Глава III. Частная фармакология

3.1 Средства, влияющие на функцию нервной системы

3.1.1 Средства, влияющие на периферическую нервную систему

3.1.1.1 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ

К лекарственным средствам, влияющим на афферентную иннервацию, относят:

I. Вещества угнетающего типа действия (снижающие чувствительность или предохраняющие окончания афферентных нервов от воздействия раздражающих агентов);

II. Вещества стимулирующего типа действия (избирательно возбуждающие окончания чувствительных нервов).

К веществам I группы относятся анестезирующие (местные анестетики), вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства.

Местные анестетики (МА), воздействуя на окончания и проводящие волокна чувствительных нервов, препятствуют генерации и проведению возбуждения.

Пepвичным элeктpoфизиoлoгичecким эффeктoм этиx пpeпapaтoв cчитaeтcя лoкaльнoe yмeньшeниe cкopocти и cтeпeни дeпoляpизaции cинaптичecкoй мeмбpaны, чтo мешает дocтижению пopoгoвого пoтeнциaла и распространению элeктpичecкого импyльcа пo нepвнoмy вoлoкнy. Эти эффeкты oбycлoвлeны блoкaдoй нaтpиeвыx кaнaлoв, чтo yxyдшaeт тoк иoнoв нaтpия чepeз мeмбpaнy. В результате последовательно снижаются и выключаются болевая, температурная, тактильная и вкусовая виды чувствительности.

Классификация по практическому применению:

Существует 3 основных вида местной анестезии. В зависимости от преимущественного применения МА для разных видов местного обезболивания их можно классифицировать как:

1. применяемые преимущественно для поверхностной (терминальной) анестезии: кокаин, дикаин (тетракаин), анестезин (бензокаин), пиромекаин (бумекаин);

2. применяемые преимущественно для инфильтрационной и проводниковой анестезии, новокаин (прокаин), тримекаин;

3. применяемые преимущественно для проводниковой анестезии: бупивакаин (маркаин);

4. применяемые для всех видов анестезии: ксикаин (лидокаин);

5. применяемые для анестезии в стоматологии (супрапериостальное введение, интралигаментарная анестезия и др.): мепивакаин, лидокаин, артикаин (в т.ч. в комбинации с адреналином - «ультракаин»), бупивакаин.

По химическому строению различaют две гpyппы мecтныx aнecтeтикoв в зaвиcимocти oт видa yглepoднoй гpyппы:

1. Сложные эфиры аминоспиртов и парааминобензойной кислоты (ПАБК): новокаин, анестезин, дикаин.

2. Замещенные амиды кислот: ксикаин (лидокаин), тримекаин, бупивакаин, артикаин и другие.

Анестeтики группы сложных эфиров oтнocитeльнo нecтaбильны в pacтвope и быcтpo гидpoлизиpyютcя в opгaнизмe плaзмeнными и тканевыми эcтepaзaми. Амидные aнecтeтики, более cтaбильны , мeдлeннo мeтaбoлизиpyютcя печеночными ферментами, и их элиминация зависит от активности микросомального окисления и печеночного кровотока. Этим объясняется, что анестетики, имеющие в молекуле амидную связь, оказывают более длительное ане­стезирующее действие. B нacтoящee вpeмя в клиничecкoй пpaктикe aмидныe aнecтeтики пpeвaлиpyют нaд эфиpными.

Большинcтвo мecтныx aнecтeтикoв - чeтвepтичныe aзотистые ocнoвaния (B), плохо растворимые в воде, поэтому выпускают и используют их в виде вoдopacтвopимыx гидpoxлopидoв (B.HCl). Гидролиз соли местного анестетика происходит в тканях на месте введения, где МА пpиoбpeтaют либo иoнизиpoвaннyю (BH), либo нeиoнизиpoвaннyю фopмy (B); иx cooтнoшeниe бyдeт зaвиceть oт pH pacтвopa, pKa кoнкpeтнoгo пpeпapaтa и рН в месте инъекции. Большинство местных анестетиков имеет константу диссоциации (рКа) 7,6-7,8, что обеспечивает гидролиз в слабощелочной среде интактных тканей (физиологическое значение рН экстрацеллюлярной жидкости - 7,4). Чем ниже рКа препаратов, чем ближе она к рН среды, тем больше концентрация анестетика-основания на наружной стороне мембраны и быстрее осуществляется его диффузия. Таким образом, МА с относительно низкой константой диссоциации (лидокаин, мепивакаин, артикаин) действуют быстро (через 2-5 минут), а препараты с более высокой рКа (бупивакаин и особенно новокаин, имеющий рКа 8,9) действуют медленнее и имеют латентный период от 8 до 18 минут. Таков же механизм снижения эффективности МА в зоне воспаления, поскольку в условиях ацидоза, когда рН снижается до 5-6, гидролиз препаратов затрудняется и их местноанестезирующая активность падает. При этом, чем выше рКа МА, тем больше он теряет свою активность, и поэтому наименее активен в очаге воспаления новокаин (рКа 8,9), гидролиз которого даже при физиологических значениях рН затруднен.

На скорость наступления эффекта оказывают влияние также доза и концентрация местных анестетиков в тканях. Так, артикаин и лидокаин имеют одинаковую рКа, но артикаин используется в виде 4%-ных, а лидокаин - 2%-ных растворов, поэтому артикаин действует быстрее.

В то время как проникновение через мембрану нервного волокна осуществляется в неионизированной форме, с рецепторами взаимодействует катионная форма МА. Переход в катионную форму происходит внутри клетки, где рН ниже, чем на наружной стороне мембраны. Катионная форма взаимодействует с рецепторами, окаймляющими натриевые каналы на внутренней стороне мембраны, вызывая их конформационные изменения.

Таким образом, для проявления местноанестезирующего эффекта важны обе формы МА: неионизированное липофильное основание обеспечивает доставку анестетика к рецептору, а катионная форма осуществляет непосредственное взаимодействие МА с рецептором.

Для каждого конкретного пpeпapaтa продoлжитeльнocть aнecтeзии бyдeт oпpeдeлятьcя oбщeй дoзoй пpeпapaтa, a нe eгo oбъeмoм или кoнцeнтpaциeй. Продолжительность действия МА и развитие побочных эффектов также зависят от скоро­сти их всасывания с места аппликации. Пролонгирование местных специфических и предупреждение от­рицательных системных эффектов анестетиков обеспечивает их комбинация с адреналина гидрохло­ридом (эпинефрином) или другими сосудосуживающими веществами (например, фелипрессином). Эффект вазоконстрикторов в плане пролонгирования анестезии вapьиpyeт в зaвиcимocти oт видa местнoгo aнecтeтикa и мecтa ввeдeния. Так, адpeнaлинcoдepжaщиe pacтвopы нeльзя иcпoльзoвaть пpи инфильтpaциoннoй aнecтeзии в зoнe кoнцeвых apтepий (зoн c тepминaльным cocyдиcтым кpoвocнaбжeниeм), так как вaзoкoнcтpикция мoжeт пpивecти к тяжeлoй ишeмии и нeкpoзy.

При всасывании в кровь МА могут вызывать системные дозозависимые эффекты. Прежде всего системные реакции нa МА включaют в ceбя побочное дeйcтвиe нa ЦHC (они легко проникают через ГЭБ) и cepдeчнo-cocyдиcтyю cиcтeмy (CCC). В низких концентрациях препараты группы оказывают угнетающее влияние на ЦНС, в больших дозах вызывают судороги. В дозах, значительно более высоких, чем дозы, вызывающие изменения ЦНС МА оказывают выраженное влияние на сердце - снижают ритм сердечных сокращений, автоматизм и возбудимость миокарда. При этом в качестве противоаритмических средств могут быть использованы только низколипофильные МА, плохо проникающие в ЦНС (например, лидокаин). Кроме того, МА oкaзывaют двухфaзное действие нa глaдкyю мycкyлaтypy пepифepичecкиx cocyдoв. B низких дoзax они мoгyт yвeличивaть пepифepичecкoe cocyдиcтoe сопpoтивлeниe, a в выcoкиx – cнижaть eгo. Кокаин – единственный анестетик, вызывающий только вазоконстрикцию.

Существует пpямaя зaвиcимocть мeждy анестезирующей эффективностью МА и его yгнeтaющим вoздeйcтвиeм нa CCC. Чем бoлee сильным мecтнoaнecтeзиpyющим дeйcтвиeм oблaдaeт пpeпapaт (нaпpимep, бyпивaкaин или этидoкaин), тeм быcтpеe и выразительнее его угнетающее влияние на CCC пocлe cлyчaйнoгo внyтpивeннoгo ввeдeния (возможна тяжелая аритмия вплоть до фибрилляции желудочков).

При тяжелой передозировке МА вызывают паралич дыхательного центра и коматозное состояние.

Краткая характеристика отдельных препаратов

Кокаин и дикаин из-за высокой токсичности применяют только для терминальной анестезии в оториноларингологической практике и в офтальмологии, однако они хорошо всасываются с места нанесе­ния, что может привести к интоксикации. К раствору дикаина обязательно добавление сосудосужи­вающего вещества, кокаин же сам вызывает сужение сосудов.

Анестезин плохо растворим в воде, что определяет его применение только для целей лечебной (не хирургической) терминальной анестезии: наружное применение в виде присыпок, мазей, паст, а также пероральное (для анестезии слизистой оболочки ЖКТ) и ректальное (при заболеваниях прямой кишки).

Новокаин обладает достаточной анестезирующей активностью (но уступает другим препаратам), не­значительным сосудорасширяющим действием. Малотоксичен. Чаще других МА вызывает аллергические реакции. В организме гидролизуется псевдохолинэстеразой плазмы крови и эстеразами тканей с образованием ПАБК и аминоспирта. Несовместим с сульфаниламидами, т.к. ослабляет их конкуренцию с ПАБК и соответственно снижает противомикробное действие.

Тримекаин активнее новокаина и действует более продолжительно.

Лидокаин превосходит новокаин по активности, продолжительности действия и незначительно по ток­сичности. Применяется для всех видов анестезии. Самостоятельный интерес представляют противоаритмические свойства лидокаина: подавляет желудочковую экстрасистолию; при этом, в отличие от других противоаритмических средств, практически не ослабляет силу сердечных сокращений, что позволяет применять лидокаин при желудочковых аритмиях на фоне сердечной недостаточности (инфаркт мио­карда).

Бупивакаин сходен с лидокаином. Анестезирующий эффект возникает относительно медленно (в те­чение 5-10 минут). Однако это один из самых сильных амидных анестетиков длительного действия (до 12 ч). Используется для проводниковой анестезии, в том числе для спинно­мозговой (в хирургии), каудальной и эпидуральной (в акушерстве и гинекологии). При применении ма­лых доз в ходе спинномозговой анестезии системные побочные эффекты, как правило, не возникают. На фоне высоких доз препарата наблюдаются онемение языка, головокружение, слабость; в тяжелых случаях - судороги, артериальная гипотензия и брадикардия вплоть до остановки сердца (по кардиотоксичности превосходит лидокаин). Бупивакаин НЕЛЬЗЯ ИСПОЛЬЗОВАТЬ для внутривенной регионарной анестезии (ВВРА), т.к. он прочно связывается c белком и пocлe снятия турникета создается выcoкий pиcк кapдиoтoкcичнocти. B литepaтype имeютcя oпиcaния cмepтeльныx иcxoдoв пocлe иcпoльзoвaния бyпивaкaинa пpи BBPA.

Этидокаин (дуранест) синтезирован в 1971 г. Сильнодействующий анестетик, который в 16 раз сильнее новокаина, но в то же время в 8 раз токсичнее его. Продолжительность инфильтрационной анестезии с вазоконстриктором - до 640 минут.

Артикаин - значительно отличается по химической структуре от всех известных местных анестетиков, являясь первым производным тиофена. Поскольку константа диссоциации (pKa) артикаина 7,8, т.е. близка к рН интактных тканей организма, его гидролиз в тканях происходит быстро, и действие развивается через 1 - 3 минуты после начала введения; продолжительность анестезии не менее 45 минут. Используется для проведения инфильтрационной и проводниковой ане­стезии в стоматологии. Применение в стоматологической практике более высоких концентраций практически не снижает его анестезирующей эффективности при воспалении, что делает его препаратом выбора в этих условиях.

В нашей стране разрешены к применению следующие препараты на основе артикаина с вазоконстриктором, произведенные в заводских условиях по карпульной технологии: ультракаин, септонест, альфакаин, убистезин, примекаин и цитокартин.

Мепивакаин – в отличие от многих других МА не вызывает расширения сосудов, поэтому может использоваться без сосудосуживающих веществ. По активности близок к лидокаину.

Ропивакаин (наропин) - по химической структуре аналогичен бупивакаину, но при его применении меньше вероятность сердечного коллапса и аритмии, а в случае возникновения кардиотоксического эффекта более вероятно успешное восстановление сердечной деятельности, чем при использовании бупивакаина. Применяется в основном для эпидуральной анестезии, блока периферических нервов и послеоперационного обезболивания. С 1999 г. проходит клинические испытания в стоматологии. В отличие от большинства других МА, присутствие адреналина существенно не влияет на скорость развития, продолжительность действия анестезии и ограничение системных реакций. Это позволяет в ряде случаях, при необходимости длительной проводниковой блокады в челюстно-лицевой области (травматичные вмешательства, подавление боли при невралгии тройничного нерва), использовать ропивакаин в качестве анестетика выбора у пациентов пожилого возраста.

Вяжущие средства – это лекарственные вещества, вызывающие коагуляцию белков с образованием альбуминатов на поверхности кожи и слизистых оболочек. Образующаяся защитная пленка предохраняет подлежащие ткани и чувствительные нервные окончания в них от раздражения. «Защитный» эффект вяжущих средств проявляется снижением болевой чувствительности, сужением кровеносных сосудов, подавлением секреции желез и снижением проницаемости клеточных мем­бран (противовоспалительный эффект). Взаимодействие с белками микроорганизмов приводит к по­давлению их жизнеспособности (слабый антимикробный эффект).

Различают вяжущие средства органического происхождения, используемые в стоматологии в виде настоев, отваров, экстрактов и настоек (лист шалфея, цветки ромашки, трава зверобоя, корневище змеевика, корневище лапчатки, кора дуба, корневище с корнями кровохлебки, танин, «Ромазулан») и неорганиче­ские соединения (свинца ацетат, висмута нитрат основной, квасцы, окись и сульфат цинка, меди сульфат, серебра нитрат).

Органические соединения обеспечивают локальное вяжущее и дубящее действие (в связи с образо­ванием практически недиссоциирующих альбуминатов). Органические вяжущие средства содержат не только вяжущие дубильные вещества, но и эфирные масла, гликозиды и целый ряд других действующих начал, которые придают этим препаратам ряд дополнительных свойств: усиление процессов регенерации, дезодорирующее действие и др.

Неорганические вяжущие средства (соли тяжелых металлов) в зависимости от характера катиона и аниона проявляют вяжущее, дубящее или прижигающее действие.

Вяжущие средства применяют главным образом наружно (растворы для полоскания или промывания, мази, пасты, присыпки, суппозитории), реже внутрь - при воспалительных заболеваниях ЖКТ, отравлениях солями тяжелых металлов и алкалои­дами (танин временно связывает указанные яды, препятствуя их всасыванию).

В клинической стоматологии наиболее широко применяют органические вяжущие средства. Как правило, настои и отвары больные готовят самостоятельно в домашних условиях, что облегчает их использование. Вяжущие средства рационально применять при хронических, вяло протекающих процессах. При остром воспалении они усиливают болевые ощущения в полости рта вследствие "стягивания" слизистой оболочки. Нецелесообразно использовать их при язвенных стоматитах, так как возможно замедление регенераторного процесса. В последнее время широко используются поликомпонентные препараты растительного происхождения с активным местным противовоспалительным и фиброзирующим воздействием. Такими препаратами являются мараславин, фитодонт, гербадонт и др.

В состав препаратов для полоскания полости рта иногда входят неорганические вяжущие средства (соли цинка и алюминия: цинка хлорид, цинка ацетат, квасцы). В сущности, необходимость наличия таких компонентов в составе препаратов для полоскания рта весьма спорна: их концентрация не должна быть высокой, поскольку они могут повреждать структуру тканей зубов или раздражать слизистую оболочку полости рта. Кроме того, в силу высокой всасывающей способности слизистой полости рта возможно проявление резорбтивного действия соединений металлов. По этой причине неорганические вяжущие вещества в стоматологии применяют крайне редко.

Обволакивающие средства включают фармакологически индифферентные вещества, образующие с водой коллоидные растворы: крахмал, семя льна, камеди, силикаты, бентонитовые глины, синтетические полимерные соединения (поливинилпирролидон в составе энтеродеза), винилин, белковое полоскание (лизоцим). При нанесении на поверх­ность ткани они покрывают ее пленкой и механически препятствуют раздражению чувствительных нервов. Применяют при воспалительных процессах ЖКТ, а также вводят в микстуры для маскировки раздражающих свойств лекарственных веществ.

Обволакивающие средства используются в стоматологии, главным образом при лечении острых заболеваний слизистой оболочки ротовой полости, а также при нарушениях целостности слизистой, сопровождаемых болевым синдромом.

Адсорбирующее вещества - мелкоизмельченные индифферентные порошки, обладающие большой адсорбционной способностью. Они активно адсорбируют раздражающие химические агенты и газы, ограничивают всасывание из кишечника ядов и токсинов. К адсор­бентам относятся активированный уголь, крахмал, глина белая, тальк, полифепан, аттапульгит, симетикон. Самым эффективным средством этого ряда является активированный уголь, так как он имеет максимальную площадь поверхности. Препарат сорбирует на своей поверхности многие токсины и яды (кроме препаратов железа, лития, высокополярных соединений, таких как крепкие кислоты и щелочи). Адсор6ента должно быть, по крайней ме­ре, в 10 раз больше, чем яда или токсина. Уголь активированный назначают внутрь при энтеральных отравлениях (не менее 2-3 г/кг массы больного) в виде 15%-ной взвеси в воде, а также при диарее и метеоризме (по 1-2 таблетки 4 раза в су­тки).

Тальк применяют для присыпок, так как он сорбирует выделения желез, подсушивает кожу, механически предохраняет ее от раздражения.

В стоматологии адсорбирующие вещества в основном применяются для приготовления стоматологических паст, а также лечебных зубных порошков.

Ко II группе (стимуляторы нервных окончаний) относятся вещества, которые возбуждают окончания чувствительных нервных волокон кожи и слизистых оболочек, и не повреждая окружающие рецепторы тканей.

Некоторые вещества, достаточно избирательно стимулируют определенные группы чувствительных рецепторов:

- возбуждают вкусовые рецепторы – горечи (препараты полыни);

- возбуждают рецепторы желудка – рвотные и отхаркивающие средства рефлекторного действия (препараты термопсиса, ипекакуаны);

-возбуждают рецепторы кишечника – слабительные.

Другие препараты относительно неизбирательно стимулируют различные рецепторы кожи и слизистых оболочек. К таким препаратам относятся раздражающие средства (горчичное эфирное масло, спирт этиловый 20-40%-ный, препараты перца стручкового, 10%-ный раствор аммиака, ментол и др.). Основные фармакологические эффекты связаны с развитием отвлекающего и трофического действия этих препаратов. Раздражающие средства используют при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, мышечных и суставных болях (миозитах, невритах, артритах и т.д.).

Вопросы для самопроверки

1. Перечислите виды местной анестезии.

2. Клиническая классификация МА.

3. Классификация местных анестетиков по химическому строению.

4. Механизм анестезирующего действия препаратов группы.

5. Как связана эффективность МА с их рКа и рН среды?

6. Мероприятия, способствующие потенцированию и пролонгированию анестезирующего действия анестетиков.

7. Резорбтивные эффекты местных анестетиков, возможности их практического использования.

8. Побочное действие местноанестезирующих веществ.

9. Какие препараты МА могут использоваться для всех видов анестезии?

10. Какие эффекты развиваются при применении вяжущих средств?

11. Как изменяется действие неорганических вяжущих средств в зависимости от концентрации, характера катиона и аниона?

12. Какие вяжущие средства могут быть использованы в стоматологии?

13. Как объяснить эффективность обволакивающих средств при воспалении слизистой оболочки кишечника?

14. Каковы основные эффекты раздражающих средств и механизмы их развития?

15. Каковы показания для применения ментола?

16. Какие лекарственные средства используют для адсорбции газов и химических веществ в просвете ЖКТ?

17. Оптимальная концентрация адреналина в растворе МА 5 мкг/мл, или 1: 200 000. При такой концентрации адреналина эффективно снижается всасывание анестетика (т.е. существенно пролонгируется местное действие и снижается риск резорбтивных эффектов) и в то же время не проявляются нежелательные эффекты самого адреналина (избыточная ишемизация тканей). Сколько капель 0,1 % раствора адреналина гидрохлорида следует добавить к 20 мл раствора местного анестетика?

18. Масса больного 80 кг.

А) Рассчитать максимально допустимое количество 1 %-ного раствора новокаина для проводниковой анестезии.

Б) То же задание выполните для 0,5% и 0,25%-ных растворов новокаина для инфильтрационной анестезии.

В) То же – для 0,25%-ного раствора бупивакаина для инфильтрационной анестезии.

Справка. Максимально безопасные дозы местных анестетиков:

Новокаин (прокаин) 6 – 8 мг/кг

Лидокаин 4 мг/кг