Глава II. Общая фармакология

2.1 Фармакокинетика

- раздел фармакологии, посвященный анализу изменения концентрации лекарства в средах организма человека и механизмов, обеспечивающих эти изменения, что позволяет изучать всасывание (абсорбцию), распределение, связывание с белками крови, биотрансформацию и выведение ЛВ из организма.

Всасывание лекарственных средств (лс)

Под абсорбцией, или всасыванием, понимают прохождение лекарственного вещества (ЛВ) через биологические мембраны в кровеносную (лимфатическую) систему, что обеспечивает резорбтивное (общее) действие. На абсорбцию влияют:

- площадь поверхности всасывания;

- скорость кровотока и состояние микроциркуляции в месте введения;

- лекарственная форма;

- растворимость лекарства в липидах.

Преодоление мембран осуществляется 5 механизмами.

Пассивная (простая) диффузия – наиболее важный механизм проникновения и распределения лекарств в тканях организма. ЛС проникает через биологическую мембрану пассивно, при этом не требуется затрат энергии. Таким образом всасываются липофильные низкомолекулярные соединения.

Фильтрация – прохождение молекул лекарственного вещества через поры мембран, пропускающие соединения небольших размеров в связи с незначительной величиной пор (в среднем до 1 нм); кроме величины молекул, фильтрация зависит от их гидрофильности, способности к диссоциации, соотношения заряда частиц и заряда пор, а также от гидростатического, осмотического и онкотического давления. Таким путем всасываются вода некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы.

Пассивная диффузия и в меньшей степени фильтрация являются основными механизмами абсорбции в ротовой полости, желудке, толстой кишке и с поверхности кожи.

Активный транспорт

- осуществляется с помощью молекул-переносчиков;

- требует затрат энергии;

- может протекать против градиента концентрации.

Для данного механизма характерны избирательность (траспортные белки избирательно связывают и переносят через мембрану только определенные вещества), конкуренция разных веществ за один носитель и «насыщаемость» (при связывании всех белков-переносчиков количество вещества, переносимого через мембрану, не увеличивается). Таким способом всасываются гидрофильные полярные молекулы, ряд неорганических ионов, сахаров, аминокислот и др. У детей и лиц старческого и пожилого возрастов этот путь проникновения лекарственных веществ функционирует слабо.

Облегченный транспорт подобен активному транспорту. Он может осуществляться против градиента концентрации, но не сопровождается потреблением энергии. Транспортные системы данного механизма строго специфичны для каждого вещества ( например, для витамина В₁₂).

Пиноцитоз сходен с фагоцитозом: поглощение лекарственного вещества происходит в результате инвагинации клеточной мембраны с образованием молекул-везикул, которые мигрируют по цитоплазме к противоположной стенке и опорожняются наружу. Таким образом в клетки поступают лекарства полипептидной структуры и большой молекулярной массы.

Основные пути введения лекарственных средств

могут быть разделены на энтеральные и парентеральные.

Энтеральное введение – введение лекарства через пищеварительный тракт включает:

- через рот (per os, внутрь);

- сублингвальный (под язык);

- трансбуккальный (за щеку);

- ректальный (per rectum, через прямую кишку);

- в любой отдел кишечной трубки с помощью зондов или через фистулы.

Через рот (per os, внутрь) назначаются большинство средств в связи с простотой использования данного пути. При этом чаще всего абсорбция осуществляется в основном в проксимальных отделах тонкой кишки. На этот процесс влияют скорость эвакуации из желудка и активность перистальтики (при замедлении эвакуации или ускорении прохождения через кишечник абсорбция снижается). Ретардные формы лекарств (формы с медленным высвобождением) всасываются в толстой кишке.

При сублингвальном и трансбуккальном путях введения через слизистую оболочку ротовой полости хорошо всасываются липофильные неполярные вещества (всасывание происходит путем пассивной диффузии) и относительно плохо – гидрофильные полярные.

Сублингвальный и трансбуккальный пути введения имеют ряд преимуществ:

- они просты и удобны для больного;

- вещества, введенные сублингвально или трансбуккально, не подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты;

- вещества попадают в общий кровоток, минуя печень, что предотвращает их преждевременное разрушение и выведение с желчью, то есть устраняется так называемый эффект «первого прохождения через печень»;

- вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта всасывание ЛВ происходит довольно быстро, что обеспечивает быстрое развитие эффекта. Это позволяет использовать такие пути введения при неотложных состояниях.

Однако из-за небольшой всасывающей поверхности слизистой оболочки полости рта сублингвально или трансбуккально можно вводить только высокоактивные вещества, применяемые в небольших дозах, такие как нитроглицерни, некоторые стероидные гормоны.

Ректально вводят препараты, если требуется избежать прямого раздражающего влияния средства на слизистую оболочку желудка или у детей, если лекарство обладает неприятным вкусом.

Парентеральное введение – введение лекарства для получения резорбтивного эффекта, минуя пищеварительный тракт. К парентеральным путям введения относятся:

- внутривенный;

- внутриартериальный;

- интрастернальный;

- внутримышечный;

- подкожный;

- внутрибрюшинный;

- под оболочки мозга и некоторые другие.

Внутрисосудистое введение препаратов различают по смыслу и эффективности в зависимости от используемого сосуда. Данные пути введения обеспечивают наиболее точное дозирование препарата и полное его поступление в системный кровоток (особенно внутривенный). Однако существуют большая опасность передозировки, а также риск возникновения тромбозов и тромбофлебитов, инфицирование сосудистого катетера.

Внутримышечное и подкожное введения препаратов позволяют довольно быстро, по сравнению с пероральным путем введения, создать достаточно высокие концентрации ЛВ в крови. Внутримышечное введение чревато развитием постинъекционных инфильтратов с возможным их инфицированием и развитием гнойных осложнений. Внутримышечно и подкожно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения длительного эффекта - масляные растворы и суспензии, нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества.

В связи с тем, что ЛВ оказывают резорбтивное действие только после достижения ими системного кровотока (с последующим распределением в органах и тканях), вводится понятие биодоступность.

Биодоступность – часть введенной дозы лекарственного вещества, которая в неизмененном виде достигает системного кровотока. Биодоступность при внутривенном введении принимается за 100%. При введении внутрь биодоступность, как правило, меньше.