94. Перерахуйте способи виробництва желатинових капсул. Оцінка якості медичних капсул за дфу.

Крапельний метод. Цим методом виробляє капсули голландська фірма "Interfarm Bussum", МГП "Гранула" (Росія) та ін. Автомати, що виробляють капсули цим методом, високопродуктивні - до 100 тис. капсул за годину з високою точністю дозування (відхилення в дозуванні наповнювача не перевищує ±3 %). За цією технологією можна капсулувати тільки легкотекучі рідкі лікарські речовини з невеликою верхньою межею дозування 0,3 мл. Принцип отримання капсул крапельним методом на автоматі типу "Mark". Розплавлена желатинова маса з термостатованої ємності (5) по трубопроводу що обігрівається, надходить у концентричну трубчасту форсунку (1). Через центральний отвір цієї форсунки (2) виходить рідкий лікарський засіб (6), а через концентричний отвір форсунки одночасно з лікарським засобом під тиском видавлюється розплавлена желатинова маса. Рідкий наповнювач заповнює капсулу, що утворюється з концентричного потоку желатинової маси, а запечатування капсули відбувається за рахунок природного поверхневого натягу желатину. Під впливом пульсатора (3) утворені краплі відриваються і надходять у циркуляційну систему (4), заповнену охолодженим маслом вазеліновим. Тут відбувається формування, охолоджування і переміщення капсул. Далі капсули відокремлюють від масла, промивають спиртом ізопропіловим і сушать у спеціальних сушильних камерах, у які подається повітряний потік із швидкістю 3 м/с, що дозволяє видалити промивну рідину і вологу з оболонки капсули.

Ротаційно-матричний метод. Автомати для виготовлення капсул цим методом виконують операції первинного закріплення форми, сушки і видалення слідів забруднень (від мастила, наповнювача, механічних забруднень) з високою точністю (± 1 %) і великою продуктивністю (від 18 до 92 тис. капсул за годину). Це устаткування дозволяє отримувати капсули різної форми, широкого діапазону місткості з наповнювачами різної консистенції (рідкими, пастоподібними). Устаткування для виготовлення капсул цим методом випускають багато зарубіжних фірм: "Scherer" - США; "Leiner" - Англія; "Pharmeger" - Італія; "Capsule Technology International" - Канада та ін.Принципроботи автоматичної лінії "Leiner". Підготовлена желатинова маса з реактора - термостата (1) подається по двох трубопроводах, що обігріваються, (4), у праву і ліву розподільні ємності-термостати (5). Желатинова маса, проходячи через систему охолоджуваних валів (9), застигає з утворенням желатинової стрічки. Товщина желатинової стрічки регулюється за допомогою заслінки-затвора (7), яка регулює висоту зазору, через який маса подається на барабани. Для кращого ковзання на обидві сторони желатинової стрічки наноситься шар масла вазелінового. З валів стрічка поступає на штампувальні барабани (15) з матрицями (14). У момент зіткнення прес-форм і суміщення протилежних матриць через канал у клиновидному пристрої (11) відбувається дозування лікарської речовини, що призводить до втискування желатинової стрічки в матриці, утворення половинок капсули, які тут же склеюються між собою. Отримані капсули подаються на промивку спиртом ізопропіловим, після чого висушуються спочатку в сушарці барабанного типу при температурі 24 °С, а потім у тунельній сушарці протягом 12-18 годин до вмісту вологи в капсулах не більше 10 %.

Згідно вимог ДФУ ст. «Капсули» основні вимоги: обов’язково для всіх капсул: однорідність вмісту, відхилення маси вмісту капсул, розчинення, кількісне визначення діючої речовини, розпадання, маркування; регламентовані окремими статтями ФС чи ТФС: склад, опис, ідентичність, середня маса, сторонні домішки, мікробіологічна чистота, вимоги до капсулювання, маркування, транспортування, зберігання, термінів придатності.

95. Лікарські форми із мікрокапсул. Основні способи отримання мікрокапсул. У медицині мікрокапсули як самостійна лікарська форма використовуються рідко, однак їх часто включають до складу інших лікарських форм. Лікарські форми - емульсії, суспензії, мазі, супозиторії, ме-дули, спансули, ретард-таблетки, брикети, препарати для парентерального застосування. Продовжуються дослідження з використання мікрокапсул в ін’єкційних формах, очних краплях, імплантацій-них таблетках і в терапевтичних системах пролонгованої дії. На сьогодні розроблені і запропоновані для медичної практики мікрокапсуловані вакцини і ферменти, що не вступають у безпосередній контакт із зовнішнім середовищем (шлунковий сік, кров і т. ін.). Оболонка таких мікрокапсул перешкоджає шкідливій дії на білки і формені елементи крові, затримує білкові макромолекули. Іммобілізовані мікрокапсулуванням ферменти, не спричиняючи імунологічних реакцій організму хворого, діють на речовини, що проникають усередину, і можуть використовуватися для очищення крові від сечовини, лікування деяких злоякісних пухлин, лікування ферментної недостатності і т. ін. Останніми роками виготовляють вакцини, антигени, гормони, інкапсуловані в оболонки, що біодеградують. Такі оболонки не накопичуються в організмі, а здатні розпадатися до сполук, які є нормальними метаболітами організму. Цікавою сферою застосування мікрокапсулування є діагностика захворювань. Зараз випускають плівки, що містять мікро-капсули з рідкими кристалами деяких жирних кислот і холесте-ролу, які змінюють колір у мить їх переходу з кристалічного в рідкокристалічний стан при нагріванні. За допомогою таких плівок можна вивчати температурний розподіл і встановлювати місця запальних процесів, пухлин та інших патологій, що супроводжуються інтенсифікацією кровообігу і підвищенням температури.

Методи мікрокапсулув: фізичні; фізико-хімічні; хімічні.

Суть фізичних методів мікрокапсулування полягає в механічному нанесенні оболонки на тверді або рідкі частинки лікарської речовини. Вони вигідно відрізняються від інших методів мікрокапсулування тим, що в цьому випадку речовина, що капсулується, і розчин або розплав оболонки не контактує до самого моменту капсулування.

Дражування, за якого тверда лікарська речовина у вигляді однорідної твердої фракції завантажується в дражувальний котел, що обертається, і з форсунки покривається розчином плівкоутворювача. Мікрокапсули, що утворюються, висихають у струмені нагрітого повітря, яке подається в котел. Товщина оболонки мікрокапсули залежить від концентрації полімеру, швидкості пульверизації розчину плівкоутворювача і температури. Мікрокапсули з твердим ядром, отримані методом дражування, називаються мікродраже. При одержанні мікрокапсул із твердим ядром і жировою оболонкою часто використовують метод суспендування ядер у розчині або розплаві жирового компонента (віск, спирт цетиловий, кислота стеаринова, гліцерину моно- і дистеарат тощо), із наступним розпиленням отриманого розчину або суспензії в розпилювальній сушарці за допомогою розпилювальних пристроїв (форсунки, диски). При цьому частинки речовини, що капсулується, покриваються рідкими оболонками, які потім затвердівають в результаті випаровування розчинника або охолодження. Цей метод дозволяє одержувати сухі мікрокапсули розміром до 30—50 мкм. Основною перевагою цього методу є можливість проведення безперервного процесу мікрокапсулування з мінімальною агломерацією мік-рокапсул і порівняно низькою вартістю їх одержання.

Для капсулування методом розпилення жиророзчинних речовин (наприклад вітамінів) використовують віск і жири з температурою плавлення від 35 до 65 °С. Ввакуумне осадження, або гальванізація. При цьому на тверді частинки речовини, що капсулується, наноситься оболонка з металічного алюмінію, срібла, золота, цинку, кадмію, хрому, нікелю тощо.

Процес нанесення полягає в перетворенні металу в пару у вакуумній камері з наступною його конденсацією на поверхні охолоджених твердих частинок речовини, що капсулується. Метод дозволяє одержувати пористі металеві оболонки з термостабільних твердих речовин, які витримують високу температуру технологічного процесу, розмірами від 10 мкм до 2,5 см.

Застосовуючи метод напилювання в псевдозрідженому шарі, тверді частинки ядра зріджують потоком повітря або іншого газу і напиляють на них розчин або розплав речовини, що утворює плівку, за допомогою форсунок різних конструкцій. Затвердіння рідких оболонок відбувається в результаті випарювання розчинника або охолодження, або того й другого одночасно. Таким чином можна капсулувати речовини, які у звичайних умовах є рідинами, але замерзають в умовах псевдозрідження, або такі, що заморожуються на стадії підготовки до мікрокапсулування. Оскільки в процесі псевдозрідження відбувається агломерація і винесення дрібних частинок, при мікрокапсулуванні цим способом використовують частинки з розміром понад 200 мкм, а одержувані мікрокапсули звичайно мають ще більші розміри. При екструзії (продавлювання) частинок речовини, що капсулується, через плівку плівкоутворювального матеріалу, відбувається обволікання частинок оболонкою. Мікрокапсулування цим способом здійснюють за допомогою спеціальних пристроїв для дискретної подачі ядра і формування плівки обволікаючого матеріалу — трубок, обладнаних вібратором або клапаном, що періодично відчиняє їх отвір, центрифуг з окремою подачею матеріалів, що капсулуються, і тих які капсулують, на перфоровану стінку ротора.

Метод аерозольного мікрокапсулування, що може бути віднесений і до хімічного методу, оскільки в його основі мають місце як хімічні процеси, так і явища фізичної коалесценції речовини. Фізико-хімічні методи мікрокапсулування ґрунтуються на фазовому розділенні в системі рідина — рідина і відзначаються простотою апаратурного оформлення, високою продуктивністю, можливістю поміщати в оболонку лікарські речовини в будь-якому агрегатному стані (тверді речовини, рідина, газ). Ці методи дозволяють одержувати мікрокапсули різних розмірів і з заданими властивостями, а також використовувати винятково різноманітний асортимент плівкоутворювачів і одержувати плівки з різними фізико-хімічними параметрами (товщина, пористість, еластичність, розчинність тощо). До цієї групи методів належать: 1) коацервація, яка може бути простою або складною (комплексною); 2) осадження нерозчинником; 3) утворення нової фази при зміні температури; 4) розпарювання леткого розчинника; 5) затвердіння розплавів у рідких середовищах; 6) екстракційне заміщення; 7) висушування розпиленням; 8) фізична адсорбція.

Один із перших розроблених способів мікрокапсулування базується на явищі коацервації. Явище коацервації (від лат. coacerva-tio — скупчення, або об’єднання) полягає у виникненні у водному розчині поліелектролітів крапель, збагачених розчиненою полімерною речовиною. Злиття (коалесценція) крапель, що утворюються, спричиняє розділення системи на два рівноважні рідкі шари з чіткою поверхнею розділу між ними: шар з незначним вмістом полі-електроліту і шар з підвищеною його концентрацією, названого коацерватним шаром, або коацерватом. Вихідна коацерваційна система може містити одну високомо-лекулярну колоїдну речовину (проста коацервація) або, принаймні, дві (складна коацервація). Просту коацервацію одержують додаванням неорганічних солей і зміною температури та концентрації системи, а складну — останніми двома чинниками або зміною рН. Проста коацервація є результатом видалення водної оболонки, що сольватує, з оточення молекули розчиненого поліелектро-літу. Складна коацервація спостерігається при взаємодії двох і більше полімерів, макромолекули яких несуть протилежні заряди, і їх взаємної нейтралізації. Складні коацерватні системи за фізико-хімічною класифікацією Бойї і Бунгенберга де Йонга поділяють на три основні типи: однокомплексні; двокомплексні; трикомплексні. При мікрокапсулуванні в середовищі органічних розчинників використовують розчинні в них полімери, а фазовий поділ забезпечують додаванням компонента, що зменшує розчинність матеріалу, який утворює плівку, зміною температури або випарюванням розчинника.

Для мікрокапсулування в розплавах речовину, що капсулують, разом із розплавом полімеру диспергують у рідині, не леткій при температурі плавлення матеріалу, що утворює плівку. Утворення мікрокапсул відбувається за умови змочування частинок речовини, що капсулується, фазою розплаву, нерозчинного в системі, і в результаті затвердіння розплаву при зниженні температури. Суть способу висушування розпиленням полягає в розбризкуванні дисперсії речовини, що капсулується, в розчині матеріалу, який утворює плівку, потоком нагрітого газу-носія в спеціальних установках. Одержувані дрібні краплі «твердіють» в результаті видалення розчинника й затвердіння оболонок мікрокапсул. Хімічні методи побудовані на реакції полімеризації, залежно від матеріалу оболонки проводять як у водному середовищі, так і в середовищі органічного розчинника. Застосовують ці методи для мікрокапсулування як твердих, так і рідких речовин. При капсулуванні твердих частинок зазвичай попередньо прищеплюють ініціатор полімеризації на поверхню речовини, що капсулується. При капсулуванні рідких речовин методом поліконденсації один із мономерів розчиняють у фазі речовини, що капсулується. Для одержання менш проникних оболонок до складу мономерів уводять зшивальні агенти. Розміри одержуваних мікрокапсул можна змінювати в широкому діапазоні — від декількох мікрометрів до декількох міліметрів із вмістом капсулованої речовини до 99 %.Хімічні методи мікрокапсулування мають просте апаратурне оснащення, вони дешеві і продуктивні. Нині вони знаходяться на різних стадіях розвитку й удосконалення.