8. Нові лікарські форми з регульованою швидкістю вивільнення лікарських речовин.

Системи-резервуари з програмованим вивільненням лікарських речовин (терапевтичні системи) – С-1; Системи С-1 забезпечують стабільне постачання організму лікарськими речовинами, зменшення їх побічних ефектів, включають у себе певну кількість лікарських речовин, що вивільнюються із систнми упродовж заданого періоду часу. Це так звані системи-резервуари, що кладаються із чотирьох основних компонентів: резервуару для лікарських речовин; приладу для контролю за постачанням ЛР; джерела енергії; елемента зв’язку з біологічною системою-акцептором. С-1 за механізмом дії поділяють на системи загальної дії (для перорального, трансдермального і парентерального шляхів введення) та на системи локальної дії (для введення в око, матку, ректальний і внутрішньопорожнинний шлях уведення). Лікарські форми (ЛФ) з контрольованим вивільненням залежно від фізико-хімічних принципів дії поділяють на декілька типів. Резервуарні ЛФ. У них лікарська речовина замкнута всередину резервуара, обмеженого мембраною. Швидкість дифузії ЛР через мембрану і визначає швидкість вивільнення. Монолітні і матричні ЛФ. Лікарські речовини замкнуті у вигляді розчинів чи суспензій у полімерну матрицю. Біодеградуючі ЛФ. Вони поступово розчиняються або хімічно розпадаються в процесі застосування під дією біологічних середовищ організму. Основою служать розчинні чи гідролізуючі полімери. Швидкість дифузії залежить від швидкості набухання полімеру. Осмотичні ЛФ (міні-насоси). В таких системах швидкість вивільнення ЛР залежить від зростання осмотичного тиску в системі. Вони являють собою суміш ЛР і осмотичного агента (солі), оточених напівпроникною мембраною. Механічні інфузійні насоси. У названих системах швидкість вивільнення ЛР задається мікропроцесором. Це складні електронні пристрої, сприймаючі сигнал про стан організму і його потребу в цій ЛР (наприклад, при діабеті - інсулін).

9. Стадії виробництва стерильних лікарських препаратів в асептичних умовах на хіміко-фармацевтичних виробництвах. Метою виробництва за асептичних умов є збереження стерильності продукту, виготовленого з компонентів, кожний з яких був попередньо простерилізований одним із методів, описаним вище. Це досягається шляхом використання умов і обладнання, наведеним вище та призначеним для запобігання мікробному забрудненню. За асептичних умов можуть здійснюватися такі стадії виробничого процесу, як наповнення контейнерів і закупорювання, змішування інґредієнтів з наступним асептичним наповненням і закупорюванням. Перед випуском кожної серії будь-якого лікарського засобу, простерилізованого методом фільтрації або виготовленого за асептичних умов, треба проводити випробування стерильності на відповідній кількості зразків. Приготування парентеральних розчинів, що не підлягають тепловій стерилізації. Дотримання всіх умов асептики особливо важливо при виробництві лікарських препаратів для ін’єкцій, що не підлягають тепловій стерилізації в кінцевій упаковці. Це відноситься до приготування ін’єкційних розчинів із термолабільних речовин (барбамілу, адреналіну гідрохлориду, еуфіліну) або речовин, що мають виражену бактерицидну активність (амінозин, дипразин, гексаметилентетрамін і т. ін.). Розчини гексаметилентетраміну при звичайній температурі порівняно стійкі і мають бактерицидну дію. При підвищенні ж температури відбувається гідроліз гексаметилентетраміну з утворенням формальдегіду й амоніаку, тому приготування його 40 %-вого розчину проводять в асептичних умовах (клас чистоти А) без теплової стерилізації. Лікарська речовина, використана для приготування ін’єкційного розчину, повинна бути більш високої якості, ніж фармакопейна. Вона не повинна містити амінів, солей амонію і параформу. Якщо немає ґатунку «для ін’єкцій», то гексаметилентетрамін піддають спеціальному очищенню. Для одержання стабільних розчинів еуфіліну користуються ґатунком «для ін’єкцій» із підвищеним вмістом етилендіаміну (18—22 % замість 14—18 %). Воду для ін’єкцій, призначену для приготування розчинів еуфіліну, піддають звільненню від вуглекислоти. Ці заходи служать для запобігання гідролізу еуфіліну. 12-24 %-ві розчини еуфіліну для ін’єкцій готують в асептичних умовах, без стабілізаторів, розливають і запаюють ампули в струмені азоту (газовий захист). Водні розчини аміназину і дипразину легко окиснюються навіть при короткочасній дії світла з утворенням червонозабарвлених продуктів розкладання. Для одержання стабільного препарату додають антиоксиданти і натрію хлорид - для ізотонування розчину. Виготовляють у суворо асептичних умовах без проведення теплової стерилізації. Важливе значення в технології приготування ін’єкційних розчинів, що не підлягають тепловій стерилізації, відіграє процес фільтрування через бактеріальні фільтри, при якому мікроорганізми видаляються з розчину, тим самим забезпечується його стерильність і апірогенність. Стерильна фільтрація досягається використанням глибинних і мембранних фільтрів. Ліофілізовані форми парентерального призначення. Нині розширюється виробництво ліофілізованих препаратів. Ліофілізація (холодна сублімація) - один з ефективних шляхів підвищення стабільності малостійких і термолабільних лікарських речовин, таких як антибіотики, ферменти, гормони та інші біологічно активні рідини. Для деяких препаратів це єдино можливий метод одержання.

Ліофілізовані препарати являють собою стерильні, пористі порошки, що містять незначну кількість води і поміщені в сте-

рильний контейнер. Ін’єкційні розчини ліофілізованих речовин готують безпосередньо біля ліжка хворого за допомогою стерильного розчинника, який додається в упаковці. При струшуванні із зазначеним об’ємом відповідної стерильної рідини ліофілізовані речовини швидко утворюють прозорий, вільний від механічних частинок розчин, що повинен відповідати вимогам, висунутим до парентеральних лікарських засобів. При висушуванні методом сублімації створюються умови, при

яких речовини зазнають мінімальних хімічних перетворень, тим самим зменшується кількість дестабілізуючих чинників і підвищується стабільність і якість препарату. Процес ліофілізації проводять в асептичних умовах і розділяють на чотири етапи: підготування матеріалу до сублімації (наповнення водними розчинами ампул, флаконів, балок-форм та ін.); заморожування підготовленого матеріалу; власне сублімаційне висушування; обробка ліофілізованного продукту закупорювання флаконів, герметизація ампул або наступний розподіл ліофілізата). Матеріал, призначений для сублімаційного висушування, після наповнення контейнерів в асептичних умовах заморожують так, щоб утворилася максимально можлива поверхня при максимальній товщині шару 1 см. Температура заморожування залежно від виду висушуваного матеріалу може коливатися від –20 до –60 °С. Заморожений матеріал разом із контейнерами поміщають у сублімаційну камеру, що герметично закривається. У камері створюється вакуум у межах 0,133—13,33 Па й одночасно підводять тепло. Ці умови ідеальні для сублімації водяної пари без підвищення температури висушуваного матеріалу і без переходу пари в рідкий стан. Сублімаційні установки складаються з охолоджувального агрегату, вакуумного насоса, сублімаційної камери (субліматора), конденсатора, системи нагрівання, системи управління і реєстрації процесу. З того часу, як ліофілізація стала промисловим виробничим процесом, увага розробників устаткування приділяється насамперед економічності виробництва, підвищенню продуктивності устаткування і розширенню можливості використання цього методу для одержання високоякісних лікарських препаратів. Емульсії і суспензії для ін’єкцій. Тепер в медичній практиці використовується значна кількість суспензій і емульсій для ін’єкційного введення. Суспензії готують в асептичних умовах диспергуванням стерильної лікарської речовини в стерильному профільтрованому розчиннику. Для поліпшення якості одержуваної продукції в деяких випадках використовують ультразвуковий вплив, що сприяє додатковому здрібнюванню і диспергуванню лікарської речовини в розчиннику, а з іншого боку, надає лікарській формі стерильність. У цих умовах розмір частинок зменшується до 1-3 мкм, і такі суспензії й емульсії можуть бути придатними для введення в кров’яне русло. Для підвищення стабільності в технології виробництва суспензій і емульсій використовують співрозчинники, стабілізатори, емульгатори і консерванти.

10. Носії лікарських речовин третього покоління.Для лікарських форм третього покоління характерні: безперервна, тривала подача ЛР (від кількох тижнів до кількох місяців); можливість вибору швидкості вивільнення ЛР; можливість подачі в організм мінімальних кількостей діючих речовин, що зменшує їх витрату; лікарські речовини ізольовані від внутрішнього середовища організму, що значно знижує їх побічну дію. Лікарські форми третього покоління поділяються на дві групи: 1. — системи-резервуари з програмним вивільненням лікарських речовин (С-1); 2. — системи для спрямованої доставки лікарських речовин (С-2). Системи С-1 забезпечують стабільне постачання організму лікарськими речовинами, зменшення їх побічних ефектів, включають у себе певну кількість лікарських речовин, що вивільнюються із С-1 упродовж заданого періоду часу. Це так звані системи-резервуари, що кладаються із чотирьох основних компонентів: резервуару для лікарських речовин; приладу для контролю за постачанням ЛР; джерела енергії; елемента зв’язку з біологічною системою-акцептором. С-1 за механізмом дії поділяють на системи загальної дії (для перорального, трансдермального і парентерального шляхів введення) та на системи локальної дії (для введення в око, матку, ректальний і внутрішньопорожнинний шлях уведення). Лікарські форми (ЛФ) з контрольованим вивільненням залежно від фізико-хімічних принципів дії поділяють на декілька типів. Резервуарні ЛФ. У них лікарська речовина замкнута всередину резервуара, обмеженого мембраною. Швидкість дифузії ЛР через мембрану і визначає швидкість вивільнення. Монолітні і матричні ЛФ. Лікарські речовини замкнуті у вигляді розчинів чи суспензій у полімерну матрицю. Біодеградуючі ЛФ. Вони поступово розчиняються або хімічно розпадаються в процесі застосування під дією біологічних середовищ організму. Основою служать розчинні чи гідролізуючі полімери. Швидкість дифузії залежить від швидкості набухання полімеру. Осмотичні ЛФ (міні-насоси). В таких системах швидкість вивільнення ЛР залежить від зростання осмотичного тиску в системі. Вони являють собою суміш ЛР і осмотичного агента (солі), оточених напівпроникною мембраною. Механічні інфузійні насоси. У названих системах швидкість вивільнення ЛР задається мікропроцесором. Це складні електронні пристрої, сприймаючі сигнал про стан організму і його потребу в цій ЛР (наприклад, при діабеті - інсулін). С-2 - системи спрямованої доставки ЛР - створюють добрі перспективи у сфері лікарської терапії, зв’язаної із спрямованим постачанням лікарських речовин до певного органу(тканини)-мішені. Ці системи дозволяють значно знизити токсичність ЛР та економно їх використовувати (тому що близько 90 % лікарських засобів, що застосовуються, не досягають мети), знижують побічну дію і зменшують дозу ліків. С-2 - це ліпосоми, наночастинки, нанокапсули. За допомогою спеціальних систем ЛР може бути доставлена: в заданий орган (легені, печінку); спеціальні клітини органу (ендотеліальні клітини та органи); специфічні структури клітини (лізосоми, цитоплазму і т. д.). Найбільша увага серед лікарських форм з регульованою швидкістю вивільнення ЛР приділяється терапевтичним системам. Терапевтичними системами (ТС) називаються пристрій або дозована лікарська форма, що вивільняє лікарську субстанцію із запрограмованою швидкістю через окремі проміжки часу. ТС з кожним днем знаходить все ширше застосування в медицині, а за своєю ефективністю переважає класичні лікарські форми, а також лікарські форми подовженої дії (пролонговані), які почали застосовуватись у 70-х роках минулого століття. Час вивільнення ЛР залежить від виду терапевтичної системи, він може складати кілька годин чи навіть кілька діб. У цей період терапевтичні системи мають забезпечити постійну концентрацію лікарської субстанції в організмі. Швидкість вивільнення ЛР не залежить від її кількості в системі і узгоджується з кінетикою нульового порядку, швидкість вивільнення зменшується одночасно зі зменшенням кількості субстанції в цій формі та властивостей допоміжних речовин. ТС характеризується не дозою, а кількістю лікарської субстанції, що дійшла до організму за одиницю часу. Залежно від шляхувведення ТС можна класифікувати на системи: пероральні; трансдермальні; внутрішньоочні; внутрішньопорожнинні (внутрішньоматкові, ректальні та ін.); імплантаційні (силіконові); інфузійні. Доставка ліків в задану ділянку організму проходить в кілька стадій: вивільнення ЛР із системи; дифузія в локальний кровообіг; ранспортування до органу.