1.1.5. Дәрілердің шығарылуы (экскреция)

Дәрі-дәрмектердің және олардың метаболизм өнімдері ағзадан шығарылуы (экскрециясы) негізінен бүйрек арқылы үш үдерісітің қатыуымен жүреді: шумақ сүзуі (жоғары молекулалы қосылыстардан басқасы); құнарлық градиентіне қарсы арнайы тасымалдау жүйесінің көмегімен жүретін белсенді секреция; түтікшелер реабсорбциясы (қайта сүзілу) құнарлық градиент бойынша белсенді емес диффузия жолымен. Асқазан ішек жолдары арқылы, яғни өт арқылы ішекке түседі. Арнайы тасымалдаушы жүйелердің қатысуымен гепатоциттерден заттар өтке белсенді тасымалдаудың көмегімен өтеді. Дәрілік заттардың жартысы қанға қайта сіңеді де қайтадан өт арқылы шығарылады. Бұл үрдіс энтерогепатикалық айналым деп аталады. Тыныс алу жолдары арқылы газ тәрізді және ұшпа заттар бөлінеді. Кейбір заттар бездер арқылы бөлінеді (тер, сілекей, жас және де лактация кезінде сүт арқылы).

6. Дәрілердің фармакокинетикалық өлшемдері

Дәрі-дәрмектердің тиімділік әсерін анықтау үшін фармакокинетикалық өлшемдерін анықтау қажет және қандағы оның құрамын көптеген тәсілдерді қолдану арқылы зерттейді (хроматография, спектрофотометриялық, радиоиммундық және ферменохимиялық сараптамалар ж.т.б.).

Осы тәсілдермен алынған мәліметтерден фармакокинетикалық иін және фармакокинетикалық көрсеткіштер түзіледі (мысалы, 1 график).

1Сурет. Дәріні енгізгеннен кейінгі ағзадағы фармакокинетикалық иіні.

Денедегі фармакокнетикалық жүрістер шарт бойынша екі камерамен көрсетуге болады, соның ішінде дәрі-дәрмектер бір қалыпты тарайды.

Орталық камераға қанды жақсы жетістіруші мүшелер (жүрек , өкпе, бауыр, бүйрек, эндокринді бездер) жатады, ал шеткі камераға шамалы қанды жетістіруші мүшелер (бұлшық еттер, тері, май талшығы) жатады. Орталық камерада дәрі-дәрмектер жылдам бөліседі, ал шеткі камерада баяу тарайды.

Негізгі фармакокинетикалық өлшемдер.

CL (Сlearance) – жалпы клиренс (тазалану).

T_½– жартылай шығу мезгілі.

V_т– таралу көлемі.

C_тт – тепе-тең шоғырымы.

AUC (area under curve) - фармакокинетикалық иін - мезгіл алаңы.

CL жалпы клиренс – қан сары су немесе қанның препараттан толық босаған уақыт саны.

Таралу көлемі (V_½) – бұл дәрінің таралуын көрсететін жорамалданған сұйықтық көлемі.

Жартылай шығу мезгілі (Т_1/2) – элиминация жүрісі арқылы қан ішіндегі шоғырымды 50% кеміту үшін керекті мезгіл.

Таратылу көлемі (V_D) – барлық енгізілген шоғырымдағы дәрі-дәрмек мөлшерінің біркелкі таралуы үшін қажетті сұйықтық көлемі.

Тепе-теңдік шоғырымы (C_SS) – дәрі-дәрмектің түсуі мен шығарылу жылдамдығын бірдей сипаттайтын жағдай.

2. Фармакодинамикалық кезең

Фармакодинамикалық фазада зерттелетін:

1. әсер ету механизмі

2. фармакологиялық ықпалдары

3. дәрі-дәрмектердің әсер ету орыны мен әсер ету түрлері.

Бұл жерде белгілі бір дәрінің ағзаға қалай әсер ететінін және қандай механизм арқылы, мүше мен жүйе жұмысында қандай пайдалы және жағымсыз ығысулардың болуы, зат алмасуларда қандай ықпалдар болатынын, медицинада не үшін қолданылатынын, осы жолда қандай жағымсыз ықпалдарды күтуге болатынын суреттейді.

Дәрі-дәрмектер мүше тіндерінің жасушаларымен байланысып, нысана-молекула қызметтерін түрлендіреді: рецепторлардың, эффекторлардың, ферменттердің, ионды түтікшелердің, тасымалдау жүйесін және басқаларын. Нәтижесінде ағзада жауапты реакциялар болады: мүшенің және жүйенің күшеюі, әлсіреуі немесе қызметінің қалыптануы. Нысана-молекулаға гормондардың, нейромедиаторлардың, нейромодуляторлардың көптеген арнамалы рецепторлар саны жатады.

Рецепторлар деп – дәрі-дәрмектер әрекеттесетін макромолекулалар қосылысының (нысана) белсенді топтарын айтады. Аталған термин Reception сөзі латын тілінен алынған – қабылдау, дәрілік заттардың әсері рецепторлық теория негізін қалаушы П. Эрлихпен ұсынылған. Осы ғылымның дамуы мен химиотерапия аймағы үшін ол 1908 жылы Нобель сыйлығын алды. Кейінгі зерттеулерінде рецепторлар фармакологиялық ықпалды жүзеге асыратын және талдамды байланыстыратын бөлшек ретіндегі түсінігін дұрыс екендігін дәлелдеді.

Негізінен рецепторлардың 4 түрін бөледі:

І рецептор түріне - тікелей ионды түтікшелер қызметін түйіндес, оларға жататындар – Н (никотин) -холинорецепторлар, ГАМҚ (гамма-аминомай қышқылы), глутамин рецепторлары жатады.

II рецептор түрі – эффектормен түйіндес «G (гуанозин)- ақуыз (екінші өткізгіштер) жүйесі арқылы. Бұндай рецепторлар гормондарда, медиаторларда М (мускарин) –холинорецепторларда, адренорецепторларда болады.

III рецепторлар түрі – тікелей эффекторлық ферменттер қызметін бақылайды (олар тирозинкиназамен байланысты).

IV рецепторлар түрі – ДНҚ-ның транскрипциясын немесе ядролық ақуызды (жауша ішілік рецепторлар) бақылайды. Бұндай рецепторлармен стероидтық және тиреоидық гормондар әрекеттеседі.

Көптеген рецепторлардың өзіндік түрлер бөлімдері болады, олар кейбір ерекше ауруларды емдеуге қолданатын жаңа талдамды әсер ететін дәріні жасауда маңызды болып келеді.

Негізгі рецепторлар және олардың түр бөлімдері.

1. α және β – адренорецепторлар (α₁ және α₂; β₁ , β₂ , β₃)

2. М және Н-холинорецепторлар (М₁, М₂, М₃, М₄; Н – бұлшық еттік, нейрондық)

3. Н – холинорецепторлар – бұлшық ет және нейроналды түрдегі

4. ГАМҚ – рецепторлар (GABA_A, GABA_B, GABA_C)

5. Дофаминдік рецептор (D₁, D₂, D₃, D₄, D₅).

6. Серотонинді рецепторлар (5-НТ₁, 5-НТ₂, 5-НТ₃, 5-НТ₄, 5-НТ₅ т.б.)

7. Пуринді рецепторлар (Р₁, Р₂, сонымен қатар 4 топтамадағы А₁ А₄).

8. Гистаминдік рецепторлар (Н₁, Н₂, Н₃, Н₄)

9. Ангиотензиндік рецепторлар (АТ₁, АТ₂)

10. Опиоидық рецепторлар (μ, δ, κ) т.б.

Дәрі-дәрмек рецептормен байланысып, молекулярлық байланыс көмегімен «зат-рецептор» қосылысын түзейді.

Ковалентті байланыстар – электрондардың жалпы жұбының есебінен екі атомның арасында пайда болады. Олар заттардың қайтарымсыз байланысын қамтамасыз етеді, бірақ бұл байланыс кез-келген дәріге келе бермейді.

Иондық байланыс – оған ион-диполді және диполь-диполді байланыстар жақынырақ – электоростатикалық өзара әрекеттер топтар арасында пайда болады. Жасуша мембраналарының электрлі алқабына дәрілік заттар түседі, одан әрі рецепторлармен байланысу үшін қажетті демелген диполдердің түзілуі жүреді.

Сутектік байланыстар – бұл сутек атомдары отегінің, азоттың, күкірттің және басқа да атомдармен байланысады, ван-дер-ваальсовтар байланыстары әлсіз, екі кез-келген атомдардың арасында құрылған байланыстар.

Сулы ортада алқапсыз молекулалардың өзара әрекеті кезінде гидрофобты байланыстар құрылуы мүмкін.

Заттың тінге әсер етуі үшін, ол рецепторға ұқсас болуы керек. Ұқсас болу түсінігі «аффинитет» деп аталады. Аффинитет - дегеніміз дәрілердің рецепторлармен тез және тығыз байланысын айтады.

Аффинитеттің жоғарлық кезінде дәрінің ықпалдығы өте аз мөлшермен де кездесе береді. Бірақ, дәрінің мөлшері көбейе түссе оның қатынасы рецепторлармен азаяды. Өйткені дәрілердің көптеген мөлшерлік бөлімдері, макромолекулярлық орталықтардың басқа белсендік қоспалық аз аффинитеттерімен қосылып кетеді. Бұл кезде дәрілердің кері ықпалдығы көбірек шыға бастайды және тиісті әсері азайады.

Дәрі-дәрмектер рецепторлармен қарым-қатынас құрғаннан кейінгі, сол рецептордың қызметтік маңызының реакциясын туғызу «ішкі белсенділік» термині деп аталады. Дәрінің рецепторға аффинитеттігі және қосымша ішкі белсендігі болса, бұны рецептордың агонисті (сәйкестік) дейді. Агонист ретінде препараттың арнамалы рецепторлармен әрекеттескендегі миметикалық әсерінің тұспалдануы, олар оны белсендіреді, рецепторлардың конформациясын өзгертеді, биохимиялық реакциялар нәтижесінде белгілі фармакологиялық ықпалдар туындайды. Мүмкіндігінше ең жоғары ықпалдар туындағанда толық агонистер деп аталады, ал рецепторлармен әрекеттескенде ең аз ықпал туындаса, яғни ең жоғары ішкі белсенділігі болмаса, онда жартылай агонисттер деп аталады.

Дәрі рецепторға аффинитеті болып тұрып, бірақ ол рецептормен байланысуға кедергі келтірсе оны антагонистік (қарсыма-қарсы) рецептор деп атайды. Рецептормен байланыса отырып, олар агонисттердің осы рецепторларға әсеріне кедергі жасайды, оларды тежегіш рецепторлар деп атайды. Антагонисттер агонисттердің байланысатын жерінен орын алса және оларды рецептормен байланысуын ығыстырса, бұндай ықпалдар бәсекелестік антагонист деп аталады. Егер антагонист агонисттің байланысатын нысанасы емес жерден орын алса, яғни ішкі белсенділікті реттемейтін, онда ол бәсекелестік емес антагонист деп аталады. Бұл кезде препарат рецепторды белсендіретін қабілеті болады және осы рецептордың түр бөлімін тежейді, онда оны агонист-антагонист деп аталады (наркотикалық ауыруды басатын дәрілерді қара).

Дәрі-дәрмектер үшін бсқа да аз арнамалы «нысана» рецепторлары бар. Олардың біріне ионды түтікшелер – N⁺, Са²⁺, К⁺ талдамды өткізетін және басқалары жасушалық мембрана арқылы өтетін (жергілікті анестетиктерді, аритмияға қарсы дәрілерді қара). Көптеген дәрілер ферменттердің тежегіштері болып келеді, олар үшін «нысана» ретінде. Кейбір тасымалдаушы ақуыздар дәрілерді жасуша мембранасы арқылы өткізеді (үш циклді антидепрессанттарды қара). Болашақта дәрілер үшін «нысана» белгілі гендердің түрлері болып келеді.

Фармакологиялық ықпалдары бойынша барлық дәрілер арнамалы және арнамалы емес болып бөлінеді, сонымен қатар талғамды әсер етеді. Арнамалы емес дәрілердің фармакологиялық ықпалдары кең спектрлі (витаминдер, адаптогендер ж.т.б.), ал арнамалы белгілі жүйенің рецептор аппараттарнына агонист және антогонист (α және β- адренорецепторлар, М және Н холинорецепторлар ж.т.б.) ретінде әсер етеді, талғамды көріністерде дәрі аз мөлшерде жүйенің тек белгілі бір мүше бөлімінің белсенділігін өзгертеді. Олдың белгілі бір тіндерде жиналу қабілеті бар, яғни оған ұқсас болып келеді.

Дәрілердің ағзаға тигізетін әсерлері: біріншілік немесе жергілікті әсер, яғни дәрінің қанға сінбей тұрып, жанасқан жердегі әсері; екіншілік немесе резорбтивтіәсері (сіңірілу) – қанға сіңіп, қан тамырлары арқылы таралғаннан кейінгі әсері, үшіншілік немесе рефлекторлы әсері рецепторлы аппарат арқылы (жасуша мембранасында орналасқан макромолекулалық қосылыстар, вегетативті талшықтар синапстары мен басқа түзілістері) әсер ету жатады. Дәрілер үшін негізгі немесе емдік әсер тән, бірақ кейде жанама емдік әсері болуы мүмкін (жүрек гликозидтерін қара). Сонымен қатар, қалаусыз жанама әсерлері де болуы мүмкін. Препарат әсері қайтымды болуы мүмкін, ол кезде дәрі «нысанадан» немесе «рецептордан» ығыстырылады, кейде бұл «нысаналар» қайтымсыз тежеледі (фосфоорганикалық қосылыстарды қара). Талғамды немесе тропты (кардиотропты, психотропты дәрілер ж.т.б.) деген түсініктер бар, бұл кезде препараттың әсері бір мүшеге немесе жүйеге бағытталған.