ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И. ПИРОГОВА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

Тихомиров Александр Александрович КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ

Дифференцированного подхода к терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей

14.01.10 – Кожные и венерические заболевания

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор Короткий Н.Г.

г. Москва, 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

Разделы диссертации Стр.

Оглавление…………………………………………………...…..…….....…... 2

Введение………………………………………………………………...…….. 4

Глава 1. Обзор литературы. Современные представления об

этиопатогенезе и лечении атопического дерматита……………… 20

1. Определение понятий атопии и атопического дерматита, его

место среди реакций гиперчувствительности……………………... 20

2. Роль специфических и неспецифических механизмов в развитии атопии и атопического дерматита………………………………….. 25

3. Генетика атопии и атопического дерматита……………………….. 66

4. Современные представления о лечении атопического дерматита. 72

Собственные исследования

Глава 2. Материалы и методы исследований………………………...…..… 109

1. Общая характеристика пациентов………………………………….. 109

2. Лабораторные и инструментальные методы исследования………. 110

3. Применяемые оценочные шкалы…………………………………… 119

4. Статистическая обработка полученных результатов……....……… 124

Глава 3. Клиническая характеристика наблюдаемых детей

с атопическим дерматитом…………………………………………. 126

Глава 4. Роль иммунных механизмов в формировании и развитии

тяжелых форм атопического дерматита у детей………………….. 157

1. Характер изменений, интенсивность и типы продукции общего и специфических IgE. Количество эозинофилов в кровяном русле у детей с тяжелыми формами атопического дерматита.

Обоснование выделения различных патогенетических вариантов заболевания…………………………………………………………... 157

2. Состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета при различных патогенетических вариантах тяжелых форм

атопического дерматита у детей………………… 164

3. Особенности цитокинового профиля………………………………. 167

4. Состояние фактора ингибирования миграции макрофагов………. 169

Глава 5. Значение неспецифических механизмов и факторов естественной резистентности в развитии тяжелых форм

атопического дерматита у детей…………………………………… 173

1. Состояние функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов при различных патогенетических вариантах тяжелых форм атопического дерматита у детей………. 173

2. Состояние Toll-подобных рецепторов……………………………... 175

3. Содержание эндогенного оксида азота в сыворотке крови………. 179

4. Антитела к общей антигенной детерминанте всех бактерий……... 181

Глава 6. Особенности клинического течения и проявлений тяжелых форм атопического дерматита у больных с различными

патогенетическими вариантами заболевания……………………. 183

Глава 7. Обоснование и оценка дифференцированного подхода к терапии различных клинико-патогенетических вариантов тяжелых форм атопического дерматита у детей…………………………………… 192

1. Обоснование формирования терапевтических групп……………... 192

2. Оценка клинической эффективности проводимой дифференцированной терапии у больных с различными клинико- патогенетическими вариантами тяжелых форм атопического дерматита……………………………………………………………... 199

3. Динамика основных иммунологических показателей и факторов неспецифической естественной резистентности у детей с различными клинико-патогенетическими вариантами тяжелых форм атопического дерматита под воздействием применяемых

дифференцированных лечебных методик…………………………. 213

Заключение…………………………………………………………………… 246

Выводы…………………………………………………………………...… 290

Практические рекомендации…………………………………..…………..… 293

Список сокращений………………………………………………………….. 295

Список использованной литературы ……………………………………….. 296

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Проблема атопического дерматита (АД) чрезвычайно важна не только для дерматологии, но и для всей педиатрии, что обусловлено высокой распространенностью и неуклонным ростом данного заболевания. По данным эпидемиологических исследований, распространенность АД составляет в развитых странах более 15:1000 населения и колеблется от 10 до 28 %. При этом 10-15% приходится на долю детей в возрасте до 5 лет и 15-20% на лиц школьного возраста [13; 16; 64; 330; 379; 431; 451; 561; 588]. По данным экспертов ВОЗ, в 2009 году в общей структуре аллергических заболеваний на долю АД приходилось 25-30% [301], в связи с чем он входит в реестр самых распространенных заболеваний детского возраста [121; 251; 256; 268; 364; 394;

453; 505; 553; 562;].

Согласно данным официальной государственной статистики, заболеваемость АД в РФ за последние 10 лет увеличилась среди взрослого населения на 2,9% и составила в 2004 году 92,6 на 100 тысяч населения, а в 2007 году – 95,2 на 100 тысяч населения [64]. У детей в возрасте от 0 до 14 лет заболеваемость АД увеличилась на 34,9%. При этом относительный показатель заболеваемости составил 810,1 на 100 тысяч детского населения в 2003 году, а в 2007 году – 1092,3 на 100 тысяч детского населения. Заболеваемость АД у подростков в возрасте от 15 до 17 лет увеличилась на 15,2%. При этом относительный показатель заболеваемости в 2003 году составил 364,5 на 100 тысяч детского населения, а в 2007 году – 419,7 на 100 тысяч населения [216; 242; 269; 536].

У 60–70% детей АД, начинаясь с первых дней или месяцев жизни и сохраняя свои клинические признаки на протяжении многих лет, оказывает неблагоприятное воздействие на их физическое и психическое развитие. Заболевание резко снижает качество жизни больного и членов его семьи, приводит к социальной дезадаптации и формированию различных психосоматических нарушений. Именно поэтому, вследствие особой

социальной значимости АД, его изучению и лечению уделяется большое внимание [13; 85; 143; 198; 222; 223; 301; 364].

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на длительное и разностороннее изучение патогенеза АД, на сегодняшний день, однако, пока еще не появилось общепризнанных представлений о механизмах его развития, в связи с чем еще не разработана патогенетически обоснованная его классификация. Это объясняет не всегда эффективные, а подчас и просто неудовлетворительные результаты лечения этого дерматоза.

К такому заключению приходят как отдельные группы специалистов, так и специально созданные комиссии различных международных медицинских обществ. Так, например, известные иммунодерматологи из Германии и США –

14. Novak, Th. Bieber, D.Y.M. Leung – на основании анализа опубликованных современных данных в 2003 году пришли к заключению, что, «несмотря на интенсивный научный поиск и значительный прогресс в области иммунодерматологии, эпидемиологии и генетики, единая патогенетическая концепция АД не разработана». При этом авторы, анализируя различные патогенетические звенья АД, констатировали, что «проясняется патофизиологическая сложность заболевания». Этим подчеркивается необходимость объединить многочисленные разрозненные иммунные и неиммунные звенья патогенеза АД в единое целое [486].

Кроме того, была сделана попытка заложить основы классификации синдрома экземы/дерматита [247]. Номенклатурный комитет Европейской Академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) в 2002 году предложил различать в синдроме экземы/дерматита три клинико- патогенетических варианта заболевания [422].

Один из них был выделен на основе критериев Hanifin и Rajka и имел семейный анамнез атопии [375].

Второй вариант характеризовался положительными path-тестами на ингаляционные и пищевые аллергены или аллерген-специфическими Т-

клетками в кожных биоптатах без признаков IgE-опосредованной сенсибилизации. Этот вариант предложили обозначить термином

«аллергический Т-клеточно-ассоциированный синдром атопической экземы/дерматита».

Третий вариант был обозначен как неаллергический.

Всемирная организация по аллергии в своем «Руководстве по профилактике аллергии» подчеркнула, что «Атопическая экзема/дерматит – это не самостоятельное заболевание, а сочетание нескольких болезней со сходными симптомами», не указывая при этом конкретных нозологических форм.

В октябре 2003 года Комиссия Номенклатурного комитета Всемирной организации по аллергии поддержала аналогичный доклад комиссии EAACI и рекомендовала заменить переходное понятие «синдром атопической экземы/дерматита (AEDS)» на термин «экзема». Одновременно было подчеркнуто: «Эксперты Комиссии всё больше склоняются к тому, что в основу определения термина, описывающего совокупность различных кожных заболеваний с полиморфной клиникой, должен лечь их общий признак – наличие генетически детерминированного дефекта кожных покровов. Генетически детерминированная чувствительность органа-мишени и составляет основу для развития любого аллергического заболевания, в частности экземы, астмы и ринита» [423].

В этом же докладе Комиссия Номенклатурного комитета Всемирной организации по аллергии предложила официальную классификацию различных типов дерматита. Согласно данной классификации, все виды дерматита делятся на экзему (принятое в России обозначение – атопический дерматит), контактный дерматит и другие формы дерматита. Экзема, как и контактный дерматит, в свою очередь делится на аллергические и неаллергические формы в зависимости от наличия или отсутствия иммунного механизма в их патогенезе. Представленную классификацию следует оценить критически, так как в ней заложен принцип выделения заболевания только по одному признаку –

наличию или отсутствию иммунного механизма. Однако, несмотря на важность названного признака, он не должен являться единственным.

Нельзя свести болезнь как целое к какой-либо её составной части. Организм всегда отвечает как единое целое на повреждающее действие причинных факторов внешней среды. В этом ответе в той или иной мере принимают участие все системы организма, взаимосвязанные между собою нейроэндокринными и цитокиновыми связями, общим кровообращением. Поэтому каждое атопическое заболевание будет иметь в своей клинике, помимо иммунологически опосредованного проявления, ещё и массу неиммунных изменений, которые, являясь генетически детерминированными или приобретенными, напрямую не связаны с иммунными механизмами. Одни из них встречаются у всей группы атопических заболеваний, другие – преимущественно при отдельных видах этих болезней [181].

Заслуживает внимания тот факт, что Комиссия Номенклатурного комитета Европейской Академии аллергии и клинической иммунологии указывает на существование неиммунных механизмов атопии, не анализируя при этом неаллергических механизмов гиперчувствительности: «Имеются некоторые указания, что в дополнение к IgE-признаку атопия включает некий вид чувствительности органов-мишеней, как, например, повреждающее воздействие физической нагрузки у некоторых пациентов, выявление неспецифической бронхиальной гиперреактивности у пациентов с аллергической астмой и нарушение барьерной функции кожи у атопиков» [422].

На сегодняшний день иммунные (специфические) механизмы атопии вообще и атопического дерматита в частности довольно полно исследованы и опубликованы. К ним относятся повышенная способность иммунной системы отвечать образованием IgE-антител на антигенные, главным образом слабые, стимулы, на которые неатопики или совсем не отвечают, или образуют антитела других классов иммуноглобулинов, а также большая или меньшая

степень нарушения функции лимфоцитов и фагоцитов, зависящая от вида атопического заболевания и стадии его развития [13; 486].

Однако в литературе описаны и многие неиммунные (неспецифические) нарушения, встречающиеся при атопических заболеваниях. Степень их выраженности в каждой системе организма различна. Обычно эти нарушения локализуются главным образом в одной, реже в нескольких системах. Эти механизмы участвуют в создании гиперреактивности тканей в данной системе. В этой же системе они и локализуют атопический процесс.

К числу наиболее распространенных неиммунных нарушений относятся следующие:

1. нарушение равновесия регуляторного влияния симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, что выражается в повышении холинореактивности и α-адренореактивности и снижении β- адренореактивности [181; 274]. У больных АД это проявляется развитием белого дермографизма, низкой температурой кончиков пальцев, отсутствием эритемы или её слабой выраженностью на внутрикожное введение веществ (ацетилхолин, никотиновая кислота), вызывающих образование выраженной эритемы у здоровых. Все эти проявления являются следствием повышенной - адренореактивности сосудов кожи. Повышение холинореактивности может быть связано не только с усилением активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, но и с увеличением образования вненейронального ацетилхолина в эпителиальных и других клетках дыхательных путей и кожи. Так, например, установлено значительное увеличение содержание ацетилхолина в поверхностных и глубоких слоях кожи у больных атопическим дерматитом [407]. Ацетилхолин обладает широким спектром регуляторных влияний. В частности, предполагается возможность его участия в патогенезе острого и хронического воспаления. Установлено, что ацетилхолин может быть медиатором зуда, оказывая такое действие за счет стимуляции М₃-холинорецепторов кожи [53];

2. повышенная чувствительность тучных, базофильных и ряда других клеток к неспецифическим раздражителям, обусловленная как высвобождением медиаторов, так и угнетением образования активных форм кислорода при раздражении такой силы, на которую клетки здоровых людей не реагируют [179]. Это обусловлено экспрессией в клетках фосфодиэстеразы-4, которая более активно метаболизирует цАМФ и тем самым значительно снижает его внутриклеточную концентрацию [377];

3. нарушение барьерной функции рогового слоя кожи в связи с повреждением его липидной структуры и снижением содержания церамидов, что сопровождается увеличением трансэпидермальной потери воды и повышением восприимчивости рогового слоя к колонизации золотистым стафилококком, а также ведет к более высокой проницаемости кожи для аллергенов и ирритантов и сдвигает рН в щелочную сторону [486].

Следовательно, нельзя сводить патогенез атопического дерматита только к нарушению иммунных механизмов: они взаимосвязаны с механизмами неспецифическими. Клетки иммунной системы имеют рецепторы для медиаторов нервной системы, которая оказывает на них модулирующее действие. Поэтому нарушение вегетативной иннервации может приводить к модификации иммунного ответа.

Таким образом, в развитии АД участвуют как иммунные, главным образом IgE-опосредованные, так и неиммунные механизмы. Они вместе и определяют своеобразие реакции кожи на действие причинных факторов, выражающееся в особенностях иммунного ответа и гиперреактивности.

Генетические исследования последних лет показывают, что различные проявления АД генетически детерминированы. Английский генетик Cookson в 1996 году указал на роль в развитии признаков атопии 20 генов и разделил их на 2 группы [312]. Гены одной группы кодировали участие иммунных механизмов, другой – определяли характер неиммунных. В настоящее время признается участие уже более 30 генов, кодирующих признаки атопии и, что важно, локализующихся на разных хромосомах [324; 286]. Следовательно,

передача этих генов происходит независимо друг от друга. Поэтому каждый потомок от родителей-атопиков получает свой, особый набор генов, отличный от набора генов другого потомка [470]. Это подтверждается при исследовании близнецов. Так, конкордантность по признакам АД у однояйцевых близнецов составляет 80%, а у двуяйцевых – только 15–20% [441].

Следует, однако, признать, что на сегодняшний день патогенетически обоснованная концепция АД отсутствует, требуется дальнейшее, более полное и углубленное, изучение иммунных и неспецифических механизмов формирования и развития АД, определение информативных клинико- лабораторных критериев и показателей, что позволит выделить клинико- патогенетические варианты АД у детей, разработать и применить дифференцированный подход к их лечению.

Цель настоящего исследования: разработать концепцию патогенеза атопического дерматита, объединяющую все современные данные о механизмах его развития, выделить клинико-патогенетические варианты заболевания, определить наиболее характерные для них диагностические и прогностические клинико-лабораторные признаки, разработать и оценить дифференцированный подход к их лечению.

В соответствие с целью были поставлены следующие задачи:

1. Определить характер, интенсивность и типы продукции общего и специфических IgE у детей с тяжелыми формами атопического дерматита, выделить патогенетические варианты заболевания.

2. Оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового профиля, включающего динамику изменений миграцию ингибирующего фактора (МИФ), количество эозинофилов периферической крови у детей с различными патогенетическими вариантами заболевания.

3. Установить характер и степень влияния факторов естественной резистентности (функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов, Toll-подобных рецепторов, содержания эндогенного оксида азота и

образования антител к общей антигенной детерминанте) при различных патогенетических вариантах тяжелых форм атопического дерматита.

4. Определить особенности клинического течения различных патогенетических вариантов тяжелых форм атопического дерматита у детей.

5. Разработать дифференцированный подход к терапии и оценить его клиническую эффективность при различных клинико-патогенетических вариантах тяжелых форм атопического дерматита у детей, установить влияние применяемых лечебных методик на состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности.

Научная новизна работы

Создана концепция формирования и развития АД, основанная на данных современных методов исследований, объективно отражающих состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности у детей с тяжелым течением заболевания.

Впервые выделены 2 патогенетически обоснованных варианта заболевания (гиперергический и нормергический), впервые определены их наиболее характерные диагностические и прогностические клинико- лабораторные критерии.

При гиперергическом варианте АД подтверждено ключевое значение гиперпродукции общего и специфических IgE. Впервые при данном варианте установлены 4 типа гиперпродукции специфических IgE-антител: тотальный (к подавляющему числу аллергенов из разных классов), парциальный с преимущественной стимуляцией образования специфических IgE к растительным аллергенам, парциальный с преимущественной стимуляцией образования специфических IgE к аллергенам животного происхождения и избирательный тип с сенсибилизацией к ограниченному числу аллергенов (от 1 до 3-х). В развитии и дальнейшем течении данного варианта заболевания показана важная роль значения расстройств цитокинопосредованной регуляции гуморального ответа, нарушений количественных пропорций основных субпопуляций имуннорегуляторных клеток, изменений скорости МИФ в

сосудистом русле. Определена корреляционная связь между содержанием общего IgE, интерлейкинов, вырабатываемых Т-хелперами второго порядка, и числом эозинофилов в периферической крови детей с тяжелыми формами АД.

При нормергическом варианте АД на фоне разнонаправленных нарушений иммунного гомеостаза впервые установлено угнетение механизмов естественной резистентности, характеризующееся снижением функционально- метаболической активности нейтрофилов, аффинности антител, экспрессии TLR2- и TLR4-рецепторов на моноцитах, лимфоцитах и гранулоцитах периферической крови, достоверным увеличением концентрации эндогенного оксида азота.

Впервые определены существенные различия в клиническом течении указанных вариантов АД. При гиперергическом варианте чаще наблюдается сочетанное течение АД с различной патологией желудочно-кишечного тракта и атопическими заболеваниями органов дыхания (бронхиальная астма, поллиноз, аллергический ринит) при меньшей частоте встречаемости нарушений психо- эмоциональной сферы, вегетативной дистонии и очагов хронической инфекции. Обнаружена связь между определенным временем года и обострением АД: ухудшения в течении заболевания отмечаются преимущественно в осенне- зимний и весенний периоды. При выраженных явлениях гипокортицизма в большинстве случаев отмечается островоспалительный характер кожного процесса с преобладанием пролиферативного компонента в виде эритематозно- сквамозных с лихенификацией, лихеноидных и пруригинозных клинико- морфологических форм заболевания.

При нормоергическом варианте АД патологический кожный процесс в большинстве случаев также имеет островоспалительный характер, но отличается склонностью к экссудации и мокнутию с преобладанием экссудативных и эритематозно-сквамозных форм заболевания. Кроме того, данный вариант характеризуется непрерывно рецидивирующим течением и отсутствием сезонности, частым вторичным инфицированием кожных покровов с преобладанием бактериальных агентов как в пораженных, так и в не

пораженных АД участках кожного покрова на фоне часто встречающихся психосоматических, вегетососудистых расстройств и хронических очагов инфекции.

Впервые разработан и внедрен в практику алгоритм лечебных мероприятий, учитывающий клинико-иммунологические особенности течения двух основных клинико-патогенетических вариантов тяжелых форм атопического дерматита у детей и включающий применение различных режимов как системной, так и местной иммуносупрессии, биологической терапии и иммуностимулирующего воздействия.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенных современных комплексных исследований выделены четкие диагностические и прогностические клинико-лабораторные критерии двух патогенетических вариантов заболевания, позволившие впервые прогнозировать дальнейшее течение тяжелых форм АД у детей и разработать оптимальный подход к терапии данной нозологии.

Впервые разработанный дифференцированный алгоритм лечебных мероприятий, включающий различные методики применения системной и местной иммуносупресивной терапии, препаратов биологической и иммуностимулирующей направленности, показал свою высокую клиническую эффективность и нормализующее воздействие на состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности, что позволило значительно удлинить безрецидивный период течения тяжелых форм атопического дерматита у детей, быстро и стабильно купировать проявления вторичных инфекционных осложнений и сопутствующих заболеваний, уменьшить время пребывания больных в стационаре, эффективно контролировать течение

«атопического марша».

Методология и методы исследования

Методология настоящего исследования спланирована с учетом современных принципов научного познания и организована адекватно поставленной цели. Планирование и проведение исследований, направленных

на решение поставленных задач, осуществлялось на основе общенаучных и специфических методов. В работе был использован современный комплекс клинических (сбор и подробный анализ анамнестических данных, определение степени тяжести АД по шкале SCORAD, оценка эффективности терапии по показателям, принятым в доказательной медицине), лабораторных (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, определение содержания общего и специфических IgE, концентрации циклоспорина А, основных показателей клеточного и гуморального иммунитета, цитокинового профиля, МИФ, концентрации эндогенного оксида азота, функционального состояния нейтрофильных лейкоцитов, Toll-подобных рецепторов, образования антител под влиянием общей антигенной детерминанты) и инструментальных (функция внешнего дыхания с лекарственными пробами) методов.

Математическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программ Microsoft Office Access 2003, Microsoft Office Excel 2007 prof. и программы Primer of Biostatistics version 4/03 by Stanton A.Glantz (McGraw Hill). Статистическая обработка полученных результатов проводилась методом вариационной статистики с использованием статистического пакета программы Microsoft Office Excel 2010 (12.0.6654.5003) SP3 MSO (12.0.6607.1000). Для статистической обработки данных был использован критерий суммы рангов Манна-Уитни и непараметрический критерий ², рассчитывался коэффициент корреляции (r). Вычислялись средние арифметические значения для ряда данных (М), ошибки средних величин (m). Достоверность полученных данных оценивали с применением критерия Стьюдента (t). Различия значений считали достоверными при уровне вероятности более 95% (p<0,05).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Развитие и последующее течение тяжелых форм атопического дерматита у детей сопровождается разнонаправленными изменениями секреции общего и специфических IgE. В большинстве случаев (73,9%) наблюдается значительное повышение в сосудистом русле как общего, так и специфических

IgE к различным классам аллергенов (пыльцевым, бытовым, пищевым, эпидермальным и грибковым). Причем в этой группе больных повышение специфических IgE-антител может носить тотальный характер (к подавляющему числу аллергенов), может быть парциальным (преимущественно к какому-то одному классу аллергенов растительного или животного происхождения) или иметь избирательный характер (сенсибилизация к ограниченному числу аллергенов). Вместе с тем в 26,1% случаев выделяются варианты течения АД, не сопровождающиеся гиперпродукцией общего и специфических IgE.

2. У больных с тяжелым течением атопического дерматита определены стойкие изменения количественного соотношения различных субпопуляций иммунорегуляторных клеток, приводящие к нарушению иммунорегуляторного индекса (ИРИ), выработки сывороточных иммуноглобулинов и преобладанию клеточного ответа по Th2-зависимому пути. Установлен дисбаланс в цитокиновом статусе, характеризующийся повышением МИФ, изменением соотношения провоспалительных и противовоспалительных интерлейкинов, в ряде случаев приводящий к снижению противоинфекционной защиты. Тяжесть течения АД отражает количественное повышение эозинофилов в кровяном русле.

3. Характер и особенности течения тяжелых форм АД в ряде случаев обусловлены значительным угнетением факторов естественной резистентности. Обнаружено значительное снижение функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов, образования антител к общей антигенной детерминанте, TLR2- и TLR4-рецепторов на моноцитах, лимфоцитах и гранулоцитах периферической крови. Значительное повышение уровня эндогенного оксида азота отражает степень воспалительной реакции у больных тяжелыми формами АД.

4. Для АД характерны 2 основных патогенетически обусловленных варианта. При первом (гиперергическом) варианте ключевое значение в развитии заболевания имеют механизмы гиперпродукции общего и

специфических IgE на фоне нарушений цитокинопосредованной регуляции гуморального ответа. При втором (нормоергическом) варианте АД ведущее значение в становлении патологического процесса и последующем течении заболевания имеет стойкое угнетение механизмов естественной резистентности на фоне разнонаправленных нарушений иммунного гомеостаза.

5. Течение тяжелых форм АД у детей на современном этапе сопровождается выраженной субъективной симптоматикой (выраженный зуд кожи, нарушение сна, психоэмоциональная лабильность), значительной площадью поражения кожных покровов, увеличением числа больных с лихеноидной и пруригенозной клиноко-морфологическими формами АД, нарастанием количества атопических заболеваний дерматореспираторного тракта, различными видами патологии ЖКТ, клинически значимой вторичной инфекцией различной этиологии, нарастающей резистентностью к стандартным методам терапии.

6. Патогенетически обоснованный алгоритм дифференцированного подхода к лечению тяжелых форм АД у детей, включающий комплексное использование различных режимов общей и местной иммуносупрессии, препаратов биологической направленности и иммуностимулирующих средств, убедительно продемонстрировал свою высокую клиническую эффективность, безопасность и нормализующее влияние на состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности, что позволило значительно повысить результативность лечения детей с АД.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделения дерматовенерологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Российская детская клиническая больница» Министерства здравоохранения Российской Федерации, филиалов «Черемушкинский» и

«Кутузовский» Московского научно-практического Центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города

Москвы и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе педиатрических отделений и других специализированных отделений и центров.

Основные положения работы используются в педагогической практике кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а также включены в программу обучения и подготовки студентов, интернов, клинических ординаторов, курсантов ФУВ и слушателей ФПК ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Степень достоверности полученных результатов

Результаты исследования достоверны, что определяется достаточным объёмом исследования и применением современных методов статистической обработки и анализа.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены на IX Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005), XXIII Рахмановской конференции (Москва, 2006), 1-м форуме Национального альянса дерматологов и косметологов (Ростов-на-Дону, 2007), II Российской научно-практической конференции «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (Санкт-Петербург, 2008), X Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2008), 2-м форуме Национального альянса дерматологов и косметологов (Ростов-на-Дону, 2008), 4-th Congress Europaediatrics (Moscow, 2009), VIII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009), III Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Казань, 2009), XXVII Рахмановских чтениях

«Дермадромы» (Москва, 2010), XIV конгрессе педиатров России (Москва, 2010), Научно-практической конференции, посвященной 25-летию РДКБ (Москва, 2010), XI Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Екатеринбург, 2010), XV конгрессе педиатров России (Москва, 2011), X

Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011), 2 Международном конгрессе Евроазиатской Ассоциации дерматовенерологов (Москва, 2012), Юбилейной научно- практической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-тилетию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ (Москва, 2012), IX региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2012), XVII съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2013), XII Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2013).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно сформулированы цель и задачи работы, разработана программа исследования с определением направления, объема клинического наблюдения и методов обследования. Тихомиров А.А. принимал непосредственное участие в организации и выполнении исследований по всем разделам диссертации: отбору пациентов, клиническому обследованию и назначению лечения больным, наблюдению их в динамике, оценке клинической эффективности и переносимости лечения, катамнестическому наблюдению, забору материала для исследования. Автором самостоятельно проведены анализ и статистическая обработка полученных данных, сформулированы основные научные положения работы, выводы и представлены практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 14.01.10 – кожные и венерические болезни. Результаты проведённого исследования соответствуют области исследования специальности.

Публикации

По теме диссертации автором опубликованы 35 печатных работ, из них в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, – 23, руководств и справочных пособий для врачей – 3.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 356 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 6 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и указателя использованной литературы, который включает 590 источников, из которых 241 отечественных и 349 иностранных. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами, 40 рисунками и 85 фотографиями.