от развития ишемии миокарда. Тахикардия не только отрицательно влияет на соотношение между потребностью миокарда в О ^ и его доставкой, но и в значительной мере обостряет отношение " ш а сокращенжКчастота" (уже нарушенное гцш ХСН). В норме сила сокращений возрастает при увеличении ЧСС, тогда как в пораженном сердце с нарастанием частоты происходит снижение сократительной способ­ ности миокарда.

Увеличение секреции ренина, снижение почечного кровотока, повышение реабсорбции N a+ в почках, веноконстрикция ведут к задержке жидкости и формированию отечного син­ дрома. Задержка в организме N a+со снижением скорости клубочковой фильтрации у боль­ ных ХСН может приводить к гиперосмолярности плазмы, что является стимулом к избыточ­ ной секреции АДГ. Однако, избыток АДГ' вызыва5[ задержку Н 20 и увеличение ее внекле­ точного объема (гиперволемия), повышает экскрецию N a+ из организма, что у больных ХСН определяется, как синдром гипонатриемии разведения. В результате гиперволемии и перифе-1

1систолическое перенапряжение КМЦ так и их диастолическое перерастяжение являются стимулом для акти­ вации определенных генов (протоонкогенов c-fos, с-тус), регулирующих протеосинтез в КМЦ. Кроме того, изза нарушения сократимости сердца компенсаторно повышается активность СНС и РАС. Катехоламины иАТ-П в умеренных концентрациях также обладают способностью стимулировать протоонкогены.

196

рической вазоконстрикцш {АДГ обладает прямым вазопрессорным действием1) увеличивается пред-

и постнагрузка,, что способствует дальнейшему прогрессированиюХСН.

АДГ обладает также выраженным отрицательным хроно- и инотропным действием на сердце. Взаимодействие барорецепторов и АДГ снижает активность периферических симпа­ тических нервов, что вызывает потенцирование АДГ реакции ГМК сосудов на норадреналин.

Итак, последствия гиперактивации САС при ХСН можно представить следующим обра­ зом: дисфункция и гибель КК4Ц~ (некроз, апоптоз); ухудшение гемодинамики (снижение плотности и сродства /0-рецепторов); гипертрофия и ремоделирование миокарда; увеличение ЧСС\ прово­ кация ишемии миокарда (тахикардия, гипертрофия, вазоконстрикция); аритмогенез (ухудшение гемо­ динамики, гипертрофия, гипоксия).

Увеличение уровня норадреналина в крови при ХСН, отражает нарастание дисфункции ЛЖ и функционального класса (ФК)ХСН.

Приведенные сведения патофизиологическая основа для понимания тесных взаимосвя­ зей концентрации норадреналина в плазме больных ХСН, их клиническим состоянием и про­ гнозом выживаемости больных с ХСН, который напрямую зависит от степени активации САС. Поэтому определение норадреналина плазмы может быть лучшим ориентиром тяжести ХСН, чем многие гемодинамические параметры.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Из разнообразных сдвигов в нейрогуморалъных системах организма при ХСН наиболее детально изучена активность РАС, а также тесно связанной с ней системы альдостерона (АС). С активацией этих систем связаны характерные симптомы ХСН.

Ухудшения кровоснабжения почек (ишемия) стимулирует высвобождение клетками ЮГА (Гормагтига), а также клетками других органов-мишеней (сердце, мозг, слюнные железы, матка) р е ­ нина, который участвует в превращении ангиотензиногена (секретаруется гепатоцитами), выра­

батываемого в печени, вA T f .

Выработка ренина регулируется несколькими источниками:

& активируется стимуляцией /7-адренорецепторов в клетках ЮГА, которая происходит непосредственно через почечные нервы или циркулирующие катехоламины

.^ степенью растяжения приносящих клубочковых артерий

^концентрацией ионов (Na+, СТ, Са++) и гуморальных факторов (парашреовдный гормон и

глюкагон).

X блокируется натрийуретическими факторами, соматостатином, АДГ иАТ.*2

Повышение ОПСС под влиянием АДГ происходит из-за задержки Na+и воды в мышечных клетках артерий, отёка стенок и сужения просвета сосудов, ограничения расширительного резерва, повышения сосудистой реак­ тивности к катехоламинам. Более того, А Д Г потенциирует вазоконстрикторные эффекты^Т II и стимуляцию САС. В свою очередь акпшация САС и РАС усиливают вазоконстрикгорный эффектАДГ.

2у пациентов с СН достаточная концентрация норадреналина в ткани миокарда, а также уровень его в циркули­ рующей крови, для того, чтобы вызывать некроз миоцитов. Кроме того, чрезмерное количество А ТII и ЭТ так­ же способствуют неврозу миоцитов. Многие факторы, участвуют в патогенезе СЯ, в том числе норадреналин,

ФИО, окислительный стресс, А Т //, вызывают апоптоз.

ът А Т 1 ъ результате отщепления щаухАК под влиянием ферментов (АПФ, химаза, ТАП,, тонин, катепсин Gy в легких, образуется A T II. Другой путь - ю ангиотензиногена под влиянием ТАП, катепсина G, тонина и эластазы, минуя АТI. AT II, путём отщепления АК (под действием эндопептидаз и аминопептидаз), преобразует­ ся в менее активные вещества - AT 111 иА Т IV. AT III оказывает влияние на синтез АС, a AT IV - почечный кро­ воток. AT III и A T IV угнетают клубочковую фильтрацию. АТ-(1-7) - образуется из AT I под действием

нейтральной эндопептидазы и из АТ //п о д действием пролиловой эндопептидазы. Обладает вазодилатирующими, натрийуретическими свойствами и антипролиферативным действием (эффекты опосредуются ПГ I2i кининами и NO).

197

Влияние РАС на функцию органов-мишеней, среди которых наиболее важными являют­ ся сердце, сосуды, надпочечники и почки, опосредуется специфическими рецепторами, кото­ рые разделяются на несколько типов*1.

Мишенями АТ-П являются АС-продуцирующие клетки коры надпочечников. В артерио- лах A T II вызывает сокращение ГМК (рис. 22), в результате происходит уменьшение просве­ та артериол и подъем САД (дополнительный фактор, способствующий повышению САД - угнетение АТ-

1 1 ! КФ). Кроме того АТ-П стимулирует образование катехоламинов, блокирует их обратный захват и повышает к ним чувствительность рецепторов сосудов (рис. 3). A T II прямо стиму­ лирует синтез коллагена и ингибирует активность коллагеназы - ключевого энзима в процес­ се распада коллагена (развитие фиброза в миокарде).

Метаболические эффекты ангиотензинов реахизуются прежде всего через рецепторы АТ1. Их стимуляция вызывает артериальную возоконстрикцию, повышение гидравлическое давление в почечных клубочках и увеличение секреции АС, АДГ, эндотелина-7 (ЭТ-1) и но­ радреналина. Кроме того, усиливаются пролиферативные эффекты А Т II в отношении КАЩ, ГМК сосудистой стенки и фибробластов (ФБ).

Влияние A T II па эти рецепторы опосредует увеличение экспрессии факторов пролифе­ рации - тромбоцитарно-зависимый фактор роста (ФР), основного ФР ФБ и ашттролиферативного фактора - трансформирующего ФР1Д а та еже индукцию ЭТ-1 и инсулиноподобного ФР.

А Т II образуется не только в крови (циркуляторная, нейроэндокринная РАС), но и в органахмишенях {тканевая РАС) как внутри, так и вне клеток

Для циркуляторной РАС, как системы "быстрого реагирования", характерны кратко­ временные эффекты контроля системного и перфузионного давления и электролитного го­ меостаза (положительный ино-, хронотропный и аритмогензый эффекты, задержка Na+ и воды почками, вазоконстрикция).

Тканевая РАС2 - система "длительного регулирования", обеспечивает медленное дей­ ствие на структуру и функцию органов и тканей. Ее активность остается высокой в сердце и почках далее при нормализации концентрации A T II в периферической крови. С тканевой РАС связаны долговременные процессы развития гипертрофии миокарда и ГМК сосудов,

пролиферации соединительной ткани и внутриклубочковой гипертензии.

рецепторы АТ1 выявляются в ГМК и соединительнотканных клетках артериол, легких, мозга и мозгового ве­ щества почек. Через них реализуется компенсаторные эффекты ATII. Рецепторы АТ2 имеются в сердце, почках, надпочечниках, матке, слюнных железах, мозге и сосудах. Через них опосредуются следующие эффекты АТII: стимуляция синтеза NO, натрийуретический эффект, антиг.ролиферативное действие. Рецепторы АТЗ - на мембранах нейронов, функция неизвестна. Рецепторы АТ4 - располагаются на мембранах клеток головного

мозга, почек, сердца и эпителиальных тканей. В почках регулируют кровоток, в клетках - регуляция роста.

Взаимодействуют только с ATIV. -рецепторы (пока неидентафицированны). Взаимодействуют сАТ-(1-7). 1внутриклеточное образование AT II влияет на функцию внутриклеточных органелл (интракринная стимуля­ ция). Внеклеточный синтез A T II может происходить на мембране клетки, стимулировать функцию соседних клеток {паракринная стимуляция) или влиять на функцию тек клеток, на мембранах которых он образовался

{аутокринная стимуляция).

198

у в е л и ч е н и е С А Д

Рис. 22. Эффекты активации РАС.

Активация РАС, САС и АС системы обнаруживается на ранних стадиях систолической дисфункции ЛЖ, когда еще отсутствуют клинические симптомы. Она играет ключевую роль в прогрессировании ХСН. Прежде всего, это связано с гиперактивацией образования A T II (рис. 23), которая отрицательно сказывается на течении заболевания - артериальная вазоконстрикция (рост ОПСС и САД), активация СНС и увеличение содержания катехоламинов с од­ новременным усилением их эффектов, активация синтеза различных вазоактивных веществ

(АС, норадреналина, ЭТ-1 и АДГ) и ослабление действия вазодилататоров ПНУЛ и

сердечная кахексия

Рис. 23. Негативные эффекты хронической гиперактивации САС, обусловливающие прогрессирование ХСН.

199

брадикинина (БК). Действие ангиотензинов угнетает клубочковую фильтрацию, способствуя задержке Na+, C l, воды, снижая диурез и увеличивая объем плазмы. Сочетанное изменение условий деятельности сердца при длительной гиперактивности РААС вызывает прогрессиро­ вание систолической дисфункции миокарда, возникновение его диастолической дисфунк­ ции (рис. 4), формирует эндотелиальную дисфункцию сосудов, как периферических, так и в коронарных (недостаточность коронарного кровотока - ишемия миокарда). Происходит рост пред-

нагрузки и постнагрузки и углубление дисфункции миокарда, приводящее к прогрессирую­ щему падению СО и МОК (усилениеХСНи НК).

Диастолическая дисфункция подразумевает - неспособность ЛЖ заполняться объемом кро­ ви, достаточным для поддержания адекватного СВ при нормальном среднем давлении в легочных венах. Согласно этому простому определению, диастолическая дисфункция является следствием та­ кого повреждения сердца, при котором для адекватного :шюлнения полости ЛЖ требуется повышен­ ное давление в легочных венах и левом предсердии. Основными причинами ухудшения заполнения

ЛЖ при диастолической дисфункции являются:

•нарушение активного расслабления миокарда ЛЖ

•ухудшение податливости стенок ЛЖ

Наиболее частой причиной диастолической дисфункции является нарушение сократительной способности миокарда. Основными патогенетическими факторами, способствующим развитию диа­ столической дисфункции, стали фиброз миокарда, его гипертрофия, ишемия и возрастание пост­ нагрузки. Следствием взаимодействия этих факторов являются увеличение концентрации ионов Са++ в КМЦ1, снижение податливости миокарда ЛЖ, нарушение расслабления сердечной мышцы, изме­ нение нормального соотношения раннего и позднего наполнения ЛЖ, повышение КДО.

Диастолическая дисфункция может сочетаться с систолической дисфункцией.

Увеличение экспрессии факторов пролиферации под влиянием A T II (тромбоцитарнозависимый ФР), основного ФР ФБ и антипролиферативногс фактора - трансформирующего ФР1/3, а также индукцию ЭТ-1 и инсулиноподобного ФР) приводит, с одной стороны, к включению долгосрочного компенсаторного механизма, направленного на усиление сократительной активности мио­ карда - его гипертрофии, с другой стороны, инициирует развитие фиброза в миокарде (рис. 23).

Гипертрофия является универсальной долговременной приспособительной реакцией миокарда. На макроскопическом уровне гипертрофия проявляется в виде увеличения общей массы сердца и увеличения толщины стенок желудочков. На микроскопическом уровне она проявляется в виде уве­ личения толщины и длины КМЦ, со значительным ?увеличением внутри них содержания актомиозиновых филаментов и MX. Гипертрофия на начальных этапах ее развития увеличивает сократи­ мость миокарда.

Выделяют три стадии в развития гипертрофии миокарда:

Аварийная стадия. Развивается сразу при предъявлении сердцу повышенной нагрузки. В ответ на повышение нагрузки, увеличивается интенсивность работы сердечной мышцы. Возрастает по­ требность миокарда в 0 2. Ресинтез АТФ, несмотря на возрастание коронарного кровотока, отстает от потребления. Количество А ТФ в КМЦ снижается на 10-20%, а креатинфосфата - на 50%. Происхо­ дит падение сократимости и, как следствие, уменьшается МОК. Все это приводит к активации САС

и РААС {AT II, АС, норадреналин и ЭТ-1 являются стимуляторами пролиферации и гиперплазии кле-

1регулировка концентрации ионов Са++ обеспечивается работой трансмембранного и СПР Са++насоса (СсГ+- АТФазои), а сам процесс перекачки ионов в СПР (особенно против градиента концентрации), требует значи­ тельного количества свободных макроэнергических фосфатов. Наиболее вероятно, что именно энергоемкий процесс поглощения Са++ СПР является гем слабым звеном, которое нарушается при патологии сердца и ини­ циирует диастолическую дисфункцую.

200