3 курс / Патологическая физиология / Методичка 3 патфиз

4.Коагулопатии Эти заболевания связаны с уменьшением количества или со сниже­

нием активности плазменных факторов свертывания.

Тромбоцитопатии

Тромбогщтопатии - качественная неполноценность тромбоцитов, сопровождающаяся их дисфункцией. Среди наследственных геморрагических диатезов тромбоцитопатаи со­ ставляют 36%.

Тромбоцитопатии подразделяются на две большие группы: наследственные и приоб­ ретенные.

Н аследственные тромбоцитопатии

Наследственные тромбоцитопатии сопровождаются:

% дефицитом / недостаточностью мембранных гликопротеидов'.

1. Тромбоцитодистрофия (синдром Бернара-Сулье) преимущественное нарушение адге­ зии тромбоцитов является аутосомно-рецессивным заболеванием - характеризуется отсут­ ствием мембранного гликопротеина 1Ъ (рецептор к FW\ необходим для адгезии тромбоцитов к коллагену.

2. Тромбастения (Гланцмана) нарушение распластывание тромбоцитов из-за отсут­ ствия комплекса поверхностных гликопротеинов (ПЬ/Ша) (рецепторов к FW). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это заболевание проявляется геморрагиями в виде пурпуры, в основном на коже и слизистых.

врожденные аномалии белков плазмы.

1. Болезнь Виллебранда - аутосом но наследуемый дефицит или аномальная структура синтезируемого в эндотелии сосудов макромолекулярного компонента фактора 1111 (FW), приводящий к патологии адгезии и распластывания тромбоцитов. Нарушается взаимодей­ ствие стенок сосудов с тромбоцитами, вследствие чего повышается ломкость микрососудов, при большинстве форм резко возрастает время кровотечения, снижается адгезивность тром­ боцитов к субэндотелию и их агглютинация. Одновременно в большей или меньшей степени снижается коагуляционная активность фактора 1111, что сближает болезнь Виллебранда с легкими формами гемофилии А. Это связано с тем, что FHr является стабилизатором фактора VIII и предохраняет его от катаболизма.

Болезнь Виллебранда определяют, поэтому как смешанную форму нарушений гемо­ стаза. Поскольку у больных имеются признаки нарушения коагуляционного и тромбоцитар- но-сосудистого гемостаза. Тип кровоточивости в тяжелых случаях смешанный в более лег­ ких— микроциркуляторный.

Клинически проявляется спонтанными кровотечениями из слизистых оболочек, уси­ ленным кровотечением из ран, меноррагиями.

4 недостаточность гранул тромбоцитов:

1. Дефицит плотных гранул, содержащих индукторы вторичной необратимой агрега­ ции {АДФ и 5-ОТ) - синдром Германски-Пудлака (дефицитпула накопления).

2.Дефицит а-гранул, содержащих адгезивные белки (FW, фибриноген, фибронектин, тромбосподин, ПФ4) - синдром «серых пластинок».

3.Первичный дефицит высвобождения:

а) дефицит циклоксигеназы - нарушается образование 7x42, мощного индуктора агрегации тромбоцитов

б) дефицит тромбоксансинтетазы - нарушается синтез 7x4?, вместо него образу­ ется 7777)? - антиагрегант.

Формы с преимущественным нарушением секреции характеризуются нормальной начальной адгезией тромбоцитов к коллагену (в присутствие АДФ), но снижением следующего этапа активации - секреции содержимого гранул вследствие биохимических дефектов тром­ боцитов.

171

Приобретенные тромбоцитопатии

Из приобретенных тромбоцитопатий особенное значение имеют две формы.

♦ Вторичные дефекты высвобождения гранул:

1.Связаны с действием аспирина и других нестероидных противовоспалительных пре­ паратов (значительно удлиняют время свертывания). Аспирин угнетает активность цикло­ оксигеназы и подавляет синтез ПГ\ в том числе ТхА2, необходимых для агрегации тромбоцитов.

2.Возникает при уремии. Хотя патогенез кровоточивости при уремии сложен и не пол­ ностью изучен, при ней выявляются различные дефекты функций тромбоцитов.

♦ Приобретенные тромбоцитопатии встречаются различных гемобластозах, В]2- фолиеводефицитных анемиях, патологии печени (циррозах, опухолях и паразитарных заболева­ ниях), лучевой болезни, ДВС-синдроме, массивных гемотрансфузиях, гормональных нарушениях (гипотиреозе, гипоэстрогении) и др.

Тромбоцитопении

Тромбоцигпопении - уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови ниже 150 Г/л. При содержании от 20 до 50 Г/л возникают кровотечения при незначительных травмах. Спонтанные кровотечения обычно возникают при снижении числа тромбоцитов - менее 20 Г/л.

Тромбоциты играют важную роль в процессе свертывания крови (см. выше), уменьше­ ние их количества проявляется повышенной кровоточивостью, обычно из мелких сосудов. Такие кровотечения (проявляющиеся в виде небольших петехий) наиболее часто возникают в коже и слизистых оболочках ЖКТ и мочеполовых путей. Опасность при тромбоцитопении пред­ ставляют внутричерепные кровотечения. Время кровотечения при тромбоцитопениях увели­ чивается, хотя тесты, характеризующие коагуляциснное звено гемостаза, остаются в преде­ лах нормы.

При тромбоцитопении (из-за нарушения ангиотрофической функции тромбоцитов) снижается резистентность сосудов к механическим воздействиям, вследствие чего даже небольшое ме­ ханическое воздействие на сосуды (например, првдавливание кожи) вызывает появление подкож­ ного кровоизлияния.

Наиболее частые причины тромбоцитопений представлены в табл. 6.

_____________________________________________________________________ Таблица 6

♦ Снижение продукциитромбоцитоввследствие:

Действия факторов, снижающих продукцию мегакариоцитов в костном мозге Радиация Противоопухолевые антибиотики

Инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками при лейкозе и др. Вирусное поражение костного мозга (ВИЧ, корь, краснуха, ветряная оспа)

Неэффективного мегакариопоээа

В?2-фолиеводефицитная анемия____________________________________________________________

♦ Усиление разрушениятромбоцитов:

неимунной природы (при сепсисе, сосудистом протезировании, протезировании клапанов, ДВС-синдроме, вас­ кулитах, спленомегалии)

иммунной природы при образовании: аутоантител к тромбоцитам

образовании антител, ассоциированных с приемом лекарственных средств образовании циркулирующих иммунных комплексов (вирусные заболевания, диффузные заболевания со-

единительной ткани, бактериальный сепсис)___________________________________________________________

Тромбоцитопеническая пурпура (идиопатическая, приобретенная)

Сборная группа заболеваний, объединяемая :то принципу единого патогенеза тромбо­ цитопении (укорочение жизни тромбоцитов, вызванного наличием антител к тромбоцитам или иным меха­ низмом их лизиса). Различают аутоиммунную и гаптеновую иммунную тромбоцитопению. Аутоиммунная тромбоцитопения может быть как первичной (идиопатической), так и вторич­ ной. В происхождении гаптеновых (иммунных) форм тромбоцитопении ведущее значение имеют медикаменты и инфекции.

172

Нарушен тромбоцитарно-сосудистый гемостаз. Характерны синяки и геморрагии раз­ личной величины и формы на коже; кровотечения из носа, десен, матки, иногда из почек, желудочно-кишечного тракта. Кровотечения возникают спонтанно; появлению синяков спо­ собствуют ушибы. Спленомегапия отсутствует. Заболевание осложняется хронической желе­ зодефицитной анемией различной тяжести. Течение заболевания может быть легким, сред­ ней тяжести и тяжелым.

Коагулопатии

Дефицит или нарушения структуры любого из плазменных факторов свертывания - могут привести к дефекту коагуляционного звена гемостаза - коагулопатии. Коагулопатии делят на наследственные и приобретенные.

Наследственные коагулопатии

Вэту группу включаются все генетически обусловленные формы гипокоагуляции, связанные с дефицитом или молекулярными аномалиями плазменных факторов свертывания или компонентов калликреин-кининовой системы, участвующих в свертывании крови.

Гемоф илия А 1(классическая гемофилия)

Гемофилия А (наиболее часто встречающаяся наследственная коагулопатия - 96-98% всех коа1улопатпй) развивается вследствие уменьшения содержания или снижения содержания или актив­ ности фактора VIII. Составляет 80-85% всех случаев гемофилий.

Гемофилия проявляется у мужчин, однако носителями дефектной Х-хромосомы яв­ ляются женщины. Гемофилия передается всем дочерям, они передают заболевание сыновь­ ям. У женщин - носительниц гемофилии, половина сыновей имеет шанс родиться больными.

В основе кровоточивости лежит изолированное нарушение начального этапа внут­ реннего механизма свертывания крови, вследствие чего резко удлиняется общее время свер­ тывания цельной крови. Конечный этап свертывания, а также все параметры тромбоцитарного гемостаза не нарушаются.

Тяжесть геморрагий связана со степенью снижения фактора VIII, определяемого в плазме. Значительный дефицит фактора VIII (менее 1-3% от нормы) обусловливает тяжелую форму болезни, от 3 до 5% - средней тяжести, от 5 до 10% - легкую форму, но с опасностью кровотечений при травмах и хирургических вмешательствах у всех больных.

Зависимость частоты и тяжести геморрагий от степени дефицита фактора в плазме нарушается при посттравматических и послеоперационных кровотечениях.

Кроме того, у 10%) больных гемофилией уровень фактора VIII остается нормальным. Однако у них в результате мутации в соответствующем гене синтезируется структурно де­ фектный белок, имеющий около 10% биологической активности.

В клинической картине гемофилии преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей, глубокие подкожные, межмышечные и внутримышечные гематомы, обильные и длительные кровотечения при травмах, гематурия. Реже наблюдаются забрюшинные гема­ томы, кровоизлияния в органы брюшной полости, желудочно-кишечные кровотечения, внут­ ричерепные гематомы и т.д.

Г ем офилия В (болезнь Кристмаса)

Гемофилия В составляет 15-20% всех случаев гемофилий. Она связана с дефицитом фактора IX. Клинически неотличима от гемофилии А. Дифференцируется от классической,IV*

Гемофилия А и В—рецессивно наследуемые, сцепленные с полом (Х-хромосомой) заболевания; болеют лица мужского пола, женщины являются передатчицами заболевания. Генетические дефекты характеризуются недо­ статочным синтезом или аномалией факторов VIII (коагуляционная часть) — гемофилия А или фактора IX — гемофилия В. Временный (от нескольких недель до нескольких месяцев) приобретенный дефицит факторов VIII, реже — IX,, сопровождающийся сильной кровоточивостью, наблюдается и у мужчин, и у женщин (особен­ но в послеродовом периоде, у лиц с иммунными заболеваниями) вследствие появления в крови в высоком титре АТ к этим факторам.

173

эластина. Заболевание наследуется по ауто сомно-доминантному типу с разной пенетрантностью патологического гена. Большинство больных относится к гетерозиготам. У гомозигот болезнь появляется с рождения, протекает тяжело и рано заканчивается смертью. Кровото­ чивость обусловлена морфологическими изменениями расширенных мелких сосудов — те­ леангиэктазий без нарушений в свертывающей системе крови. Первично поражаются вены, иногда и артерии.

Частые носовые кровотечения (в 90 %случаев), возникающие, как правило, без видимой причины. Реже встречаются кровотечения иных локализаций (полость рта, желудочно-кишечный тракт, почки). Повторные кровотечения могут привести к постгеморрагической гипохромной анемии, требующей активного лечения. Характерно развитие телеангиэктазий в области кожи и слизистых оболочек, носящих генерализованный характер.

Ведущими симптомами заболевания являются геморрагии и анемия и глубокий дефи­ цит железа.

Геморрагический васкулит (болезнь Ш енлейна-Геноха)

Геморрагический васкулит является одним из самых распространенных геморрагиче­ ских диатезов детского возраста, в основе которого лежит множественный микротромбоваскулит, поражающий сосуды кожи и внутренних органов.

Геморрагический васкулит - полиэпшологическое заболевание, развитию которого способствуют аллергизирующие факторы (стрептококковая и респираторная вирусная инфекция, пи­ щевые и лекарственные алл^>гены), с чем, по - видимому, связана наибольшая заболеваемость в холодную пору года, а также прививки. Все факторы выступают в роли АГ.

Геморрагический васкулит относят к иммунокомплексным заболеваниям, при которых в стенке микрососудов развивается асептическое воспаление, индуцируемое преципитацией циркулирующих низкомолекулярных ИК. Они, откладываясь в стенках сосудов различных органов и почечных клубочков, вызывают активацию системы комплемента по классиче­ скому пути (аллергическая реакция III типа). Образующиеся компоненты комплемента привлека­ ют и активируют лейкоциты крови (прежде всего нейтрофилы и МФ), которые выделяют медиа­ торы (5-НТ, протеазы, кашонные белки, свободные радикалы), приводя к деструкции стенок сосудов и микротромбообразованию.

Распространенное повреждение сосудов при геморрагическом васкулите клинически проявляется кожно-суставным, абдоминальным и почечным синдромами. При тяжёлой форме геморрагического васкулита может развиться ДЭС-синдром.

Геморрагический васкулит характеризуется васкулитно-пурпурным типом кровото­ чивости с наиболее частым появлением геморрагий на коже (кожный синдром). Элементы сыпи появляются симметрично, преимущественно на разгибательных поверхностях голеней и рук, на ягодицах.

Высыпаниям может сопутствовать полиартериит - кожно-суставной синдром. Абдо­ минальный синдром может проявиться на фоне кожного или кожно-суставного синдрома, однако они редко предшествуют им, проявляясь изолированно кровоизлияниями в стенку кишечника или в брюшину, отеком и дискинезией желудочно-кишечного тракта. Почечный синдром - это фактически острый гломерулонефрит, развившийся на фоне кожного, кожно­ суставного или других синдромов. Поражение почек может протекать и по типу хроническо­ го гломерулонефрита.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром)

Д2?С-синдром характеризуется рассеянным внутрисосудистым свертыванием и агре­ гацией клеток крови, активацией и истощением компонентов свертывающей и фибриноли­ тической систем (в том числе физиологических антикоагулянтов), нарушением микроциркуляции в органах с их дистрофией и дисфункцией, выраженной наклонностью к тромбозам и кровото­ чивости.

175

Микротромбообразование и блокада микроциркуляции могут распространиться на

всю систему кровообращения с преобладанием процесса в органах-мишенях (или шокорганах - легких, почках, печени, головном мозге, желудке и кишечнике, надпочечниках и др.) либо В отдельных

органах и частях тела (региональные формы). Процесс может быть острым (часто молниеносным),

подострым, хроническим и рецидивирующим с периодами обострения и стихания. Этиология. Д В С крови осложняет течение многих болезней, поэтому его обозначили

термином ''Д£С-синдром" (табл. 7).

Т а б л и ц а 7

Этиологические факторы и нарушения, вызывающие ДВС-синдром

Патогенез ДВС-синдрома (рис. 19) в большинстве случаев связан с массивным по­ ступлением из тканей в кровь стимуляторов свертывания крови1 (тканевого тромбопластина и др.) и активаторов агрегации тромбоцитов, повреждением на большой площади эндотелия

сосудов (бактериальными эндотоксинами, иммунными комплексами, компонентами комплемента, продукта­

ми клеточного и бежового распада). При инфекционно-септических процессах стимуляторы свер­

тывания крови и ферменты, повреждающие стенки микрососудов, интенсивно продуцируют­

ся таюке М Ф (М Ц ) и нейтрофилами (например, секргтируемая последними эластаза играет важную

роль в формировании легочного дистресс-синдрома).1

1 причиной бурного повышения в крови прокоагулянтов может быть сам факт поступления в кровоток актива­ торов тромбопластиногена (они же являются и пирогенами) или самого тромбопластина. Пирогеном является любой неполяризованный материал эндогенного или экзогенного происхождения (продукты бактериального и тканевого распада поступающие в кровоток из очага повреждения или переполненного кишечника). Основным путем проникновения пирогена при спонтанных ДВС является лимфатический.

Фактором, провоцирующим сброс пирогена, является подъем местного тканевого давления до уровня, превышающего возможности барьерных систем (причиной может служить отсутствие должной иммобилизации и должной зашиты от давлений извне; например, при активной регидратационной терапии, высоком внутрикишечном давлении (кишечная непроходимость, метеоризм, обильные сифонные или очистительные клизмы). Облегчает сброс несанированной лимфы в кровоток относшельная или абсолютная несостоятельность барьер­ ных органов или функций. Вероятность попадания пирогена т, кровоток, развития ДВС и его осложнений мно­ гократно возрастает при исходно угнетенной или ослабленной РЭС. При большинстве заболеваний функцио­ нальная недостаточность РЭС сочетается с увеличением поступлением содержимого очага вместе с неполяризованным материалом через лимфатическую систему. Практически весь сброс осуществляется через грудной лимфатический проток.

176

Полиэтиологичностъ ДВС-синдрома отражается на особенностях его патогенеза В зависимости от механизма инициации гемостаза можно выделить следующие формы ДВС- синдрома:

177

На фоне ДВС крови вследствие повышенного потребления прокоагулянтов и усиле­ ния фибринолиза развивается повышенная кровоточивость.

Предложены различные классификации стадий в течении ДВС-синдрома, хотя в кли­ нической практике Д#С-синдром не всегда проявляется в такой четкой форме.

Для I стадии ДВС-синдрома - стадии гиперкоагуляции характерна генерализован­ ная активация процесса свертывания и агрегации клеток.

В патогенезе ДВС-синдрома важная роль отводится нарушениям в системе естествен­ ных антикоагулянтов, главным образом дефициту А Т III (самый мощным ингибитор свертывания крови, на долю которого приходится 70-80%ее первичной антикоагулянтной активности). AT III нейтрали­ зует активность большинства факторов свертывания, но в первую очередь тромбина. Взаи­ модействие A T III с тромбином катализируется гепарином (плазменным кофактором которого явля­ ется ATIII). Гепарин ускоряет инактивацию тромбина (в 2000-3000 раз), превращая AT III плаз­ мы в антикоагулянт немедленного действия. В ходе развития ДВС-синдрома уровень AT III прогрессивно снижается (начиная со стадии гиперкоагуляцпи), вследствие его расходования на нейтрализацию тромбина и других факторов свертывания. Нарастающий дефицит AT 111 спо­ собствует генерализации внутрисосудистой коагуляции.

Переход во I I стадию ДВС-синдрома - нарастающую коагулопатию потребления,

обусловлен срывом компенсаторных механизмов противосвертывспощей системы. При этом отмечаются уменьшение количества тромбоцитов и фибриногена вследствие их убыли (по­ требления) на образование тромбов, расход плазменных факторов коагуляции.

III стадия ДВС-синдрома - выраженная гипокоагуляция. Генез ее сложен и связан с несколькими факторами, в их числе:

# коагулопсапией потребления (интенсивно потребляются факторы I, II, V, VIII,XI, XII,XIII)

Ф активацией фибринолиза (инактивируются и гидролизуются факторы К VIII, IX, XI), в про­ цессе, которого образуются продукты деградации фибрина (ПДФ), обладающие антикоагу­ лянтным и антиагрегантным свойствами

# блокированием полимеризации фибрин-мономеров накапливающимися ПДФ, обра­ зующимися в условиях избытка в крови тромбина и фибриногена, В результате этого про­ цесса (ставшего возможным при одновременном воздействии на фибриноген тромбгиа и плазмина) проис­ ходит формирование растворимых комплексов фибрин-мономеров (РКФМ), обладающих резистентностью к тромбину.

В результате действия перечисленных механизмов в этой стадии ДВС-синдрома не­ редко отмечается неуправляемая кровоточивость, дополнительный вклад в развитие которой вносит так называемая тромбоцитопатия потребления. Она связана со своеобразной дис­ функцией тромбоцитов, обусловленной тем, что после убыли большинства активных тром­ боцитов в микротромбы в кровотоке остаются наименее активные в функциональном отно­ шении пластинки.

На развитии ДВС-синдрома существенно сказывается токсическое влияние продуктов белкового распада, скапливающихся в большом количестве, как в крови, так и в органах в результате резкой активации протеолитических систем (свертывающей, калликрепнкининовой. фибринолитической, комплемента и др.), нарушения кровоснабжения, гипоксии и некротических изменений в тканях, частого ослабления дезинтоксикационной и выделительной функции

печени и почек. Это протеолипшческий взрыв с накоплением в крови и внесосудистом про­ странстве токсических продуктов белкового распада.

III стадия ДВС-синдрома является критической (она часто заканчивается летально даже при интенсивной корригирующей систему гемостаза терапии).

В случае благоприятного течения процесса и эффективности терапевтических меро­ приятий наступает стадия IV - восстановительная, характеризующаяся постепенным вос­ становлением гемокоагуляционного и фибринолитического потенциала крови.

179

Клиническая картина ДВС-синдрома складывается из признаков основного заболева­

ния, обусловившего внутрисосудистое свертывание крови, и самого ДВС-синдрома. По клиническому течению принято выделять:

#острую

#подострую (затяжную)

Ф рецидивирующую

#хроническую

#латентную формыД#С-синдрома.

Острый ЛВС-синдром - тяжелая катастрофа организма, ставящая его на грань между

жизнью и смертью, характеризующаяся тяжелыми фазовыми нарушениями в системе гемо­ стаза, тромбозами и геморрагиями, нарушением микроциркуляции и тяжелыми метаболиче­ скими нарушениями в органах, с выраженной их дисфункцией, протеолизом, интоксикацией, развитием или углублением явлений шока (гемокоагу.тяционно-гиповопемичесюш природы).

Всвязи с блокадой микроциркуляции и ггтоксией органов выявляются нарушения:

—газового состава крови

—кислотно-щелочного равновесия

—позднее нарастает содержание в плазме креатинина, мочевины (острая почеч­ ная недостаточность)

—билирубина {гемолиз, поражение печени).

При остром ДВС-синдроме первая кратковременная фаза часто просматривается1. Подострый ДВС-синдром - характерен более длительный, чем при остром ДВС -

синдроме, начальный период гиперкоагуляции- бессимптомный либо проявляющийся тром­ бозами и нарушениями микроциркуляции в органах (беспокойство, чувство безотчетного страха, снижение диуреза, отеки, белок и цилиндры в моче).

К хроническому jffiC-синдрому ведет также массивный контакт крови (особенно повто­ ряющийся) с чужеродной поверхностью (гемодиализ при хронической почечной недостаточности, ис­ пользование аппаратов экстракорпорального кровообращения). На фоне признаков основного заболе­ вания отмечается выраженная гиперкоагуляция крови (быстрое свертывание в венахспонтанное и при их проколе; иглах, пробирках), гиперфибриногенемия, наклонность к тромбозам, положитель­ ные паракоагуляционные тесты. Часто выявляется их спонтанная гиперагрегация - мелкие хлопья в плазме. Отмечается повышение гематокрига, высокий уровень гемоглобина (160 я'л и более) и эритроцитов (более 5-1012/л \ замедление С0 3 (менее 4-5 мм/ч).

1лабораторные признаки- разнонаправленные сдвиги в свертывающей системе крови, переходящие:

-в глубокую гипокоагуляцию (замедление свертываемости крови и плазмы в парциальном тромбопластиновом тесте, аутокоагуляционном тесте, на тромбоэластограмме, удлинение тромбинового и протромбинового времени, снижение уровня плазменных факторов свертывания крови (включая фибриноген)

-повышенная спонтанная агрегация тромбоцитов (хлопья в плазме) в сочетании с тромбоцитопениещ

повышенное содержание в крови разрушенных (фрагментированных) эритроцитов

-положительные результаты одного или нескольких паракоагуляционных тестов, выявляющих циркуля­ цию в крови активного тромбина и РФМК- этанолового, протаминсульфатного, ^-нафтолового, ортофенангролинового.

Вследствие интенсивного фибринолиза повышается содержание в плазме ПДФ, определяемых иммуно­ логически или по тесту склеивания стафилококков (ТСС).

В результате интенсивного внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза в циркуляции снижа­ ется содержание не только факторов свертывания крови и тромбоцитов, но и важнейших антикоагулянтов -

A TIII(кофактор гепарина), белков С и -S', а также плазминогена и его активеппоров.

180