3 курс / Патологическая физиология / Методичка 3 патфиз

1 АРТЕРИАЛЬНЫЕ ГИПЕР- И ГИПОТЕНЗИИ

Факторы, определяющие уровень системного артериального давления

Уровень системного артериального давления (САД), зависит от минутного объема крови (МОК) и общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС):

СО зависит от венозного возврата, который в свою очередь определяется объемом циркулирую­ щей крови (ОЦК). Таким образом, уровень САД связан с ОЦК.

По закону Пуазейля ОПСС рассчитывается по формуле:

где г}- вязкость крови, I - длина сосудов,

г - радиус сосудов.

В результате:

/ 7TF

Итак, основными факторами, определяющими уровень САД, являются: X сердечные факторы - СО и ЧСС и, следовательно, МОК

X общее периферическое сопротивление

X объем циркулирующей крови и венозный возврат.

мок = САД

ОПСС

Соотношение МОК, ОПСС, ОЦК определяет уровень САД. Изменение ОПСС в ту или другую сторону сопровождается соответствующим (но противоположным) изменением МОК и ОЦК.

В норме при повышении МОК кратно снижается ОПСС (в частности, за счет уменьшения тонуса артерий мышечного типа). При этом увеличивается натрийурез и диурез (потеря Na+ и воды из организма) и уменьшается ОЦК. Наоборот, падение МОК сопровождается кратным возрастанием ОПСС, что препятствует критическому снижению САД. Одновременно уменьшается натрийурез и диурез (задержка Na+и воды в организме) и увеличивается ОЦК

СИСТЕМЫ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩ Е РЕГУЛЯЦИЮ СИСТЕМНОГО АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

Адаптация кровообращения к потребностям организма осуществляется благодаря взаи­ модействию региональных, рефлекторных (центральных), гормональных механизмов.

211

Деятельность регуляторных механизмов направлена на поддержание постоянного уров­ ня САД‘ необходимого для обеспечения оптимального кровотока в тканях. Это достигается путем сочетанных изменений деятельности сердца и ОПСС. Другим важным механизмом, является изменение соотношения емкости сосудистого русла и ОЦК. От данного соотноше­ ния зависит величина гидростатического давления крови в капиллярах. Емкость кровеносно­ го русла в значительной мере определяется тонусом емкостных сосудов. ОЦК зависит от содержания внеклеточной жидкости (определяется уровнем фильтрации и реабсорбции в капиллярах) и

соотношения между потреблением жидкости (и солей), а также скоростью их выведения поч­ ками. Почечные механизмы являются одними из наиболее важных в регуляции Q и САД.

ПРЕССОРНЫЕ СИСТЕМЫ

В зависимости от скорости реагирования и длительности поддержания сдвигов САД

системы, обеспечивающие его регуляцию, делятся на три группы:

ократковременного действия

опромежуточного действия

одлительного действия.

Механизмы кратковременного действия

К механизмам кратковременного относятся:

•барорецепторные рефлексы

•хеморецетюрные рефлексы

• рефлексы с рецепторов низкого давления предсердия и легочной артерии

•ишемическая реакция ЦНС

•САС.

Общей чертой этих реакций является быстрое развитие изменений САД (воздействие про­ является в течение нескольких секунд) и достаточно короткое время их поддержания. Такие реак­ ции весьма интенсивны, однако быстро ослабевают. Эта особенность барорецепторов состо­ ит в их адаптации1 к определенному уровню и диапазону колебаний САД.

Барорецепторные рефлексы. Многочисленны е барорецепторы, активирующиеся при растяжении стенки сосуда в момент снижения внузри сосудисто го давления, расположены в крупных внутригрудных и шейных артериях. Важнейшими барорецепторными зонами явля­ ются области дуги аорты и каротидного синуса. Афферентные импульсы от баро рецепторов поступают к NTS и далее к нейрональным группам рострального отдела вентролатералъного ПМ (и в другие отделы ЦНС). Происходит активация симпатотормозных нейронов каудаль­ ного отдела вентролатерального ПМ (рис. 26), которые осуществляют торможение сиыпатоактивируюгцих нейронов, уменьшая поток импульсов по сосудодвигательным нервам к сосудам, их тонус снижается, также как и частота и сила сокращений сердца (усиливается активацией эфферентных нейронов блуждающего нерва). Причем сосуды разных сосудистых областей расширяются в разной степени. Расширение резистивных сосудов сопровождается уменьше­ нием ОПС, а емкостных - увеличением емкости кровеносного русла. Это в совокупности обеспечивает понижение САД (либо за счет падения ОПСС, либо путем уменьшения центрального ве­ нозного давления, венозного возврата, СО и МОК). При падении САД импульсация от баро рецепто­ ров ослабевает, и события развиваются в противоположном направлении, приводя к повы­ шению САД. Этот регуляторный гомеостатический механизм действует по принципу “обрат­ ной связи”, составляя важное звено в общей регуляции центрального кровообращения.

феномен адаптации состоит в том, что рецепторы реагируют на изменения в привычном диапазоне давления слабее, чем на такие же по величине изменения в необычном диапазоне САД.

212

Основной функцией барорецепторного механизма является “буферная” функция - под­ держание среднего САД на постоянном уровне за счет уменьшения его естественных колеба­ ний (систолодиастолических, дыхательных, при изменении положения тела, движениях и т.п.).

При длительных сдвигах САД (например, при хронической гипертензии) происходит адапта­ ция баро рецепторов к повышенному давлению. В этих условиях С АД поддерживается на высоком уровне.

Рефлексы с артериальных хеморецепторов. Адекватным раздражителем хеморецепто­ ров аортальных и синокаротидных телец служит снижение напряжения Оз и повышение напряжения С 0 2 (или увеличение концентрации ионов Нrf) в крови. Импульсы от хеморецепторов (также как от барорецепторов) поступают к NTS в ПМ , осуществляя торможение симпатоактивирующих нейронов, уменьшая поток импульсов по нервам к сосудам и сердцу, уменьшая дея­ тельность сердца и тонус сосудов.

Системы щшттнцрттштмю действия'

БАРОРЕЦЕЛТОРНАЯ продолговатый мозг &ЕМОРЕЦЕПТОРНАЯ

Рис. 26. Механизмы депрессии тонуса сосудов и сердечной деятельности при осуществлении баро- и хеморецепторных рефлексов.

Рефлексы с рецепторов низкого давления предсердия и легочной артерии - при уве­ личении растяжения этих рецепторов {например, увеличение ОЦК) происходит расширение пе­ риферических сосудов, что приводит к увеличению емкости сосудистого русла и снижению САД. Одновременно происходит снижение выработки А Д Г в гипоталамусе, что вызывает увеличение диуреза и снижение ОЦК.

Реакция ЦН С на ишемию. Реакция возникает при снижении кровоснабжения головного мозга (быстром падении САД ниже 60 мм рт. ст.) из-за нарушения мозгового кровообращения или сосудистой патологии и падении содержания 0 2 в артериальной крови. Повышение содержа­ ния СО2 (внеклеточных ионов Я*) приводит к активации центральных хеморецепторов вен­ тральной поверхности продолговатого мозга. Происходит сужение сосудов, стимулируется сердечная деятельность и САД повышается.

213

Перечисленные механизмы кратковременного действия включаются сразу после острого изменения САД. Однако существенной особенностью этих механизмов является их быстрая адаптация к изменению уровня САД.

САС. Срабатывает при физических и психоэмоциональных стрессах, увеличивает СО, расширяет сосуды сердца, легких, мышц и кожи, суживает сосуды брюшной полости, тем самым, оптимизируя кровоток в пользу систем, обеспечивающих движение (см. выше).

Механизмы промежуточного действия

К этим регуляторным механизмам относят:

•механизм релаксации напряжения сосудов

•изменение транскапиллярного обмена

•РАС.

Механизм релаксации напряж ения сосудов. Величина давления внутри сосуда определяет степень растяжения ГМК стенки. Повышение давления и усиленное растяжение клеток сопровождаются увеличением силы сокращения. Поэтому возникающее в ответ на повышение давления кратковременное расширение сосуда сменяется его сужением, это предохраняет сосуд от перерастяжения и ограничивает объем крови, проходящий через со­ суд. Данная саморегуляторная реакция (релаксации напряжения сосудов) реализуется в основном в крупных артериях и имеет важное значение для сохранения нужного кровотока при дли­ тельном повышении А Д (например, при птертоническсй болезни). Увеличение скорости потока сопровождается расширением сосуда, следствием чего (при постоянном давлении) является сни­ жение скорости потока. Мышечный слой стенок в результате утолщается, гипертрофирует­ ся, что позволяет поддерживать нормальный тонус е; каждой мышечной клетке.

Увеличение степени деформации мембран ЭЦ при повышении скорости потока крови сопровождается образованием N 0 и других физиологически активных веществ, продуциру­ емых эндотелием. Тонус мышц снижается, сосуд расширяется, что приводит к снижению скорости потока.

Изменение транскапиллярного обмена Эффективным и быстродействующим меха­ низмом регуляции ОЦК является регуляция объема воды в тканях, осуществляющаяся через капиллярную сеть. Она основана на противодействии гидростатического давления, застав­ ляющего воду поступать из крови в ткани, и онкотического давления белков плазмы, притя­ гивающего воду обратно. Уменьшение ОЦК, сочетающееся со снижением давления на вхо­ де в капилляры, будет ограничивать направленный в ткани поток воды, удерживать ее в со­ судистом русле. При значительном снижении давления может происходить мобилизация воды из ткани с увеличением объема крови и повышением САД. Хотя данный механизм реа­ лизуется довольно быстро, стабилизация объема т{)ебует все же нескольких минут, потому что поступление воды в кровь снижает онкотическое давление в ней и для его выравнивания требуется уравновешивание во всей массе крови.

Ренин-ангиотензивный механизм. Клетки ЮГА, выделяют ренин.

В этом аппарате выделяют четыре компонента:

>• гранулированные эпителиоидные клетки в стенке афферентной артериолы (ЮГА клет­ ки)

>■ клетки плотного пятна

>- клетки Гормагтига (/ads-клежи) >■ мезангиальные клетки клубочка.

Клетки ЮГА вырабатывают ренин - катализатор начального этапа образования АТ.

214

Роль своеобразного рецептора играет тошное ттно, реагирующее на качественный со­ став содержимого дистального канальца. Плотное пятно в свою очередь взаимодействует с эпителиоидными клетками через клетки Гормагтига. Клетки Гормагтига, негранулированные ГМК и мезангиальные клетки при гипертрофии ЮГА могут участвовать в выработке ре­ нина, превращаясь в клетки ЮГА.

Эффекты РА С реализуются образующимися в крови и тканях А ТII, III, IV и (1-7).

Влияние ангиотензина

>Коронарная констрикция

> Внутриклубочковая пролиферация

>Гипертрофия левого желудочка

Промежуточные по времени механизмы регуляции действуют в пределах от нескольких минут до нескольких суток (см. выше).

•Регуляторные механизмы длительного действия

Кдолговременной регуляции гемодинамики относят механизмы, регулирующие вне­ клеточный объем жидкости (ОЦК)\

•почечно-объемный механизм

•альдостероновый

•вазопрессиновый (АДГ).

Почечно-объемный механизм регуляции. Одним из важных факторов, влияющих на величину САД, является ОЦК. Участие почек в регуляции объема внеклеточной жидкости (соответственно ОЦК) в организме обусловлено изменениями почечного кровотока, изменяю­ щего скорость клубочковой фильтрации (СКФ).

При колебаниях САД от 75 до 160 мм рт. ст. не происходит значительного изменения уровня КФ благодаря внутрипочечному механизму ауторегуляции почечного кровотока. Этот механизм связан с изменением активности клеток тошного ттна (macula densae) ди­ стальных канальцев почек, которые, реагируя на концентрацию Na+ в просвете канальцев, изменяют тонус почечных сосудов.

Однако при увеличении САД выше 160 мм рт. ст., происходит возрастание СКФ (запуска­ ется почечно-объемный механизм регуляции САД), что активирует фильтрацию, повышая потери жидкости и Na+ через почки. Возросшее выведение воды и Na+:

^снижает объем внеклеточной жидкости и ОЦК

^уменьшает венозный возврат и СВ

В результате этого САД снижается.

При снижении САД менее 75 мм рт. ст. уменьшается почечная экскреция, ОЦК возраста­ ет, увеличиваются венозный возврат, СВ и САД повышаются.

Эффективность данной системы регуляции САД определяется эффективностью измене­ ния экскреции почками жидкости. При увеличении САД на 8 - 1 0 мм рт. ст. почечная экскре-

215

ция возрастает более чем в 8 раз, достигая максимально возможного уровня. П адение С АД

ниж е 75 мм рт. ст. сопровож дается значительным сниж ением экскреции ж идкости вплоть до полного ее прекращ ения.

Следует отметить, что задерж ка ж идкости сопровож дается повы ш ением ОПСС, обу­ словленны м активацией м еханизмов ауторегуляции тканевого кровотока (повышение тонуса периферических сосудов, препятствующее гиперперфузии пса ни). С овместны е сдвиги СВ и ОПСС при­ водят к стойком у повы ш ению САД. П оэтому незначительное (на 2-3%) постоянное повы ш е­ ние объем а внеклеточной ж идкости м ож ет привести к длительному повы ш ению С АД (почти на 50%).

Алъдост ероновый м еханизм . П од действием А С увеличивается канальцевая реабсорб­ ция Л а +, а вм есте с ним и воды (см. выше). АС способствует сопряж енной секрецию почками ионов 1C и /Г 1-. Таким образом, он вы зы вает повы ш ает содерж ание в организм е N a+и вне­ клеточной жидкости. У величение концентрации К а+ активирует секрецию А Д Г ’ усиливая задерж ку воды к увеличивая ОЦК.

Возрастание концентрации N a+ в ГМ К сосудов повышает их чувствительность к вазоконстрикторны м влияниям (усиление вазопрессорного действия А ТII).

Всвою очередь A T II является м ощ ны м стимулятором секреции АС. Тесное взаим одей­ ствие ренина, А Т и А С позволило объединить их в единую РААС.

Вазопрессиновый м еханизм . VP или А Д Г играет особую роль в регуляции объема ж ид­ кости (за счет усиления реабсорбции воды в дистальных канальцах почек). П ри повы ш ении ОЦК через

10-15 мин сниж ается вы деление АДГ, приводя к увеличению выделения ж идкости почками. П ри падении САД вы брос А Д Г возрастает, вы деление ж идкости почками сниж ается. Кроме того, он обладает прямым вазоконстрикторны м влш ш ием (наиболее выражено на уровне артериол) и повы ш ает ОПСС (см. выше).

Э ндот елины . Это группа полипептидов: ЭТ-1, ЭТ-2 и ЭТ-3. Наиболее активен изом ер -

ЭТ-1. О н образуется не только в ЭЦ, но и в ГМ К сосудов, нейронах, глие, мезенгиальных

клетках почек, клетках печени и др. органах. Эффекты Э Т определяю тся и свойствам и рецеп ­ торов, с которыми они соединяю тся1. ЭТ-1 является сам ы м мощ ны м из пептидов, обладаю ­ щ их вазоконстрикторной активностью . Н аибольш ей чувствительностью к вазоконстрикторном у действию эндотелиального ф актора обладаю т почки (см. выше).

Регуляторные механизмы длительного действия изм еняю т величину САД на длитель­ ное время. Следует подчеркнуть, что ст ойкая длит ельная гиперт ензия возм ож на лиш ь при участии м еханизмов длительного действия.

Таким образом, все механизмы регуляции С АД прямо или косвенно, в разной степени влияю т на СВ, ОПСС, емкость сосудистого русла и ОЦК. П ри кратковрем енны х колебаниях

САД возникаю т реакции со стороны сердца и сосудов, изм еняется преим ущ ественно М О К и ем кость сосудистого русла. Д лительны е сдвиги С АД происходят при изм енениях ОЦК.

ДЕПРЕССОРНЫЕ СИСТЕМЫ

В последние годы возрос интерес к некоторым гуморальны м факторам, влияю щ им на уровень САД. К ним относятся почечны е ПГ, калликреин-кининовая система почек, П Н УП и эндотелийзависимый релаксируюгций фактор (NО ), которы е обладаю т преим ущ ественно депрессорной активностью.

П очечны е прост агландины . У ровень биосинтеза П Г в почках - в 10 раз выше, чем в других органах. О сновная часть П Г синтезируется т, м озговом вещ естве (в сосочках пирамид), в

Связывание ЭТ-1 с ,4-рецепторами тормозит синтез NO в сосудах и вызывает их сужение; с рецепторам В1 вы­ зывает расширение сосудов (тормозится образование цАМФ и усиливается синтез NO).

216

эпителии собирательных трубочек. Секретируют ПГ интерстициальными клетками, распо­ лагающимися между канальцами и сосудами внутренней зоны мозгового слоя. Выраженны­ ми физиологическими эффектами обладают ПГЕ2 , ПГГг и П П 2 ; тромбоксаны - ПГА2 , ПГВг- Нестойкость П Г ограничивает их биологический эффект локальной интраренальной регуля­ цией сосудистого тонуса.

Усиление выработки большинства ПГ вызывает увеличение диуреза и натрийуреза, расширение сосудов и приводит к снижению САД. Натрийуретический и диуретический эф­ фекты П Г оказывают непосредственно вблизи мест синтеза - на элементы медуллярного концентрирующего механизма (собирательные трубки, толстый восходящий отдел петли нефрона и пря­ мые сосуды). Воздействуя на сосуды, ПГ регулируют кровоток во внутренней зоне коркового слоя и в мозговом веществе, увеличивая его или способствуя нормализации, если он снижен.

Почечные П Г способствуют усилению выделения почками воды за счет:

•снижения способности АДГ повышать проницаемость эпителия собирательных тру­ бок для воды

•усиления кровотока в сосудах этой зоны

•ингибирования реабсорбции Na+и СГ~ в толстом восходящем отделе петли нефрона.

Клеточные механизмы действия ПГ связаны с их способностью тормозить активность АЦ , ингибируя образование цАМФ из АТФ. При этом П Г препятствуют действию на клетку ряда БАВ и гормонов, действующих за счет активации АЦ (норадреналин, АДГ) и дающих ги­ пертензивный эффект.

Калликреин-кининовал система почек. К депрессорным факторам относится также калликреин-кининовая система, которая представлена двумя типами калликреина — плазма­ тическим,, циркулирующим с кровью, и железистым, локализующимся преимущественно в органах и тканях. Калликреин плазмы в большей своей части имеет почечное происхожде­ ние, часть его синтезируется также в печени. При снижении САД действие кининов осу­ ществляется через посредство Б-кининовых рецепторов.

Депрессорный механизм кининов опосредован эйкозаноидами клетки. Кинины через В2 - рецепторы клетки стимулируют образование клеточных эйкозаноидов, что в свою очередь приводит к расширению сосудов, повышению диуреза и натрийуреза, а также сопровожда­ ется антигипертрофическим и антигиперпластическим эффектом.

Предсердный натрийуретический пептид. Натрийуретический пептид является фи­ зиологическим антагонистом системы РААС и противодействует повышению сосудистого тонуса, увеличению секреции АС, стимуляции реабсорбции Na+и гипертрофии сосудистой стенки. Пептид синтезируется в эндокринных ГМК предсердий. Его основными эффектами являются: уменьшение реабсорбции воды и натрия в собирательных трубочках, торможение выработки АС и АДГ, а также угнетение симпатической активности и прямое сосудорасши­ ряющее действие. При повышении ОЦК происходит увеличение образования ПНУП (в основ­ ном является паракринным гормоном). Это вызывает увеличение экскреции N a+и воды почками,

вазодилятагщю и понижение САД (см. выше).

Эндотелиальный релаксирующий фактор (N0). Большое значение в поддержании адекватного кровотока придается N 0, который синтезируется ЭЦ и является сигнальной мо­ лекулой в сердечно-сосудистой системе - реакция сосудов определяется степенью образова­ ния NO. N 0 является основным вазодилататором, препятствующим тоническому сокраще-

217

нию сосудов. Он синтезируется1ЭЦ при усилении их растяжения2. Основная мишень N 0 в сосудистой системе - ГЦ. N 0 свободно переходит через поверхностные мембраны ЭЦ и ГМК клеток сосудов, активируя ГЦ, N 0 увеличивает образование цГМФ в ГМК. Действуя на ферментативные системы клетки, N 0 ускоряет возвращение ионов Са2+ в трубочки СПР и ускоряет выведение этих ионов из клеток. Снижение внутриклеточной концентрации ионов С</+ приводит к расслаблению ГМК сосудов, уменьшению ОПСС и снижению САД.

Острая блокада образования N 0 вызывает существенное повышение САД, выраженное сужение почечных сосудов, приводящее к существенному росту давления в клубочках. При этом наблюдается увеличение почечного кровотока, СКФ, глубокие повреждения почечных сосудов (фокальный гломерулярный склероз). Имеет место выключение аптимитогенного дей­ с т в и я м ) на мезангиальные клетки и развитаъмезангиальной экспансии.

АРТЕРИАЛЬНЫЕ ГИПЕРТЕНЗИИ

Давление крови в артериях не является постоянным. Оно непрерывно колеблется вблизи среднего уровня. Ряд факторов, определяет величину САД крови — это количество крови, эластичность сосудистой стенки и суммарная величина просвета сосудов. При увеличении количества крови в сосудистой системе давление увеличивается. При постоянном количестве крови расширение сосудов (артериол) ведет к понижению давления, а их сужение — к повы­ шению.

Поэтому величина кровяного давления - очень непостоянна. При мониторировании САД с помощью современной аппаратуры цифры САД все время меняются. Относительное постоянно САД имеет место только в состоянии полного покоя (например, во сне).

Артериальная гипертензия - хроническое увеличение САД выше нормального уровня

(от устья аорты до артериол включительно): систолического - более 140 мм рт. ст. и диастолическо­ го - более 90 мм рт. ст. (согласно рекомендации ВОЗ).

Все артериальные гипертензии (АГ) делятся на:

# первичную (эссенциальную) гипертонию или гипертоническую болезнь (ГБ). При этом стойкое повышение САД - основной симптом заболевания

%вторичные или симптоматические гипертензии.

Соотношение между этими формами следующее: ГБ - 80%; симптоматические А Г - 20%

(80% из них - почечные).

Первичная (эссенциальная) гипертензия (гипертоническая болезнь)

Гипертоническая болезнь - мультифакторное заболевание с наследственной предрас­ положенностью, основным клиническим проявлением которого является стойкое, хрониче­ ское повышение систолического и (или) диастолического АД. В основе повышения САД ле­ жит полигенный структурный дефект, обусловливающий высокую активность регулятор­ ных прессорных механизмов длительного действия.

По течению, темпам развития и клинической картине принято выделять доброкаче­ ственную и злокачественную формы первичной гипертензии. В большинстве случаев гипер­ тензия протекает стабильно в течение многих лет и, если не осложняется инфарктом миокар­ да или инсультом, не представляет угрозу для жизни (доброкачественная форма). Однако при­ мерно у 5% пациентов ГБ проявляется резким и выраженным подъемом САД и без лечения заканчивается смертью (злокачественная форма).

1NO образуется под действием фермента NO-синтазы (NOS). NOS существует в виде трех основных изоформ, которые получили свое название по типу клеток, в которых они были впервые обнаружены: нейрональная NOS (nNOS или NOS /), эндотелиальная NOS (eNOS umiNOS III) и индуцибелъная NOS (iNOS или NOS II).

Основным стимулятором активности NO является напряжен %е сдвига. Образование NO увеличивается также под действием ацетилхолина, кининов, 5-ОТ, катехоламинов и др. При интактном эндотелии многие вазодилататоры (5-ОТ, БК, ацетилхолин и др.) оказывают сосудорасширяющий эффект через NO.

218

Этиология и патогенез

П ервичная гипертензия носит такж е название эссенциальной, что свидетельствует об отсутствии однозначного представления о каком-либо одном этиологическом факторе, вы ­ зы ваю щ ем это заболевание. Более того, доказано, что развитие Г Б не связано с каким -то од ­ ним причинны м фактором.

В настоящ ее время хорош о изучено значение некоторы х неблагоприятны х факторов (факторыриска), предрасполагаю щ их к развитию ГБ. К числу наиболее значим ы х из них отно­ сятся следую щ ие:

1. Н аследст венная предрасполож енност ь играет важ ную роль в происхож дении ГБ.

Д оказано, что лица, родители которы х страдали ГБ, им ею т более вы сокий риск развития этого заболевания и более высокую см ертность от сердечно-сосудисты х болезней. П ричем им еет значение не столько сам ф акт наличия А Г у ближ айш их родственников, сколько ха­ рактер и тяж есть течения заболевания, возраст, в котором впервы е было отм ечено повы ш е­ ние АД. Все ж е следует им еть в виду, что им ею щ аяся генетическая предрасполож енность к возникновению АГ, как правило, реализуется только под действием неблагоприятны х фак­ торов окруж аю щ ей среды и в результате образа ж изни современного человека.

Генет ическое предрасполож ение включает: особенности плазм атической мембраны, определенны й тип нервной системы, возможно, особенности эндокринного (обменный) сте­ реотипа, повы ш енную чувствительность к NaCl, определенную деф ектность депрессорных

систем почек.

М ем бранны й дефект , заклю чаю щ ийся в изм енении проницаемости м ем браны (проница­ емость для Na+клеточной мембраны в 1,5—2 раза выше. Скорость выхода го клетки К* через Са^-зависимые каналы на 30-^0% больше), ведет к сниж ению А ГФ аза-зависим ого транспорта N a+и К *1, уровня ио низированно го Са2+ в крови и повы ш ению внутриклеточного Са2+ (деполяризация усиливает приток Cct+ через потенциал-зависимые Са2+ каналы). П ри этом клетка теряет К*. И збы точное накопление СаГ+ в ГМ К ведет к их сокращ ению . П овы ш ается чувствительность ГМ К к ка­ техоламинам. В результате /?-адреностимуляции катехоламинами, происходит к увеличение входного потока Са2+ и дальнейш ее повы ш ение его внутриклеточной концентрации. След­ ствием указанны х наруш ений является усиление вы деления нейромедиаторов и изменение сим патической передачи.

К ром е того, Сс?+-калъмодулиновыи м еханизм активирует N a+/H +-обмен, что, приводит к увеличению поступления N a+ в клетку и, за счет изм енения м ем бранного потенциала, делает

ГМ К более чувствительной к действию ФР и способствует тем сам ы м развитию гипертро­ фии и пролиферации ГМК. У силение продукции фиброзного м атрикса при гипертроф ии со­ судистой стенки стимулируется ТрФР и ФРФ/З. Печеночный ФР выделяется Э Ц и через спе­ циальны е рецепторы (c-met) стимулирует их пролиф ерацию У величение концентрации тка-

1генетическое снижение эффективности активного противотранспорта (Na-K-AТФазный насос) приводит к частичной деполяризации, усиливая приток Са2+ в клетку через потенциалзависимые Сд-каналы, повышая внутриклеточную концентрацию Саг+. Основные нарушения возникают из-за изменения в системе АТФ- зависимого стимулируемого кальмодулином выведения Сс?+. Активность этой системы снижена из-за наруше­ ния взаимодействия белкя-кальмодулгша с Со24- АТФазой (ее активность уменьшена на 30-40%). Нарушается структурная организация белков цитоскелета мембраны. Кальмодулин снимает скорость входа Са2+, увели­ ченную из-за возрастания скорости его транслокации. Увеличение внутриклеточной концентрации свободного Са2+и снижение уровня МП приводит, в симпатических нервных окончаниях, к снижению скорости обратного захвата норадреналина аксонной мембраной из синаптической щели, увеличивает время воздействия на постсинапгическую мембрану.

219

невого активатора плазминогена (ТАП) стимулирует пролиферацию и структурную пере­ стройку артерий и миокарда.

Таким образом, сохраняя функцию в условиях нарушенной мембранной регуляции Со2*, клетка работает в новом режиме клеточно-гормональных отношений, названном "перенастройкой", или уесетингом клетки. Вследствие этого вся совокупность клеток, составляющих ткань, будучи изме­ ненной, воздействует на системы нейрогормональной интеграции как бы изнутри, изменяя актив­ ность этих систем. Так повышается эфферентная активность СНС, ГГНС.

Нарушение внутриклеточного распределения Cct+расценивается как частное проявление гене­ рализованного дефекта мембранной регуляции цитоплазматического свободного Са2+ с последую­ щей аккумуляцией его избытками. MX, как буферная система поддержания оптимально низкой кон­ центрации свободного Сс?л' в цитозоле, в силу хронической СсГ+перегрузки клеток, обусловленной недостаточностью ионтранспортной функции мембран, Г[ри гипертензии настроены на регулирование в цитозоле клеток более высоких концентраций Со2*, имея соответственно и более высокую, чем в норме, концентрацию этого иона в митохондриальном матриксе Са2+. В то же время в клетках при гипертензии отмечено снижение способности аккумулировать Са2+ в ЭПР.

Постоянно повышенный уровень аккумуляции СсС+ M X при гипертензии вызывает в них ряд нарушений, важнейшим следствием которых являются снижение синтеза А ТФ и развитие структур­ ных изменений MX.

MX, будучи универсальным источником энергий, депонируемой в молекулах АТФ, одновремен­ но являются и конечным звеном сигнальной системы клеток, ответ которой на внешние стимулы (гормоны, нейромедиаторы, межклеточное взаимодейстЕ.ие) опосредуется через изменение цитозоль­ ного Са2+, которые передаются в митохондриальный матрикс в виде временного повышения в нем концентрации этого иона. Последний регулирует активность нескольких Са2+-зависимых дегидроге­ наз в ЦТК, обеспечивая, таким образом, связь механизма образования АТФ в XIX с энергетическими потребностями конкретного физиологического состояния клетки.

Интенсивная аккумуляция M X избытка цитозольного Са2^ при гипертензии, сопровождающаяся затратой энергии на выкачивание протонов в цитоплазму и соответствующим снижением продукции АТФ, носит постоянный характер. Происходящее при этом "сжигание" АТФ для обеспечения меха­ низма аккумуляции Со2*сопровождается повышенным образованием побочных токсических продук­ тов работы дыхательной цепи (02 и ОН~ свободных радикалов), способных повреждать молекулы белка, липидов и нуклеиновых кислот. Поэтому к последствиям хронической Са2+ перегрузки MX молено отнести и появление в клетках побочных токсичьых продуктов, способных участвовать в раз­ витии общих проявлений метаболического синдрома.

2. Ограничение физической активности (гиподинамия). Эта неблагоприятная особен­ ность современного образа жизни большинства жителей экономически развитых стран при­ водит к детренированности организма и резкому снижению адаптационных возможностей не только мышечной системы, но и систем кровообращения, дыхания и др. В этих условиях влияние обычных факторов внешней среды вызывают чрезмерный (гиперреактивный) ответ в виде тахикардии, повышения САД. Такая дезадаптация является, возможно, вероятной первопричиной последующего формирования ГЕ.

3. М етаболический синдром (синдром X ) - ожирение андроидного типа, резистент­ ность к инсулину (ИР), гиперинсулинемия (ГЕ), нарушения липидного обмена (снижение уровня ЛПВП и повышение - ЛПНП).

Метаболический синдром (МС), лежит в о сдое:е выраженных нарушений эндотелиаль­ ной функции (в преобладание прессорных стимулов в мелной регуляции кровообращения) сопутству­ ет прогрессирующему повышению САД.

ГИ (у больных ГБ концентрация инсулина в крови на 40% выше) сочетается со сниженной чув­ ствительностью тканей к инсулину (инсулжорезьстентность).

ГИ активирует синтез ЛПОНП, что способствует росту содержания ЛПНП и снижению уровня ЛПВП.

2 2 0