3.1.1.2. Средства, влияющие на эфферентную иннервацию

3.1.1.2.1. Холинотропные средства

Это группа лекарственных средств, способных влиять на передачу возбуждения в холинэргических синапсах, где роль медиатора (передатчика возбуждения) выполняет ацетилхолин. Ацетилхолин образуется в цитоплазме окончаний холинэргических нервов из холина и ацетилкоэнзима А. По характеру влияния на передачу возбуждения в холинэргических синапсах холинотропные средства подразделяются на:

- холиномиметики (от греческого mimesis – подражание), вызывают эффекты, характерные для ацетилхолина;

- холиноблокаторы (холинолитики), ослабляют или устраняют эффекты медиатора.

В холинэргических синапсах ацетилхолин вступает во взаимодействие с холинорецепторами, что сопровождается открытием ионных каналов, деполяризацией клеточной мембраны и переходом клетки в активное состояние. Холинорецепторы, возбуждаемые ацетилхолином, обладают неодинаковой чувствительностью к некоторым природным соединениям и фармакологическим средствам. На этом основано разделение рецепторов холинэргического синапса на мускариночувствительные холинорецепторы (М-холинорецепторы) и никотиночувствительные холинорецепторы (Н-холинорецепторы).

М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических нервов, а также в ЦНС. Н -холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных клеток у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне и в скелетной мускулатуре.

Классификация холинотропных средств.

Ι. Холиномиметические средства (стимуляторы холинорецепторов).

Ι.1. Холиномиметики прямого действия – непосредственно стимулирующие холинорецепторы:

а) М-, Н-холиномиметические средства (ацетилхолин, карбахолин);

б) М-холиномиметические средства (пилокарпин, ацеклидин);

в) Н-холиномиметические средства (никотин, лобелин, цитизин).

Ι.2. Холиномиметики непрямого действия (антихолинэстеразные средства) –ингибируют ферментативный гидролиз ацетилхолина, таким образом увеличивая его концентрацию в синаптической щели:

а) антихолинестеразные средства обратимого действия (прозерин, галантамин, физостигмин);

б) антихолинэстеразные средства необратимого действия (фосфакол, армин, карбофос, дихлофос).

ΙΙ. Холинолитические (холиноблокирующие) средства:

ΙΙ.1. М-холиноблокаторы (атропин, скополамин, метацин, платифиллин, пирензипин);

ΙΙ.2. Н-холиноблокаторы:

а) ганглиоблокаторы (блокируют Н-холинорецепторы в симпатических и парасимпатических ганглиях) (бензогексоний, гигроний, пентамин);

б) курареподобные средства или миорелаксанты (блокируют Н-холинорецепторы в мионевральном синапсе) (тубокурарин, дитилин).

3.1.2.1.1.1 Холиномиметические средства.

М-, Н-холиномиметики. К средствам, прямо стимулирующим М- и Н-холинорецепторы, относятся ацетилхолин и его аналог карбахолин. В качестве лекарственного средства они не применяются по причине короткого действия. При приеме внутрь неэффективны, так как гидролизуются. В виде хлорида ацетилхолин используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.

M – холиномиметики (пилокарпин, ацеклидин).

Механизм действия. М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы, подобно алкалоиду мухоморов мускарину.

Фармакологические эффекты:

а) сужение зрачка (миоз - от греческого - myosis - закрывание), что связано с возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки (m. sphincter puрillae) и ее сокращением; миоз сопровождается снижением внутриглазного давления; возбуждение М-холинорецепторов ресничной мышцы вызывает спазм аккомодации;

б) повышение тонуса и двигательной активности гладкой мускулатуры всех полых внутренних органов (желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, бронхов);

в) увеличение секреторной активности желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, желудочно-кишечных, потовых, слезных);

г) снижение частоты и силы сердечных сокращений, угнетение проведения возбуждения по проводящей системе сердца.

Показания к применению. Атония мочевого пузыря и кишечника, глаукома, тромбоз центральной вены сетчатки глаза, атрофия зрительного нерва.

Нежелательные эффекты. Брадикардия, бронхоспазм, слюнотечение, повышенное потоотделение, миоз и нарушение аккомодации (близорукость), понос, частое мочеиспускание.

Противопоказания. Бронхиальная астма, брадикардия, сердечная недостаточность, AV-блокада, желудочно-кишечные кровотечения, беременность.

Н – холиномиметики (никотин, лобелин, цитизин).

Механизм действия. Стимуляция Н-холинорецепторов вегетативных ганглиев, концевых пластинок скелетных мышц, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков. Они обладают двухфазным действием: вслед за коротким возбуждением следует угнетение.

Фармакологические эффекты. Практическую значимость имеет стимуляция Н-холинорецепторов в каротидных клубочках, поскольку она приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров и в мозговом слое надпочечников, что приводит к увеличению выброса адреналина.

Показания. Асфиксия новорожденных, отравление угарным газом и другие ситуации, сопровождающиеся угнетением дыхательного центра, в качестве основных компонентов препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин в таблетках "Табекс", лобелин - в таблеках "Лобесил", «Никоретте» в виде пластыря и жевательной резинки).

Нежелательные эффекты. Сухость во рту, запор, незначительное повышение АД, тахикардия.

Противопоказания. Артериальная гипертензия, выраженный атеросклероз, язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки.

Антихолинэстеразные (АХЭ) средства обратимого действия (физостигмин, прозерин)

Механизм действия. Блокада ацетилхолинэстеразы, торможение ферментативного гидролиза ацетилхолина и увеличение его концентрации в синаптической щели.

Фармакологические эффекты обусловлены активацией М- и Н-холинорецепторов, т.е. аналогичны эффектам М- и Н-холиномиметиков.

Показания к применению.

1. Глаукома (повышение внутриглазного давления ВГД).

2. Нервно-мышечные заболевания (миастения, мышечная дистрофия, вялые параличи, полиневрит, восстановительный период острого полиомиелита), для улучшения состояния больных с болезнью Альцгеймера (трудность распознавания предметов и слабоумие). В последнем случае в качестве препаратов выбора используются физостигмин и галантамин, преодолевающие ГЭБ (гемато-энцефалический барьер); прозерин - четвертичное аммониевое соединение - не проникает через ГЭБ и оказывает преимущественное влияние на периферии.

3. Атония кишечника и мочевого пузыря.

4. Отравление холиноблокаторами и курареподобными лекарственными средствами антидеполяризующего действия.

Нежелательные эффекты. Усиление саливации, миоз и нарушение аккомодации (близорукость), бронхоспазм, усиление перистальтики кишечника, понос, частое мочеиспускание, замедление сердечных сокращений и нарушение ритма сердца, подергивание мышц языка и скелетной мускулатуры, судорожные реакции.

Противопоказания. Те же, что перечислены для М- и Н-холиномиметиков, а также эпилепсия, склонность к судорогам, гиперкинезы.

Антихолинэстеразные (АХЭ) средства необратимого действия (фосфакол, армин, карбофос, дихлофос).

Фармакологические эффекты органических соединений фосфора обусловлены накоплением эндогенного (общего) ацетилхолина в тканях вследствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы, что не позволяет использовать их в качестве резорбтивно действующих средств и ограничивает их применение в медицине. Для отравлений ФОС и АХЭ средств характерны: миоз, тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота, тяжелый спазм бронхов, удушье, слюнотечение, отек легких - бульканье, хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка, мокрая, холодная, липкая кожа, судороги, брадикардия вплоть до остановки сердца. Центральные эффекты отравлений ФОС реализуются головокружением, возбуждением, спутанностью сознания, гипотензией, угнетением дыхания, комой, летальным исходом вследствие недостаточности дыхательной функции.

Меры помощи. Прежде всего, необходимо удалить ФОС с места введения: с кожных покровов и слизистых ФОС следует смыть 3-5% - ным раствором НАТРИЯ ГИДРОКАРБОНАТА или просто водой с мылом. При интоксикации вследствие попадания веществ внутрь необходимо промывание желудка, назначение адсорбирующих и слабительных средств. Если ФОС попадает в кровь, ускоряют его выведение с мочой (форсированный диурез). Эффективно применение гемосорбции и гемодиализа. Важнейшим компонентом лечения острых отравлений ФОС является медикаментозная терапия. Если при отравлении ФОС наблюдается перевозбуждение М-холинорецепторов, логично использование антагонистов - М-холиноблокаторов. Прежде всего, следует в/в ввести АТРОПИН. Дозы атропина увеличивают в зависимости от степени интоксикации. Кроме того, при отравлениях ФОС необходимо применение специфических противоядий - реактиваторов ацетилхолинэстеразы. К последним относят: дипироксим - четвертичный амин, а также изонитрозин - третичный амин. Дипироксим взаимодействует с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент. Таким путем фермент высвобождается и восстанавливает свою физиологическую активность. Но действие реактиваторов холинэстеразы развивается недостаточно быстро, поэтому наиболее целесообразно применение реактиваторов АХЭ в сочетании с М-холиноблокаторами.

Препараты:

Ацеклидин (ACECLIDINUM) Порошок для глазных капель; 0,2%-ный раствор для парентерального введения в ампулах по 1 и 2 мл.

Пилокарпин (PILOCARPINUM) 1-2%-ные растворы во флаконах по 5 и 10 мл; 1-2%-ная глазная мазь.

Прозерин (PROSERINUM) Таблетки по 0,015; 0,05%-ный раствор в ампулах по 1 мл.

Физостигмин (PHYSOSTIGMINUM) Порошок. В полость конъюнктивы по 1-2 капли 0,25-1%-ного раствора; под кожу 0,0005г ( в виде 0,1%-ного раствора).

Галантамина гидробромид (GALANTAMINI HYDROBROMIDUM) Ампулы по 1 мл 0,1%; 0,25%; 0.5%; 1%-ного растворов. Под кожу - 0,0025 – 0,005 г.

Контрольные вопросы.

1. Симптомы отравления М-холиномиметикам; мероприятия по оказанию помощи.

2. Локализация М-холинорецепторов; перечислить эффекты, сопровождающие их активацию.

3. Локализация Н-холинорецепторов; перечислить эффекты, обусловленные их возбуждением.

4. Классификация и показания к применению антихолинэстеразных средств.

Тестовые задания

(выберите один правильный ответ)

1. Отметить локализацию М-холинорецепторов:

1. Клетки эффекторных органов в области окончаний холинергических волокон;

2. Нейроны симпатических ганглиев;

3. Нейроны парасимпатических ганглиев;

4. Каротидные клубочки;

5. Хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников;

6. Волокна скелетных мышц.

2. Отметить локализацию Н-холинорецепторов:

1. Нейроны симпатических ганглиев;

2. Нейроны парасимпатических ганглиев;

3. Нейроны центральной нервной системы;

4. Каротидные клубочки;

5.Хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников;

6. Волокна скелетных мышц;

7. Все выше перечисленные.

3. Отметить М-холиномиметическое средство:

1. Ацеклидин;

2. Галантамин;

3. Цититон;

4. Физостигмин.

4. Отметить показание к назначению М-холиномиметиков:

1. Миастения;

2. Почечная колика;

3. Атония кишечника;

4. Бронхиальная астма;

5. Язвенная болезнь.

5. Указать препарат из группы Н-холиномиметиков:

1. Карбахолин;

2. Прозерин;

3.Фосфакол;

4. Лобелин.

6. С какими целями используют Н-холиномиметики?

1. Для снижения артериального давления;

2. При одышке;

3. Для рефлекторной стимуляции дыхания;

4. При брадикардии.

7. Отметить антихолинэстеразное средство обратимого действия:

1. Карбахолин;

2. Пилокарпин;

3. Ацеклидин;

4. Галантамин;

5. Фосфакол;

6. Ацетилхолин.

8. Как влияют антихолинэстеразные средства на действие ацетилхолина?

1. Укорачивают и ослабляют;

2. Удлиняют и стимулируют;

3. Не влияют.

9. Какие эффекты возникают при применении антихолинэстеразных средств в терапевтических дозах?

1. Расширение зрачков и повышение внутриглазного давления; тахикардия; cнижение тонуса гладких мышц внутренних органов; усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез; облегчение нервно-мышечной передачи;

2. Сужение зрачков и снижение внутриглазного давления; брадикардия; повышение тонуса гладких мышц внутренних органов; усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез; облегчение нервно-мышечной передачи;

3. Сужение зрачков и снижение внутриглазного давления; брадикардия; повышение тонуса гладких мышц внутренних органов; снижение секреции бронхиальных и пищеварительных желез; угнетение нервно-мышечной передачи.