25. Причини браку та методи запобігання при виробництві таблеток.

26. Фактори, що впливають на біологічну доступність діючих речовин в таблетках. Жодний фармацевтичний чинник так не впливає на дію препарату, як допоміжні речовини. Вони самі мають певні фізико-хімічні властивості, які, залежно від природи лікарської речовини, умов одержання і зберігання лікарської форми, можуть вступати в більш-менш складні взаємодії як із біологічно діючими речовинами, так і з чинниками зовнішнього середовища (наприклад, міжтканинною рідиною, вмістом шлунково-кишкового тракту і т. ін.). Таким чином, будь-які допоміжні речовини не є індиферентними і практично в усіх випадках їх застосування так чи інакше впливає на систему лікарська речовина - макроорганізм. Біофармація вимагає при використанні будь-яких допоміжних речовин враховувати не тільки і не стільки можливий вплив їх на фізико-хімічні властивості лікарських форм, скільки вплив на фармакокінетику, а через неї на терапевтичну ефективність лікарських речовин. Кожний випадок застосування допоміжних речовин вимагає спеціального дослідження, оскільки вони повинні забезпечувати достатню стабільність препарату, максимальну біологічну доступність і властивий йому спектр фармакологічної дії. Необґрунтоване застосування допоміжних речовин може призвести до ниження, спотворення або повної втрати лікувальної дії лікарського препарату. Це відбувається головним чином унаслідок взаємодії лікарських речовин при виготовленні препаратів у самій лікарській формі або частіше після її призначення хворому. В основі подібних взаємодій лежать переважно явища комплексоутворення та адсорбції, які здатні різко змінити швидкість

і повноту всмоктування діючих речовин. Доведено, що спосіб одержання лікарських форм багато в чому визначає стабільність препарату, швидкість його вивільнення з лікарської форми, інтенсивність усмоктування, а в остаточному

підсумку - терапевтичну ефективність. Наприклад, від вибору способу грануляції при одержанні таблеток залежить ступінь цілості багатьох лікарських речовин у готових лікарських формах. Щодо цього особливо небажана «волога» грануляція при одержанні таблеток, які містять резерпін, антибіотики та інші речовини, оскільки вона призводить до розкладання препаратів. 1. Умови грануляції дуже впливають на розпадання таблеток. Найчастіше застосовувані в промисловості зволожувачі - крохмальний клейстер і розчини желатину - для багатьох препаратів не є оптимальними, оскільки збільшують час їх розпадання. Підвищення міцності таблеток за допомогою високов’язких гранулювальних рідин за інших однакових умов також призводить до збільшення часу розпадання; краще розпадання серед досить в’язких рідин звичайно забезпечують розчини полімерів: МЦ, ОПМЦ, ПВП, NaКМЦ. Шкідливий вплив гідрофобних ковзних речовин (тальку, магнію і кальцію стеарату), що погіршують розпад таблеток через утруднення проникнення травних рідин у пористу структуру таблетки, суттєво знижується або повністю усувається, якщо таблетовані маси містять добре набухаючі речовини (КМЦ, МЦ). 2. Пресування досить виразно впливає на швидкість вивільнення препарату, що у свою чергу може порушити процес його абсорбції в місцях усмоктування. 3. Одним із методів удосконалювання біофармацевтичних властивостей таблеток є створення їх на основі комплексів включення циклодекстринів із лікарськими речовинами. Так, використання комплексу α-циклодекстрину істотно поліпшує розчинність дигоксину, кавінтону; спостерігається збільшення швидкості розчинення саліцилової кислоти в комплексі з β-циклодекстрином. Для підтримки концентрації лікарської речовини в організмі на певному сталому рівні при виготовленні деяких таблеток використовуються допоміжні речовини, що сповільнюють швидкість вивільнення лікарських речовин. Наприклад, розроблені таблетки сальбутамолу пролонгованої дії, що містять допоміжну речовину - акрилову смолу.

27. Допоміжні речовини, їх роль у виробництві таблеток.До допоміжних речовин ставляться такі вимоги: вони повинні бути хімічно індиферентними; не повинні негативно впливати на організм хворого, а також на якість таблеток при їх виготовленні, транспортуванні і зберіганні. Допоміжні речовини у виробництві таблеток призначені надати таблетковій масі необхідних технологічних властивостей, що забезпечують точність дозування, механічну міцність, здатність розпадатися і стабільність таблеток у процесі зберігання. Наповнювачі (розріджувачі) додаються для одержання певної маси таблеток. При невеликому дозуванні лікарської речовини (зазвичай 0,01-0,001 г) або при таблетуванні сильнодіючих, отруйних та інших речовин їх можна використовувати з метою регулювання деяких технологічних показників (міцності, здатності розпадатися і т. ін.). Наповнювачі визначають технологічні властивості маси для таблетування і фізико-механічні властивості готових таблеток. Зв’язувальні речовини. Частинки більшості лікарських речовин мають незначну силу зчеплення між собою, тому при їх таблетуванні потрібно застосовувати високий тиск, що часто є причиною несвоєчасного зносу прес-інструмента таблеткових машин і одержання неякісних таблеток. Для досягнення необхідної сили зчеплення при порівняно невисокому тискові до таблетованих речовин додають зв’язувальні речовини. Застосування певного виду зв’язувальних речовин, їх кількість залежить від фізико-хімічних властивостей речовин, що пресуються. Розпушувальні речовини. При пресуванні лікарських речовинрізко зменшується пористість, і тим самим утруднюється проникнення рідини усередину таблетки. Для поліпшення розпадання або розчинення застосовують розпушувальні речовини, які забезпечують механічну руйнацію таблеток у рідкому середовищі, що необхідно для якнайшвидшого вивільнення діючої речовини. Розпушувачі додають до складу таблеток також у тому випадку,

якщо препарат нерозчинний у воді або якщо таблетка здатна цементуватися під час зберігання. У разі використання як розпушувач суміші натрію гідрокарбонату з кислотою лимонною або винною необхідно враховувати їх взаємодію у вологому середовищі, а отже, правильно вибирати порядок їх уведення при вологій грануляції у таблеткову масу. Ефективність дії розпушувальних речовин визначається трьома способами: визначенням швидкості поглинання і кількості поглиненої води порошкоподібною масою; за часом розпадання таблеток, що містять різні концентрації розпушувальних речовин; визначенням швидкості наухання і максимальної водної ємності розпушувачів або високошвидкісною фотозйомкою під мікроскопом У цілому, всі розпушувальні речовини забезпечують руйнацію таблеток на дрібні частинки при їх контакті з рідиною, внаслідок чого відбувається різке збільшення сумарної поверхні частинок, що сприяє вивільненню та усмоктуванню діючих речовин. Антифрикційні речовини. Однією з проблем таблеткового виробництва є одержання доброї плинності гранулята в живильних пристроях (лійках, бункерах). Отримані гранули або порошки мають шорстку поверхню; це утруднює їх усмоктування із завантажувальної лійки в матричні гнізда. Крім того, гранули можуть

прилипати до стінок матриці і пуансонів внаслідок тертя, що розвивається в контактних зонах частинок із прес-іструментом таблеткової машини. Для зняття або зменшення цих небажаних явищ застосовують антифрикційні речовини, подані групою ковзних і змащувальних. Ковзні речовини, адсорбуючись на поверхні частинок (гранул) усувають або зменшують їхню шорсткість і тим самим підвищують їхню плинність (сипкість). Найбільшу ефективність ковзання мають частинки сферичної форми. Змащувальні речовини полегшують виштовхування таблеток із матриці. Інакше їх називають антиадгезійними, або протисклеювальними речовинами. Змащувальні речовини не тільки зменшують тертя на контактних ділянках, але значно полегшують деформацію частинок унаслідок адсорбційного зниження їхньої міцності за рахунок проникнення в мікропори. Функція змащувальних засобів полягає і в тому, щоб перебороти сили тертя між гранулами і стінкою матриці, між спресованою таблеткою і стінкою матриці в мить виштовхування нижнім пуансоном із матриці.

Тальк — один із представників типу пластинчастих силікатів, в основі яких лежать шари щільної гексагональної упаковки. Шари зв’язані один з одним залишковими ван-дер-ваальсовими силами, найслабкішими з усіх хімічних зв’язків. Завдяки цій властивості і високій дисперсності частинок вони здатні до деформації і ковзання. Коригувальні речовини додають до складу таблеток з метою поліпшення їхнього смаку, кольору і запаху. Барвники уводять до складу таблеток насамперед з метою надання їм товарного вигляду, позначення терапевтичної групи лікарських речовин, наприклад, снодійних, отруйних. Крім того, деякі барвники є стабілізаторами світлочутливих лікарських речовин. Барвники, дозволені до застосування у фармацевтичній технології, ділять на такі групи: мінеральні пігменти (титану діоксид, феруму оксид), використовують у вигляді тонкоздрібнених порошків; барвники природного походження (хлорофіл, каротиноїди), що мають такі вади: низьку барвну здатність, незначну стійкість до світла, окисників і відновників, до зміни рН, дії температур.

28. Фізико-хімічні та технологічні властивості порошків, гранулятів. Фізичні - щільність, форма, розмір і характер поверхні частинок, питома поверхня частинок, сили адгезії (злипання на поверхні) і когезії (злипання частинок усередині тіла), поверхнева активність, температура плавлення і т. ін.; Форма і розмір частинок. Порошкоподібні лікарські

субстанції є грубо дисперсійними системами і складаються з частинок різних форм і розмірів. Більшість із них є кристалічними системами; аморфний стан зустрічається рідше. У багатьох лікарських препаратів частинки анізодіаметричні

(несиметричні, різноосні). Вони можуть бути подовженої форми, коли довжина значно перевищує поперечні розміри (палички, голки і т. п.), або пластинчастими, коли довжина і ширина значно більші за товщину (пластинки, лусочки, таблички, листочки тощо). Менша частина порошкоподібних речовин має частинки ізодіаметричні (симетричні, рівноосні) - це кулеподібні утворення, брилки, багатогранники і т. ін. Форма і розмір частинок порошків залежать: у кристалічних

речовин (хіміко-фармацевтичні препарати) - від структури кристалічних ґраток та умов росту частинок у процесі кристалізації, у здрібнених рослинних матеріалів - від анатомо-морфологічних особливостей подрібнених органів рослин і типу здрібнювальної машини. Розмір частинок порошків визначають за їх довжиною і шириною, які вимірюють за допомогою мікроскопа, оснащеного мікрометричною сіткою, при збільшенні в 400 або 600 разів. Форму частинок установлюють за відношенням середньої довжини частинок до середньої ширини. При цьому методі частинки

умовно поділяють на три основні види: видовжені – відношення довжини до ширини - більш ніж 3:1; пластинчасті - довжи-

на перевищує ширину і товщину, але не більш ніж у 3 рази; рівновісні - мають кулеподібну, багатогранну форму, близьку до ізодіаметричної. Існує шість кристалічних систем: кубічна, гексагональна, тетрагональна, ромбічна, моноклінічна, триклінічна. Найбільшу кількість серед кристалічних продуктів складають речовини: моноклінічної системи близько 40, кубічної - 10, гексагональної - 7, тетрагональної - 5, ромбічної - 28, триклінічної - 10 %. Відомо, що тільки речовини, які належать до кубічної системи, пресуються безпосередньо в таблетки, тобто прямим пресуванням, без грануляції і допоміжних речовин (натрію хлориду, калію броміду). Звичайно порошки, які мають форму частинок у вигляді паличок, характеризуються дрібнодисперсійністю, добрим ущільненням і достатньою пористістю (анальгін, норсульфазол, акрихін

та ін.). Порошки з рівноосною формою частинок - крупнодисперсні, із малим ступенем ущільнення, незначною пористістю (лактоза, гексаметилентетрамін, салол). Чим складніша поверхня частинок порошку, тим більша зчіплюваність і менша сипкість, і навпаки. Фізичні властивості порошків визначаються питомою і контактною поверхнею і дійсною щільністю. Питома поверхня — сумарна поверхня, яку займає порошко-подібна речовина, а контактна поверхня - поверхня, яка утворюється при зіткненні між собою частинок порошку. Дійсна щільність порошку визначається відношенням маси

препарату до його об’єму при нульовій пористості порошку. Як порівняння використовують будь-яку рідину, яка змочує, але не розчиняє порошок. Визначення проводять за допомогою волюметра (пікнометра для порошкоподібних твердих речовин). Дійсну щільність (р, кг/м3) порошку визначають за формулою: ρ= ,де m — маса речовини, г; р - густина рідини, г/см ; m — маса волюметра з речовиною, г; m - маса волюметра з рідиною і речовиною, г.

За коефіцієнтом контактного тертя (f) побічно роблять висновок про абразивність таблетованої маси. Чим більше його

значення, тим більш стійким до зносу має бути прес-інструмент таблеткових машин.

Хімічні — розчинність, реакційна здатність тощо; Змочуваність. Під змочуваністю порошкоподібних лікарських

речовин мається на увазі їхня спроможність взаємодіяти з різними рідинами (ліофільність) і насамперед із водою (гідрофільність). На поверхні твердих частинок лікарських субстанцій міститься та або інша кількість гідрофільних груп (–ОН, –СООН і т. под.) або кисневих атомів, що є структурними елементами їхніх кристалічних ґраток, тому змочуваність поверхні порошків має різну величину залежно від інтенсивності взаємодії міжмолекулярних сил. Візуально схильність поверхні порошків до змочування водою виявляється: а) повним змочуванням - рідина цілком розтікається по поверхні порошку; б) частковим змочуванням – вода частково розтікається по поверхні; в) повним незмочуванням -крапля води не розтікається, зберігаючи форму, близьку до сферичної. Гідрофобні (незмочувані водою) речовини можуть добре

змочуватися іншими рідинами - наприклад органічними розчинниками. Ліофільність таблетованих порошкоподібних речовин визначається коефіцієнтом фільності, що являє собою відношення питомої теплоти змочування полярною рідиною (водою) до питомої теплоти змочування неполярною рідиною. Відомо, що утворення на поверхні твердої частинки мономолекулярного шару рідини, що змочує, завжди супроводжується виділенням так званої теплоти змочування.

Практичне значення змочування полягає в тому, що в таблетку, отриману пресуванням добре змочуваних водою речовин, легко проникає вода, і це прискорює розпадання таблетки. Гігроскопічність. Якщо пружність парів у повітрі більша, ніж

їхня пружність на поверхні твердих частинок, то порошкоподібна маса, підготовлена до таблетування, почне вбирати пару з повітря і розпливатися в поглиненій воді. Кінетику вологопоглинання визначають масовим методом у звичайних (нормальних) умовах, в екстремальних (ексикаторі над водою - 100 %-ва відносна вологість) або ж у кліматичній камері.

Якщо субстанція дуже гігроскопічна, то це зумовлює застосування допоміжних речовин - вологостимуляторів.

Кристалізаційна вода. Молекули кристалізаційної води визначають механічні (міцність, пластичність) і термічні (залежність від температури повітряного середовища) властивості кристала, суттєво впливають на поведінку кристала під тиском. Явище «цементації» також тісно пов’язане з наявністю кристалізаційної води в таблетованих субстанціях.

Електричні властивості. Явище електризації порошкоподібних лікарських речовин при їх обробці і пресуванні дають підставу зробити висновок, що, розглядаючи природу зв’язку частинок у таблетках, окрім деформаційних, необхідно брати до уваги також діелектричні характеристики. При механічній дії до поляризації будуть схильні всі асиметричні кристали, які містять полярні групи у своїй структурі або в адсорбційній водяній плівці. Для неполярних речовин утворення поверхневих зарядів неможливе. Технологічні — об’ємна щільність, ступінь ущільнення, сипкість, вологість, фракційний склад, дисперсність, пористість, пресованість та ін.; Фракційний (гранулометричний) склад, або розподіл частинок порошку за розмірами, впливає на ступінь його сипкості, а отже, на ритмічну роботу таблеткових машин, стабільність маси одержуваних таблеток, точність дозування лікарської речовини, а також на якісні характеристики таблеток (зовнішній вигляд, розпадання, міцність тощо). Найбільш швидким і зручним методом визначення дисперсності є ситовий аналіз. Техніка цього аналізу полягає в тому, що 100,0 г досліджуваного порошку просівають через набір сит (діаметр отворів 2,0; 1,0; 0,5; 0,25 і 0,1 мм). Наважку матеріалу поміщають на найбільше (верхнє) сито і весь комплект сит струшують (вручну або на віброустановці) протягом 5 хв, а потім знаходять масу кожної фракції і її відсотковий вміст. Важливим є визначення таких об’ємних показників порошків, як насипна щільність, насипний об’єм. Ці показники визначають за методиками ДФУ (п. 2.9.15). При таблетуванні найважливішими технологічними властивостями є плинність, спресовуваність і ковзання, що дозволяє легко

виштовхувати таблетку з матриці. Плинність (текучість, сипкість) — здатність порошкоподібної системи висипатися з лійки або «текти» під дією сили власної ваги і забезпечувати рівномірне заповнення матричного каналу. Матеріал, що має погану сипкість у лійці, прилипає до її стінок і порушує ритм його надходження в матрицю. Це призводить до

того, що задана маса і щільність таблеток будуть коливатися. Сипкість визначають за методикою ДФУ(п. 2.9.16). Цим самим методом визначають також кут природного укосу - кут між твірною конуса сипкого матеріалу і горизонтальною площиною. Кут природного укосу змінюється в широких межах - від 25 до 30° для добре сипких матеріалів і 60-70° для зв’язаних матеріалів. Плинність порошків є комплексною характеристикою, зумовленою дисперсністю і формою частинок, вологістю мас, гранулометричним складом. Ця технологічна характеристика може бути використана при виборі технології таблетування. Порошкоподібні суміші, які містять 80-100 % дрібної фракції (розмір частинок менше 0,2 мм), погано дозуються, тому необхідно проводити спрямоване укрупнення частинок таких мас, тобто гранулювання. Якщо дрібної фракції міститься до 15 %, можливе використання методу пресування. Спресовуваність — здатність частинок порошку до когезії під тиском, тобто здатність частинок під дією сил електромагнітної природи (молекулярних, адсорбційних, електричних) і механічних зачеплень до взаємного притягання і зчеплення з утворенням стійкого міцного спресованого продукта. Спресовуваність характеризується міцністю модельної таблетки після зняття тиску. Чим краще спресовуваність порошку, тим вища міцність таблетки. Якщо спресовуваність погана, таблетка утворюється неміцною, а іноді й зовсім руйнується при виштовхуванні з матриці. При визначенні спресовуваності порошку (грануляту) наважку масою 0,3 або 0,5 г пресують у матриці за допомогою пуансонів діаметром 9 мм і 11 мм на гідравлічному пресі при тискові 120 МПа.

Отриману таблетку зважують на торсійних вагах, висоту вимірюють мікрометром і коефіцієнт спресованості (Êпрес, г/мм) обчислюють за формулою: К = ,де: m — маса таблетки, г; h — висота таблетки, мм. Чим вища міцність таблетки, тим краща спресовуваність і формівність таблеткової маси. Установлено, що для речовин з міцністю таблеток: - вище 70 Н/см2 застосовуються чисті розчинники для процесу грануляції; якщо ж це крупнодисперсні порошки з гарною сипкістю, то вони пресуються безпосередньо, тобто прямим пресуванням; 40—70 Н/см2 досить застосування звичайних зв’язувальних речовин; 10—40 Н/см2 необхідно застосувати високоефективні зв’язувальні речовини. Сила виштовхування таблеток із матриці. Для виштовхування запресованої таблетки з матриці потрібно прикласти силу, щоб перебороти тертя і зчеплення між бічною поверхнею таблетки і стінкою матриці. Враховуючи величину сили виштовхування, прогнозують добавки антифракційних (ковзних або мастильних) речовин. При визначенні сили виштовхування наважку порошку масою 0,3 або 0,5 г пресують у матриці з діаметром відповідно 9 або 11 мм на гідравлічному пресі при тискові 120 МПа. Виштовхування запресованої таблетки роблять нижнім пуансоном. При цьому на манометрі преса реєструється виштовхувальне зусилля.

P = /де -P - тиск виштовхування, МПа; Р - показання манометра, МПа; S - площа плунжера, м₂; S_біч - площа бічної поверхні таблетки, м₂. Площа бічної поверхні таблетки розраховується за формулою:S_біч=2 rh? де г — радіус таблетки, м; h - висота таблетки, м. Природа зв’язку частинок у таблетках. Таблетування засноване на використанні властивостей порошкоподібних лікарських речовин ущільнюватися та зміцнюватися під тиском. При цьому слабкоструктурний матеріал перетворюється у зв’язнодисперсійну систему з певною величиною пористості. Така система багато в чому близька за своїми властивостями до компактного тіла, в якому діють певні сили зчеплення. Спресовуваність порошку, як уже зазначалося раніше, це здатність його частинок до когезії та адгезії під тиском, тобто здатність частинок речовини під дією сил різної природи і механічних зачеплень до взаємного притягання і зчеплення з утворенням міцної компактної таблетки. Під тиском частинки порошку немов спаюються, злипаються, зчіплюються між собою; і слабкоструктурна дисперсна система перетворюється в однорідне тверде тіло.