3. Обзор современных методов лечения га

Как и для большинства заболеваний аутоиммунной или предположительно аутоиммунной природы, лечение ГА основано на современных знаниях о механизмах развития заболевания и носит патогенетический характер. Отсутствием понимания этиологии ГА можно объяснить, почему нет универсального метода лечения, и отчасти – почему не удаётся получить стойкие результаты лечения у некоторой части больных. Диапазон методов, способных обеспечить ремиссию разной продолжительности, можно разделить на группы с учётом механизма действия используеых ЛС:

• топическая (местная) иммуносупрессивная терапия с использованием облигатных ирритантов (DCP – дифенилциклопропенон, SADBE – дибутиловый эфир скваровой кислоты);

• неспецифическая иммуносупрессивная терапия (применение ГКС), длинноволновой фототерапии (UV A) или фотохимиотерапии с использованием фотосенсибилизаторов 8-метоксипсоралена или амифурина (PUVA-терапия);

• специфическая иммуносупресивная терапия (применение ЦсА, неорала, такролимуса – FK506);

• лечение биологическим модулятором роста волос (миноксидил);

• лечение неспецефическими раздражителями (дитранол);

• экспериментальное лечение (биологические агенты, цитокины);

• альтернативная терапия (цветотерапия, ароматерапия, акупунктура).

Топическая иммуносупрессивная терапия

Суть метода состоит в создании искусственного контактного дерматита в очаге с ГА. В качестве сенсибилизатора обычно используют DCP и реже – SADBE. Указанные продукты не встречаются в быту или на производстве. Наличие 2 препаратов с идентичными антигенными свойствами оставляет возможность выбора в случае, если у некоторых пациентов обнаруживается избирательная резистентность к используемому препарату. Несмотря на то что сенсибилизирующие свойства SADBE более выражены, в клинической практике чаще используют DCP, что объясняется условиями хранения спиртовых растворов препаратов: в то время как DCP в растворе стабилен в течение 6–7 мес, активность спиртового раствора SADBE значительно снижается после 2 нед хранения.

Существует много документальных свидетельств эффективности данного метода терапевтического воздействия.

Эффективность лечения SADBE, по данным разных авторов, варьирует от

17% [36] до 70% [109]. В 2013 г. R. Dhurat и соавт. отметили успешный эффект

терапии у 55% (16 из 29) пациентов, пролеченных DCP [70]. В соответствии с результатом собственных исследований автора, из 32 пациентов с ГА, леченных контактными сенсибилизаторами, полный косметический эффект отмечен у 26 из 32 (81,2%), из них с лёгкой формой – у 18 (100%), со среднетяжёлой и тяжёлой – у 14 (57%); частичный эффект отмечен у 3 (9,4%), отсутствие эффекта – у 3 (9,4%)

пациентов. Плохим прогноз был при длительной персистенции болезни до начала лечения, обширном поражении головы (>90% волосистой части) и сопутствующей ониходистрофии [8].

Несмотря на применение метода уже в течение 30 лет, механизм его действия не стал более ясным. K. Katsuoka [120] при исследовании локальной продукции цитокинов в коже при росте волос, вызванном наружной аппликацией SADBE у пациентов с ГА, при гистологическом исследовании обнаружил лимфоцитарную инфильтрацию в верхней части ВФ, а исследование методом RT- PCK выявило экспрессию мРНК IFNγ. На основании полученных данных автор сделал вывод о возможном механизме действия: 1) стимуляция Т-лимфоцитов, не обладающих свойством аутореактивности, является необходимым условием роста волос; 2) инфильтрация Т-лимфоцитами вызывает активный апоптоз компонентов клеток ВФ и таким образом реактивирует и восстанавливает прекращённый рост волос.

Несмотря на то что большинство исследователей считают топическую иммуносупрессивную терапию 1-й линией терапии при ГА [31] и рекомендуют её в качестве эффективного и безопасного метода для домашнего лечения [230], использование метода в России затруднено, поскольку в аптеках необходимые реактивы отсутствуют в продаже.

Неспецифическая иммуносупрессивная терапия ГА

Взаимодействие ГКС с тканями организма

ГКС представляют собой липофильные соединения, способные диффундировать через клеточную мембрану и связываться со своими цитоплазматическими рецепторами. Биологические эффекты ГКС реализуются путем связывания с глюкокортикоидным рецептором (ГР), который является фактором транскрипции (ФТ) семейства ядерных рецепторов, активация которых альдостероном увеличивает солевую реабсорбцию в почках. ФТ способен

положительно или отрицательно регулировать экспрессию генов-мишеней

[34, 68, 143].

ГР также выражен в неклассических таргетных клетках альдостерона: в клетках мозга, сердца и кожи, где их функции понятны пока не полностью [157]. ГР после взаимодействия с ГК диссоциирует из комплекса с белками теплового шока (hsp), hsp-ассоциированными белками и иммунофилинами и транслоцируется в ядро [34, 68].

В ядре ГР в виде гомодимера связывается со специфическими палиндромными консенсусными последовательностями ДНК – глюкокортикоидными реактивными элементами (GRE), которые находятся в промоторе всех генов, положительно регулируемых ГР. Этот механизм называется трансактивацией. ГР может также модулировать реакции генов посредством белок-белкового взаимодействия, которое обычно ответственно за репрессию транскрипции генов-мишеней. Этот механизм называется трансрепрессией и включает в себя физическую связь между ГР и другими транскрипционными факторами – такими, как активирующий белок-1 (АР1), ядерный фактор-κβ (NF-κβ) и члены семейства сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT), участвующих в сигнализации при воспалительных и иммунорегуляторных реакциях [145].

Кортикостероиды местно, внутрикожно, системно

В лечении ГА применение ГКС имеет преимущество, поскольку потеря волос в значительной мере находится под контролем иммунной системы, в частности, Т-клеток.

Известны различные способы применения стероидов: в виде местно наносимого крема или лосьона, в внутриочаговых инъекций в места локального облысения, а также в виде системных методик – таких, как внутримышечные инъекции или пероральный приём. Методики лечения различаются по степени их

потенциального воздействия.

При ограниченных формах ГА наиболее часто применяют ГКС местно. При этом концентрация стероидов в препаратах различных торговых марок может варьировать от 0,05 до 0,2%, что обусловлено потенцией активного агента.

Данные о лечебном эффекте при применении топических стероидов разноречивы. Так рандомизированное контролируемое исследование при применении 0,25% дезоксиметазона у 70 пациентов с ГА не продемонстрировало значимого эффекта препарата по сравнению с плацебо [50]. В других источниках сообщается о повышении эффективности лечения в случае сочетанного применения ГКС внутрикожно и местно – в виде аппликации [261].

В 2 исследованиях, опубликованных в последние годы, (проведены в соответствии с принципами доказательной медицины) подтверждена эффективность высокоактивных ГКС при ГА. В обоих исследованиях использовался клобетазола пропионат 0,05% в виде мусса [244, 246]. Повторное отрастание волос наблюдалось у 29% пациентов: у 9% больных с локальной ГА – более 75% волос, у 20% – более 50% волос [244]. Не получено ответа на лечение клобетазолом (мусс) у пациентов с тотальной и универсальной формами ГА (ТА/УА). У больных этой группы более эффективным было нанесение клобетазола пропионата в форме мази 0,05% под окклюзионную повязку.

В другом плацебоконтролируемом исследовании [246] сообщалось об успешном лечении 17,8% пациентов с ТА/УА формами ГА, применявших на протяжении 6 мес 0,05% клобетазола пропионат в форме мази под окклюзионную повязку в течение 6 ночей. При этом авторы настаивают на бóльшей эффективности (в случаях, когда могут быть рекомендованы местные ГКС) при распространённых и тяжёлых формах ГА именно клобетазола пропионата 0,05%.

Cтандартным побочным эффектом при использовании ГКС местного действия является развитие фолликулитов [153]; кроме того включаются стероидные акне, атрофия в месте применения кремов, и редко – гипертрихоз.

Внутриочаговое введение ГКС – компромиссный вариант между

топическими аппликациями и системными методиками применения.

Внутрикожные инъекции используют также для стимуляции отрастания бровей [86, 87, 132]. В качестве препарата для внутрикожных инъекций можно использовать бетаметазона дипропионата/бетаметазона натрия, который следует вводить в очаг облысения полипозиционно, 1 раз в 4–5 нед – до наступления косметического эффекта [12]. Плохой ответ выявлен у пациентов с быстро прогрессирующей формой ГА, с экстенсивными (обширными) её формами, а также при продолжительности болезни 2 года и более [25].

Из возможных побочных эффектов следует отметить болезненность после инъекций и атрофию кожи в месте инъекции. Если дозы инъекций слишком высокие или препарат вводят очень часто, сущестует риск системного поглощения и развития побочных эффектов.

Между тем практически невозможно рассматривать лечение тотальной или обширной формы облысения только одним методом, в котором используются внутриочаговые инъекции стероидов.

При распространённых формах ГА, ТА/УА обычно используют ГКС в системных методиках, путём внутримышечного, внутривенного или перорального введения. Несмотря на то, что ГКС в системных методиках применяют с 1952 г. [86, 87], дозы и эффективность препаратов продолжают обсуждаться. Диапазон доз ГКС, используемых для повторного отрастания волос при ГА, значительно колеблется, что провоцирует такие побочные эффекты, как гипертензия, диабет, иммуносупрессия, остеопороз, склонность к тромбообразованию; это значительно затрудняет длительную системную терапию ГКС [66].

В ходе небольшого частично контролируемого исследования [181] было показано повторное отрастание более 25% волос у 30–47% больных, получивших 6-недельный конический курс преднизолона, начиная с 40 мг/сут. Полный либо косметически приемлемый рост волос через 4 мес после начала лечения наблюдался у 58,3% пациентов, получавших пульс-терапию преднизолоном в дозе 300 мг per os с 4-недельным интервалом [222].

Сообщалось об успешной пульс-терапии дексаметазоном 5 мг per os в течение 2 последовательных дней каждую неделю на протяжении 2 мес. Спустя 2 нед после завершения 8 курсов пульс-терапии, которые пациенты получали в течение 2 мес, потеря волос возобновилась, но была менее выраженной, чем до лечения. Полное отрастание частично пигментированных волос наблюдалось спустя 8 мес после терапии [247].

В других исследованиях изучалась эффективность применения разных доз и разных курсов внутривенной пульс-терапии. Изучалась эффективность 500 мг метилпреднизолона внутривенно в течение 3 последовательных дней или 8 мг метилпреднизолона 1 кг массы тела в течение 3 последовательных дней с 4- недельным интервалом – 3 курса и более. В другом исследовании ГКС применяли перорально в средней дозе 5 мг/кг 1 раз в месяц в течение 3–9 мес или 80 мг преднизолона однократно в течение 3 последовательных дней каждые 3 мес [86, 87, 134]. Авторы отмечали косметически приемлемый рост волос, однако ни одно из исследований не носило контролируемый характер. При этом у большинства пациентов, ответивших на лечение, была очаговая форма ГА (обычно в этой ситуации отмечается высокая частота спонтанной ремиссии). В других исследованиях сообщалось об отсутствии эффекта после пульс-терапии ГКС у пациентов, страдающих ТА и УА [216].

Системное применение ГКС, как показали исследования, не влияет на долгосрочный прогноз ГА. Стероиды помогают ускорить спонтанное восстановление волос или стимулируют их рост на время лечения; после снижения дозы или прекращения приёма препарата часто развивается рецидив. Поэтому некоторые авторы предлагают сочетать системный приём ГКС с другими эффективными в отношении роста волос лекарственными средствами (ЛС).

В последние годы появились сообщения об эффективности ГКС в комбинации с ЦсА, пульс-терапии метилпреднизолоном в сочетании с

пероральным применением ЦсА при ТА/УА. В течение 5–8 мес пациенты

получали ежемесячно внутривенно метилпреднизолон в дозе 500 мг/сут в течение

3 дней и перорально ЦсА из расчёта 2,5 мг/кг в сутки. Адекватный ответ с повторным отрастанием более 70% волос отмечен у 6 (33%) пациентов. По мнению исследователей, клинический эффект был выше, если обширная потеря волос развивалась в возрасте старше 20 лет, при продолжительности болезни <6 лет, отсутствии положительного анамнеза по атопии и семейного анамнеза по ГА [219].

J. Shapiro и соавт. [220] использовали оральный приём циклоспорина в суточной дозе 5 мг/кг в комбинации с оральным приёмом 5 мг преднизона ежедневно в течение 6 мес у 8 пациентов с ТА. У 2 из них отмечено косметически приемлемое отрастание волос, но после прекращения лечения волосы выпали вновь.

Ретроспективно [183] оценены результаты у 22 пациентов с ТА и УА. Из них 6 больных принимали метотрексат (МТР) в качестве монотерапии, 16 – в виде комбинированного лечения: МТР с низкими дозами преднизолона per os. МТР применяли в начальной еженедельной дозе 15 мг (n=3), 20 мг (n=9) или 25 мг (n=10); преднизолон per os – в дозе 10 мг/сут у 1 пациента и 20 мг/сут – у 15. Полного восстановления волос достигли 14 (64%) пациентов, в том числе 3 из 6, лечившихся только МТР и 11 из 16, получавших комбинированное лечение. Из 14 пациентов с полным возобновлением роста волос 6 прекратили применение МТР; у 3 из них возобновилось выпадение. Повторное назначение МТР этим пациентам вновь стимулировало отрастание волос. При этом никаких тяжёлых побочных проявлений не было. Авторы также сделали интересное заключение: средняя масса тела женщин с полным отрастанием волос была значительно меньше, чем у не чувствительных к лечению пациенток (соответственно 61,8±5,6 и 71,0±4,9 кг). Несмотря на то, что описанное лечение не является контролируемым, оно демонстрирует, что МТР и низкие дозы пероральных ГКС могут быть эффективными и хорошо переносимыми при лечении тяжелых типов ГA.

В России исследования по изучению терапевтической эффективности ГКС в разных модификациях при лечении ГА не проводились. Поэтому изучение эффективности применения ГКС в разных формах, при использовании разных способов введения и в комбинации с другими препаратами, продемонстрировавшими свою активность при лечении ГА, является актуальным.

Фототерапия при ГА. Фототерапия (UV), также применяется для лечения ГА. Разновидностью UV-терапии с использованием А-лучей является PUVA, при которой пациент сначала принимает псоралены (препараты содержащие химикаты, реагирующие с УФ-светом), и затем облучается UVA. Псоралены найдены во многих растениях, они способны временно повышать чувствительность кожи к UVA. Препарат 8-methoxypsoralen (8-МОР) применяется в форме капсул, приблизительно за 2 ч до облучения, что позволяет глубоко проникающим UVA-лучам сильнее воздействовать на кожу. Псорален действует как фотосенсибилизатор, увеличивая биологические эффекты широкого спектра искусственного источника высокой интенсивности длиных UVА-лучей. В России в качестве фотосенсибилизатора применяют аммифурин в растворе или в таблетках (0,8 мг/кг на приём). Эффективность PUVA-терапии широко документирована в разных исследованиях. PUVA оказывает лечебный эффект посредством фотоиммуноолгического воздействия на Т-клетки. Положительные свойства PUVA-терапии при ГА объясняют различными эффектами лечения: исчезновением эпидермальных клеток Лангерганса, снижением их антигенпредставляющей способности после PUVA-терапии; апоптозом T- лимфоцитов; эффектом от высвобождаемых во время сеанса терапии цитокинов; ингибирующим эффектом, оказываемым PUVA в отношении дендритных клеток; стимулирующим влиянием на Dopa-негативные меланоциты НЭВК, ведущим к их разъединению и пролиферации.

Восстановление роста волос наблюдалось в 60–65% случаев [1, 137]. В

других исследованиях положительный эффект наблюдался у 53–55% пациентов

соответственно с ТА и УА [263]. В некоторых исследованиях успех достигал 56%, но потеря волос ограничивалась частичным выпадением, при этом лечение включало облучение всего тела, что можно расценить как системное воздействие на организм в целом [210]. Часто этот метод лечебного воздействия рассматривают только после отсутствия эффекта других видов лечения (такие, как ГКС). Рецидив после повторного отрастания волос развивается в 30–50% случаев, что значительно снижает эффективность PUVA-терапии при ГА. Помимо прочего, использование метода PUVA-терапии связано с потенциальной опасностью для здоровья – возрастает риск развития рака кожи (меланомы, сквамозной карциномы, базальноклеточной карциномы). Поэтому некоторые авторы не рекомендуют использовать также технически усовершенствованную UVA-расчёску [238]. Хотя есть сообщение [147] о 4799 пациентах, получавших высокие дозы PUVA с последующим наблюдением в течение 15–21 лет; при этом повышенного риска злокачественной меланомы не обнаружено; следует учесть, что речь шла о пациентах, проживающих в Швеции.

Менее значимые побочные эффекты PUVA-терапии включают головную боль и головокружение, фототоксическую эритему (с наибольшей вероятностью возникающую спустя 48–72 ч после первых сеансов терапии), тошноту, гиперемию кожи, преходящее умеренное покалывание или зуд кожи после сеанса (из-за сухости кожи), парестезию, загар, старение кожи.

Больший потенциал по сравнению с PUVA имеет UVB–лечение. UVB-лучи, в отличие от UVA, содержат более низкую угрозу для раковых образований кожи, включая меланому. Есть сообщения о лечении ГА с помощью узкополосной фототерапии с использованием эксимерного XeCl-лазера с длиной волны 308 нм [272]. В некоторых исследованиях продемонстрированы удовлетворительные, косметически приемлемые результаты у 74,4% леченых пациентов, но отсутствие контроля (неизвестно количество случаев спонтанного восстановления волос) значительно снижает достоверность указанной эффективности лечения [5].

Механизм положительного действия узкополостной UVB-терапии связывают с

эффектом снижения T-клеток в коже [5, 16]. Изучение эффективности этого метода лечения требует масштабных клинических исследований.

Специфические иммуносупрессоры в лечении ГА

Вместе с пониманием аутоиммунной природы ГА в лечебную практику стали внедрятся ЛС специфического иммуносупрессорного действия. Исследования определили 2 наиболее эффективных иммуномодулятора для лечения воспалительных дерматозов: такролимус и пимекролимус. Другим составляющим новых иммуномодулирующих методов лечения служит ЦсА.

Топические иммуномодуляторы представляют собой относительно новый класс терапевтических агентов, которые действуют локально на Т-клетки, подавляя транскрипцию цитокинов: каждый из указанных 3 препаратов действует посредством блокирования кальцинерина, который, в свою очередь, замедляет производство IL2 и ограничивает активность CD4-лимфоцитов.

Такролимус (Protopic, FK506) действует непосредственно на T-клетки и затрудняет транскрипцию или копирование IL2. Это задерживает рост и функциональную активность Т-лимфоцитов, а также ограничивает экспрессию других Т-клеточных цитокинов – таких, как TNFα и IFNγ. Местное применение такролимуса в форме мази показало такую же эффективность, как и пероральный приём препарата, но при этом отсутствовали побочные эффекты. Топическое применение такролимуса – один из самых безопасных и эффективных методов лечения атопического дерматита и псориаза, но у пациентов с ГА клинические испытания не показали особой эффективности. 11 пациентов с разной степенью облысения (10–75% потери волос) и длительностью заболевания до 6 лет применяли такролимус в форме 0,1% мази 2 раза в день в течение 24 нед. В течение 6-недельного периода наблюдения не отмечено значимых изменений в состоянии облысения, потеря волос продолжалась [198].

В другом исследовании 5 пациентов с длительно текущей универсальной ГА применяли 0,1% мазь такролимуса (1 раз в день) и также не наблюдали

полотельного клинического эффекта [78]. Несмотря на эти неудачи, эксперименты с такролимусом продолжаются. Важно, что местное его применние индуцирует анаген во время телогеновой фазы и стимулирует рост волос.

Свойства пимекролимуса как специфичного противовоспалительного агента, не вызывающего никакого системного иммунного ответа, сделали его препаратом выбора для лечения воспалительных кожных заболеваний. Будучи клеточно-селективным ингибитором цитокина, пимекролимус выделяется из макрофиллина-12, где он депонирован, и блокирует кальциневрин. Это, в свою очередь, препятствует синтезу провоспалительных цитокинов IL2 и IFNγ, следовательно, ни мастоциты, ни Т-клетки не активизируются. Однако тягучая, густая форма затрудняет эффективное использование крема при ГА, вследствие консистенции он не в состоянии проникнуть в глубокие внутренние слои кожи и воздействовать на Т-клетки, вовлечённые в патогенез ГА [87]. Пимекролимус (Элидел) не нашёл применения в лечении ГА.

Циклоспорин А (ЦсА) является липофильным циклическим ундекапептидом, впервые изолированном из культуры гриба Tolypocladium inflatum [43]. Блестящие результаты получены в начале 80-х годов, когда ЦсА был введен в область трансплантации органа, что привело к значительному повышению приживляемости трансплантата. С тех пор ЦсA стал препаратом 1-го выбора у пациентов с аллографными трансплантированными органами. ЦсА широко используют для лечения псориаза, атопического дерматита, аутоиммунных болезней кожи [28, 151, 212]. Возможно, что побочный эффект лечения ЦсА – гипертрихоз – объясняется продлением фазы анагена.

Гистологические исследования показывают, что ЦсА заметно увеличивает глубину и размер ВФ по сравнению с таковым в контрольной группе. Однако ускорения роста волос при этом не происходит [123].

Иммуносупрессивное действие ЦсА заключается в способности блокировать раннюю активацию Т-лимфоцитов и ингибировать синтез

цитокинов, особенно IL2, или активацию их генов на уровне транскрипции.

Многочисленные исследования, проведённые in vivo и на моделях животных, подтвердили механизм действия ЦсА как неактивного предшественника ЛС [133]. Соединяясь с внутриклеточным связывающим протеином циклофиллином, ЦсА образует комплекс, связывающий и ингибирующий активность внутриклеточной фосфатазы – кальциневрина, который необходим для активации цитоплазматической субъединицы нуклеарного фактора активированных Т- лимфоцитов (NFAT). Неактивированная клеточная составляющая NFAT не может проникнуть к ядру клетки, в результате чего блокируются созревание NFAT и транскрипция гена для IL2 [40]. ЦсА обладает специфическим по отношению к Т- лимфоцитам мощным иммуносупрессивным эффектом; он ингибирует иммунные реакции на аллотрансплантат, реакции гиперчувствительности замедленного типа, реакцию «трансплантат против хозяина», а также Т-клеточно-зависимое образование антител.

ЦсА действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатических средств, он не оказывает отрицательного воздействия на гемопоэз и функцию фагоцитов. Эффективность ЦсА доказана при различных состояниях с доказанным или предполагаемым аутоимунным происхождением. В ходе испытаний получены данные, указывающие, что ЦсА является причиной гипертрихоза [119, 269]. Сообщалось, что пероральное, местное и подкожное введение ЦсA вызывает рост волос у лысых мышей [49, 256].

Получены убедительные доказательства эффективности перорального приёма ЦсА в лечении ГА [100, 220]. Косметически приемлемое возобновление роста волос наблюдалось у 7 из 15 пациентов с ГА, применявших ЦсА [79]. Некоторая степень повторного отрастания волос у 3 из 6 пациентов с длительно текущей формой ГА отмечалась в сроки от 2 до 4 нед (ЦсА применяли в суточной дозе 6 мг/кг). Болезнь рецидивировала через 3 мес после прекращения введения препарата [106].

Изучение биоптатов кожи от больных ГА с положительной реакцией на

лечение ЦсА показало изменение баланса иммунорегуляторных лимфоцитов

вокруг ВФ: ингибирование активации T-хелперов, а также продукции IL2 и IFNγ [167]. В другом исследовании ЦсА применяли по 5 мг/кг в сутки ежедневно в течение 3 мес и по 3 мг/кг в сутки ежедневно ещё в течение 3 мес. К концу лечения у 3 из 14 пациентов отмечался рост велюсных и у 3 из 14 – терминальных волос [202].

Более эффективные результаты дало комбинирование ЦсА с другими ЛС.

H. Teshima и соавт. [240] применяли 24-недельный режим приёма ЦсА по 2,5 мг/кг ежедневно в сочетании с преднизолоном 5 мг/сут; при этом у всех 6 пациентов с УА, резистентной к ранее проводимой терапии, отмечено отрастания волос; рецидивов в течение 6 мес наблюдения после прекращения лечения не было [240]. В похожем исследовании с комбинацией ЦсА и преднизона сообщалось о 2 из 8 пациентов с косметически приемлемым возобновлением роста волос [220].

Некоторые авторы считают, что из-за необходимости применять ЦсА перорально увеличивается риск развития побочных эффектов, при этом косметически приемлемый результат остаётся низким, что не оправдывает применение опасного препарата у пациентов с тяжёлыми формами ГА [220]. Однако появление новых фактов о патогенезе ГА в последние годы вызвало новую волну пристального интереса к ЦсА, поскольку специфическое действие препарата имеет таргетное воздействие на механизмы развития болезни.

B.J. Kim и соавт. [122] сообщили об эффективности комбинированной терапии ЦсА и метилпреднизолоном у 46 пациентов с тяжёлыми формами ГА. Больные применяли ЦсА по 200 мг/сут (таблетки по 100 мг 2 раза в день) и метилпреднизолон в дозах, учитывающих пол и возраст (24 мг/сут – для мужчин, 20 мг/сут – женщин, 12 мг/сут – детей). Дозу метилпреднизолона еженедельно снижали на 4 мг/сут, дозу ЦсА постепенно уменьшали после прекращения приёма метилпреднизолона. Прекратили лечение из-за развившихся побочных эффектов 3 из 46 пациентов, 5 больных прекратили его без объяснения причины, у остальных

38 (82,6%) пациентов отмечалось значительное возобновление роста волос. У 9

(23,7%) обследованных после прекращения лечения возник рецидив в течение 1 года. Хотя исследование имело неконтролируемый характер, авторы делают вывод об эффективности лечения тяжёлых форм ГА комбинацией ЦсА и метилпреднизолона.

В работе J.-R. Lee и соавт. [140] сообщается об эффективной комбинированной терапии ЦсA и метилперднизолоном при лечении 25 пациентов с тяжёлыми формами ГА (у 2 – офиазис, у 6 – ТА, у 17 – многоочаговая форма ГА). ЦсА использовали в дозе 100–200 мг/сут с постепенным её снижением в течение 6 мес, метилпреднизолон – в течение 2 мес. Анкетирование пациентов через 3 года после лечения показало, что у 20 (80%) из них (2 – с офиазисом, все 6

• с ТА и 12 – с многоочаговой формой) возник рецидив. Хотя некоторые пациенты во время лечения отмечали дискомфорт со стороны желудочно- кишечного тракта, а также выраженный гипертрихоз, однако отдалённых побочных эффектов не наблюдалось. Авторы заключают, что несмотря на успешные в ряде случаев результаты лечения и отсутствие побочных эффектов, частота рецидивов после прекращения лечения довольно высока.

Об эффективности ЦсА в суточной дозе 5 мг/кг сообщает также A. Tosti

[245].

Таким образом, применение неспецифических и специфических

иммуносупрессивных агентов сопровождается разной степенью терапевтической активности при лечении ГА. Применение комбинации указанных препаратов позволяет рассчитывать на более высокую эффективность лечения, поскольку это соответствует патогенезу заболевания.

Лечение ГА направлено на повышение клинической эффективности и снижение риска развития побочных эффектов. Можно ожидать, что комбинированная терапия ГКС с ЦсА позволит достичь подобных результатов.

Миноксидил

Миноксидил представляет собой белый порошок, растворимый в воде, пропиленгликоле и этаноле. Химическое название препарата – 2,4- пиримидиндиамин-6-(1-пиперидинил)-3-оксид, молекулярная масса 209,25. При оральном применении препарата период полураспада составляет 1,5 ч. При местном нанесении миноксидил аккумулируется в верхнем слое эпидермиса и постепенно распределяется по всему телу. Период полураспада после прекращения местной аппликации составляет 22 ча. 95% миноксидила элиминируется в течение 4 дней после аппликации [271].

В ходе клинических наблюдений у большинства пациентов с гипертензией, леченных миноксидилом, наблюдался гипертрихоз разной степени выраженности: отрастание пигментированных волос на лбу, конечностях, участках скальпа, лишённых волос, у мужчин с облысением. Профиль безопасности данного агента не вызывает сомнений, но доказательная медицина ранее не поддерживала применение миноксидила в ведении пациентов с ГА [86]. Гистологические исследования влияния миноксидила на рост волос, проведённые на приматах – короткохвостых макаках, определили увеличение доли волос в стадии анагена и снижение числа фолликулов в стадии телогена, а также увеличение размера ВФ [248]. Проведенные несколько O. Mori и соавт. гистологические исследования на крысах [168] подтвердили возможность миноксидила укорачивать фазу телогена: при средней продолжительности телогена 20 дней наружное применение миноксидила способствовало укорочению фазы до 1–2 сут.

Гистологические исследования, проведенные на людях, не продемонстрировали столь однозначные результаты. Предполагалось, что эффект миноксидила осуществляется за счёт открытия калиевых каналов. Однако полученные данные не дали чётких доказательств влияния миноксидила на рост волос непосредственно путём открытия калиевых каналов, поскольку методы исследования с фиксацией кусочка материала в культивированных клетках ВФ не

подтвердили наличие в них каналов К_АТФ [174]. Способностью к быстрому

расслаблению гладкой мускулатуры сосудов обладает сульфированный метаболит миноксидила – миноксидилсульфат, превращение в который катализируется ферментами-сульфотрансферазами [165]. A.E. Buhl и соавт. [48] установили, что у мужчин, реагирующих на введение миноксидила, активность сульфотрансферазы в коже головы выше, чем у мужчин, не реагирующих на такое введение. Позже были обнаружены индивидуальные различия в активности сульфотрансфераз, содержащихся в коже головы, что коррелировало с их концентрацией в тромбоцитах [32].

Несмотря на то, что миноксидил в основном применяется для лечения андрогенетической алопеции, есть несколько исследований, демонстрирующих его эффективность при ГА. Изучалось действие миноксидила на рост волос при ГА в зависимости от используемой концентрации. Восстановление волос отмечалось чаще у больных, получавших 5% миноксидил, чем 1%, но лишь у нескольких субъектов удалось получить удовлетворительный с косметической точки зрения результат [83]. Ранее мы сообщали о полном косметическом эффекте у 4 из 16 (25%) больных ГА, леченных в течение 20 нед миноксидилом 5%. У 2 пациентов была локальная и у 2 – универсальная форма ГА. Частичный эффект был получен у 4 пациентов, а у 8 (50%) он отсутсвовал [6].

В настоящее время миноксидил чаще используют в сочетании с другими потенциально активными в отношении ГА агентами.

В двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном у пациентов с распространёнными, рефрактерными к лечению формами ГА [81], сравнивали эффективность между топическим нанесением 5% миноксидила 2 раза в день с последующим (через 30 мин) нанесением 0,05% бетаметазона дипропионата в форме крема (Diprosone, с неоптимизированным проводником), а также в группах с применением каждой из этих методик в отдельности и плацебо. Через 16 нед после начала лечения повторное отрастание волос отмечено у 13% пациентов из группы плацебо, 22% – из группы, использующих стероид, 27% –

при применении миноксидила и 56% – из группы, сочетающей приём

миноксидила и бетаметазона. Авторы выдвинули гипотезу, что одновременное применение топического стероида увеличивает локальную концентрацию миноксидила в тканях, вероятно за счёт сужения сосудов и вторичного уменьшения выведения препарата.

Использование местного 5% миноксидила + 0,5% антралина (Drithocreme) оценивали в открытом сопоставительном исследовании у пациентов с тяжелыми формами ГА, ранее резистентными к монотерапии миноксидилом или антралином [82]. Миноксидил применяли местно по 1 мл 5% раствора 2 раза в день, антралин

• спустя 2 ч после вечерней дозы миноксидила и оставляли на всю ночь. Повторный рост терминальных волос был замечен у 39 из 50 пациентов через 11 нед, устойчивый рост волос – у 4 пациентов с продолжительностью роста до 84 нед наблюдения. Побочные эффекты выражались зудом и шелушением (от слабого до умеренного). При комбинированной терапии уровень миноксидила в крови был выше, чем при монотерапии, однако клинических эффектов системного воздействия миноксидила не установлено.

1. Olsen и соавт. [181] исследовали эффект 2% топического миноксидила на индуцированный преднизоном рост волос и пришли к выводу, что местное применение 2% миноксидила ограничивает или замедляет постстероидную потерю волос у пациентов с ГА.

Биологические агенты

С учётом вовлечённости в патогенез ГА Т-клеток были изучены средства, специфически действующие против Т-лимфоцитов. Блокатор CD11a, эфализумаб (Raptiva), одобренный FDA США для лечения среднетяжёлого хронического псориаза, блокирует несколько Т-клеточно-зависимых функций, включая адгезию Т-лимфоцитов к кератиноцитам, трафик и активацию. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании с участием больных с обширной активной ГА, леченных в течение 12 нед эфализумабом, примерно у 80% пациентов

возобновился рост волос [197].

Поскольку в патогенезе ГА ведущую роль играет цитотоксический TFNα, несколько исследований было посвящено изучению эффективности применения его различных ингибиторов, включая адалимумаб (Adalimumab) [53, 95, 124, 188],

инфликсимаб [75, 77] и этанерцепт [26, 194]. В проспективном пилотном открытом исследовании B.E. Strober и соавт. [232] оценили безопасность и эффективность ингибитора TNFα этанерцепта (Etanercept) в лечении 17 пациентов с умеренными и тяжелыми формами ГА. В сроки от 8 до 20 нед непрерывного лечения этанерцептом в дозе 50 мг в виде подкожных инъекций дважды в неделю ни у одного из пациентов не произошло значительного возобновления роста волос.

Для оценки степени отрастания волос использовалась шкала оценки тяжести алопеции SALT, в баллах. Основываясь на этих результатах, авторы пришли к выводу о неэффективности Etanercept в лечении ГА [232]. Национальный фонд ГА США поддержал исследования по изучению биологического агента алефацепта (alefacept, Amevive). Алефацепт связывается с CD2, ингибитором взаимодействия антигенпредставляющих клеток с Т-клетками и избирательно уменьшает CD45⁺RO-клетки. Этот биологический агент, как известно, убивает активизированные Т-лимфоциты памяти, обратимо понижая количество Т-лимфоцитов. Информацию о ходе этих исследований можно получить на сайте www.clinicaltrials.gov.

Таким образом, анализ мирового клинического опыта лечения ГА показывает, что на сегодняшний день однозначных методов лечения заболевания не существует. ГКС более эффективны, чем другие ЛС, при любых формах ГА, но продолжительное лечение может привести к серьёзным побочным эффектам.

Изучая существующие методы лечения ГА, мы пришли к выводу, что комбинированная терапия может обеспечить хороший косметический результат и повысить эффективность лечения. Комбинированная терапия – метод воздействия

на болезнь посредством одновременного использования нескольких ЛС с целью

устранения биохимических причин заболевания или управления ими. V.C. Fiedler считает, что получить положительный ответ при лечении ГА можно в случае комбинации препаратов, не эффективных ранее при монотерапии [82]. Кроме того, полиморфизм клинических вариантов ГА предполагает, что для повторного отрастания волос на различных частях скальпа и/или туловища могут потребоваться разные методы лечебного воздействия. Именно поэтому при ведении больных ГА необходимы разные методы комбинированной терапии.