5 курс / Онкология / Trapeznikov_Onkologia

связаны с особенностями используемого препарата. Так, например, для адриамицина характерна кардиотоксичность; блеомицин и производные нитрозомочевины могут вызвать пневмониты и легочный фиброз; 5-фторурацил приводит к изъязвлению слизистой пищеварительного тракта и желудочно-кишечным кровотечениям. Лечение винкристином и винбластином может явиться причиной токсических полиневритов; платидиам отличается нефротоксичностью; метотрексат, карминомицин, дактиномицин и др. — гепатотоксичностью. Проспидин вызывает головокружение и парестезии.

Степень выраженности побочных явлений возрастает при увеличении дозы химиопрепарата, но при одинаковых схемах лечения варьирует у разных больных. Иногда токсическое действие препаратов выражено минимально и почти не ощущается больным. В других случаях химиотерапия приводит к столь резким побочным влияниям, что заставляет уменьшить дозу препарата или прекратить лечение.

Побочное действие химиопрепаратов может проявиться непосредственно после введения препарата (рвота, тошнота, лихорадка, аллергические реакции), на протяжении курса лечения или к концу его (лейкопения, деспепсический синдром, неврологические и аутоиммунные нарушения), в течение ближайших 1,5—2 мес после окончания курса (лейкопения, гепатит, поражение сердца и др.).

Противопоказания к химиотерапии. Токсическое влияние противоопухолевых лекарственных препаратов иногда ограничивает возможность их клинического применения. Химиотерапия противопоказана беременным, а также больным в терминальной стадии заболевания и в состоянии кахексии, при выраженной легочносеречной недостаточности, тяжелых органических поражениях печени и почек с нарушением функции этих органов, декомпенсированном сахарном диабете.

Противопоказанием к использованию большинства химиопрепаратов служат выраженная анемия (НЪ ниже 60 г/л), лейкопения (менее 3 х 10 /л), тромбоцитопения (менее 1 х 109/л), а также выраженная аллергическая реакция на введение препаратов. Принципиальные установки. Существует ряд основных положений, которые

необходимо учитывать, назначая химиотерапию онкологическим больным.

1.Недопустимо применение химиотерапии вместо хирургического вмешательства при злокачественных новообразованиях, которые могут быть радикально излечены оперативным путем. Исключение из этого правила допускается только при наличии у больного тяжелых сопутствующих заболеваний, препятствующих оперативному лечению,

атакже при категорическом отказе больного от операции. В последнем случае решение о применении химиотерапии может быть принято только консилиумом онкологов, о чем в истории болезни или амбулаторной карте должна быть сделана мотивированная запись.

2.Эффективность лекарственных препаратов возрастает пропорционально концентрации их в очаге поражения, однако повышение дозы лимитируется токсическим влиянием на организм. Учитывая это, высокие разовые (ударные) дозы в практической онкологии применяются лишь в тех случаях, когда имеется возможность уменьшить токсичность введением специального антидота (например, при метотрексате — лейковорина) или если больной нуждается в экстренной помощи. Подобная ситуация возникает при медиастинальном синдроме со сдавленней трахеи метастазами опухоли. Внутривенное введение ударной дозы циклофосфана (40—45 мг/кг массы тела) позволяет быстро купировать состояние удушья у больных.

3.Устойчивый эффект может быть получен, только при повторных курсах химиотерапевтического лечения. Это обусловлено тем, что при каждом курсе лекарственные препараты уничтожают только определенную долю клеток злокачественной опухоли. Оставшиеся жизнеспособными клетки вскоре после прекращения лечения вновь начинают пролиферировать. Поэтому интервалы между курсами не должны превышать 1 мес. В то же время при повторных курсах опухоли могут приобретать устойчивость к лекарственным препаратам. В таких случаях смена препаратов позволит повысить эффективность лечения.

4.Эффективность лечения повышается при использовании комбинации препаратов. В течение длительного времени использовалась монохимиотерапия, применение двух и более химиопрепаратов одновременно считалось недопустимым. В настоящее время доказана ошибочность этого положения. Лечение больных комбинацией химиопрепаратов является основной методикой химиотерапии. Обычно применяют препараты различных групп с разным механизмом действия на клетку. Применение комбинаций, подобранных по такому принципу, позволяет повысить эффективность лечения.

Некоторые из разработанных комбинаций оказались настолько эффективными, что используются в качестве оптимальных стандартных схем при лечении ряда злокачественных опухолей. Так, при злокачественных лимфомах широко применяет схемы УАМР, 7х3, ВАСОР, при лейкозах — СОР, УАМР, при лимфогранулематозе используют МОРР, СУРР и др., при раке молочной железы — схему СМҒ, при раке легкого — САМР и т. д.

5.В процессе и после окончания химиотерапии необходимо тщательное наблюдение. Регулярно следует производить общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов. Периодичность исследования зависит от особенностей токсического действия препаратов. Так, во время лечения циклофосфаном достаточно еженедельного исследования крови. Рубомицин, цитозар, схемы ВАСОР, СОР требуют анализа крови перед каждым введением препарата.

При снижении количества лейкоцитов менее 3,9—2,5-109/л или тромбоцитов менее 11,0— 7,5-109/л дозу большинства препаратов уменьшают вдвое, а при дальнейшем снижении числа лейкоцитов или тромбоцитов химиотерапию прекращают. Своевременно должна быть начата гемостимуляция переливанием эротроцитарной массы (при анемии), лейкоцитарной и тромбоцитарной взвеси.

С целью профилактики и лечения диспепсических явлений (применяют седативные и антигистаминные препараты, инъекции спленина, церукала; внутрь назначают колибактерин, канамицин и сульфаниламиды. Лечение других, реже встречающихся осложнений химиотерапии производят по общим правилам.

КРАТКИЕ СПРАВОЧНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Абластика — профилактика рецидива и метастазирования злокачественной" опухоли путем удаления ее в пределах здоровых тканей единым блоком с путями лимфооттока.

Анатомическая зона — удаляемый орган или часть его с клетчаткой и регионарными лимфатическими узлами, расположенными в одном клетчаточно-фасциальном пространстве с опухолью.

Антиметаболиты — химические вещества, способные включаться в состав нуклеиновых кислот вместо сходных с ними по структуре естественных метаболитов. Приводят к разрушению клеток злокачественной опухоли.

Антибластика — совокупность мероприятий по очистке операционной раны от опухолевых клеток, оставшихся после удаления новообразования.

Антиэстрогены — вещества, подавляющие биосинтез и секрецию или ослабляющие действие эстрогенов. В клинике используют препарат тамоксифен. Выпускается в таблетках. Применяется при раке молочной железы по 10—20 мг 12 раза в день. Список Б.

Гестагены (син.: прогестины) — лекарственные препараты, содержащие гормон желтого тела или его синтетические аналоги. В онкологической клинике используется оксипрогестерона капронат. Применяется при метастазах рака тела матки, молочной железы, гипернефромы почки. Вводят внутримышечно ежедневно или через день по 3,0— 4,0 мл 25 % масляного раствора. Продолжительность курса 3 мес. Список Б.

Грей Д р) — международная единица измерения поглощенной дозы ионизирующего излучения. 1 Гр соответствует 100 радам.

Клеточный цикл — последовательные этапы развития клетки. Состоит из четырех фаз: пресинтез (01), синтез (8), премитоз (02) и митоз (М).

Л. Ф. Ларионов (1902— 1973) — академик АМН СССР. Родился в Тобольске. Один из основоположников отечественной химиотерапии злокачественных опухолей. Разработал препараты сарколизин и новэмбихин. Автор 200 печатных работ, в том числе монографии «Химиотерапия злокачественных опухолей» (М., 1962).

Операбельность — отношение числа больных раком, подвергнутых оперативному вмешательству, к общему числу гөспитализированных с этой же опухолью.

Резектабельность — отношение числа больных, которым удалось выполнить радикальную операцию, к общему числу госпитализированных.

Операции_р_адикальные — оперативные вмешательства, при которых полностью удаляется злокачественная опухоль и ее метастазы.

Операции паллиативные — оперативные вмешательства, после которых остаются видимые на глаз или прощупываемые очаги опухоли.

Принцип футлярности — удаление органа или части его одним блоком с регионарными лимфатическими узлами.

Радиорезистентные опухоли — новообразования, которые не исчезают при дозах, разрушающих соединительную ткань.

Радиочувствительные опухоли — новообразования, которые после облучения полностью исчезают, не сопровождаясь некрозом окружающей ткани.

Реакция алкилирования — химическая реакция, при которой в молекулы органических соединений вводят одновалентные радикалы углеводородов жирного ряда (алкилы). Алкилирующие вещества обладают цитостатическим действием и используются в качестве противоопухолевых препаратов и иммунодепрессантов.

Субтотальная резекция — почти полное удаление органа. Экстирпация, эктомия — полное удаление органа.

Фракционирование — термин, характеризующий дозу ионизирующего излучения, поглощенную облучаемыми тканями за один сеанс. Различают мелкие (2,0—2,5 Гр), укрупненные (3,0— 5,0 Гр) и крупные фракции (8,0— 10,0 Гр).

ТЕМА

«ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ПРОФИЛАКТИКА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ»

Под эпидемиологией злокачественных опухолей понимают раздел онкологии, изучающий закономерности распространения злокачественных новообразований, а также факторы, влияющие на их возникновение и объясняющие различия в частоте на отдельных территориях.

Различия в уровне заболеваемости злокачественными новообразованиями, наблюдаемые в разных географических регионах, связаны с воздействием неблагоприятных факторов внешней среды и образом жизни человека.

Знание эпидемиологии рака позволяет разработать научно обоснованные методы профилактики злокачественных новообразований. Различают первичную и вторичную профилактику рака. Под первичной профилактикой понимают меры по снижению заболеваемости злокачественными опухолями. Целью вторичной профилактики является уменьшение смертности путем выявления рака в ранней стадии или на стадии предшествующего предопухолевого заболевания. Эффективность профилактики злокачественных новообразований зависит от профессиональной подготовки по онкологии практических врачей, оснащенности здравоохранения диагностической аппаратурой, системы и качества проведения массовых профилактических осмотров.

Целевой установкой при изучении данной главы является знание 4 основных положений и овладение 3 практическими навыками.

Ц ЕЛЕВЫ Е УСТАНОВКИ

Знать

1.Основные закономерности заболеваемости злокачественными новообразованиями.

2.Канцерогенные факторы. Роль окружающей среды, образа жизни и вредных привычек в канцерогенезе.

3.Меры первичной профилактики злокачественных новообразований.

4.Общие принципы организации и проведения профилактических осмотров.

Уметь

1.Вычислить обычный показатель заболеваемости злокачественным новообразованием.

2.Дать рекомендации о здоровом образе жизни и индивидуальных мерах профилактики рака.

3.Провести профилактический осмотр здорового человека с целью выявления скрыто протекающего злокачественного новообразования наружных органов.

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И СМЕРТНОСТЬ

Запомните

1.Заболеваемость раком легкого, толстой кишки, молочной железы, гортани возрастает; раком желудка и шейки матки снижается.

2.Стандартизованные показатели заболеваемости у мужчин выше, чем у женщин. Уровень заболеваемости значительно повышается с возрастом.

3.Частота злокачественных новообразований в разных странах неодинакова. Различия при некоторых опухолях исчисляются десятками раз.

Разберитесь

1.С чем связанрост заболеваемостираком молочной железы и толстой кишки? 1а. Почему снижается частота рака желудка?

2.Почему заболеваемость злокачественными опухолями повышается с возрастом? 2а. Почему мужчины болеют раком чаще женщин?

3.Почему рак кожи чаще встречается в южных областях?

3а. Отражаются ли на уровне заболеваемости раком легкого климатические условия?

Характеристика статистических показателей. О заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований судят по количеству заболевших или умерших на 100 000 населения. Такой показатель называют обычным показателем заболеваемости или смертности. Он характеризует фактическую частоту злокачественных опухолей. Величина его зависит от возрастного состава населения: чем старше возраст жителей данного региона, тем выше заболеваемость; чем моложе население, тем заболеваемость ниже. Поэтому в районах крупных промышленных новостроек, численность населения которых быстро увеличивается преимущественно за счет притока людей молодого возраста, уровень заболеваемости злокачественными новообразованиями ниже, чем на территориях со стабильным населением. Это имеет место в Западносибирском, Восточносибирском и Дальневосточном регионах.

Зависимость обычного показателя заболеваемости от возрастного состава населения не позволяет использовать его для сравнения частоты злокачественных новообразований на разных территориях и для суждения о влиянии факторов внешней среды на заболеваемость злокачественными опухолями.

Сравнение заболеваемости в разных регионах осуществляют с помощью стандартизованных показателей, которые дают возможность исключить влияние различий в возрастном составе населения.

Стандартизованный показатель отражает заболеваемость, которая характеризовала бы анализируемый контингент людей, если бы он по возрастному составу соответствовал группе, принятой за стандарт. Стандартизованные показатели вычисляют с помощью прямого, обратного или косвенного методов стандартизации. В зависимости от задач исследования используют различные стандарты возрастного распределения населения: стандарт 8е§і, мировой, европейский, общесоюзный или среднеобластные стандарты. Сравнивать между собой можно только вычисленные одинаковым способом стандартизованные показатели.

Для сравнения уровня заболеваемости в разных странах используют мировой стандарт и стандарт 8е§і, в районах нашей страны — среднеобластной.

Уровень заболеваемости. По данным ВОЗ, в 1980 г. ориентировочное число заболевших злокачественными новообразованиями в мире составило 6,35 млн человек, в том числе 3,25 млн мужчин и 3,1 млн женщин. Исходя из общей численности населения земного шара (4450 млн), заболеваемость злокачественными опухолями в среднем равнялась 143,0 на 100 000 населения. Уровень заболеваемости в промышленно развитых странах значительно выше, чем в развивающихся. Это обусловлено более пожилым возрастным составом населения и существенными различиями в условиях жизни людей. Наиболее высокий стандартизованный показатель заболеваемости (более 300 на 100 000 населения) был зарегистрирован в Канаде, Англии, Италии, Бразилии и в некоторых других промышленных странах. В европейских странах уровень заболеваемости колебался в пределах 250—280 на 100 000 населения у мужчин и 180—260 на 100 000 населения у женщин. В СССР в 1980 г. заболело злокачественными опухолями 544 000 человек. Обычный показатель заболеваемости лиц обоего пола равнялся 205,2 на 100 000

жизни и привычками населения. Устранение вредных привычек и канцерогенных воздействий является реальным путем профилактики злокачественных опухолей.

Смертность. Смертность от злокачественных новообразований в 1985 г. в СССР, как и в других развитых странах, занимает третье место после смертности от сердечнососудистых заболеваний и травм. Обычный показатель смертности составил 150,6 на 100 000 населения, стандартизованный по мировому стандарту— 124,1 на 100 000 населения. Смертность от злокачественных новообразований повышается. Темп прироста показателя смертности ниже, чем заболеваемости. Истинный рост смертности наблюдается только у лиц мужского пола. Повышение смертности женщин связано с увеличением удельного веса лиц пожилого и старческого возраста.

Прослеживается прямая зависимость уровня смертности от возраста. Среди лиц от 55 до 64 лет смертность от злокачественных опухолей (460,2 на 100 000 населения) в 7,3 раза, а в группе 65— 74 года (728,3 на 100 000 населения) в 11,6 раза выше, чем у людей в возрасте 35—44 года (62,7 на 100 000 населения). В старших возрастных группах от рака умирает каждый 5-й мужчина в возрасте от 45 до 74 лет и каждая 3—4-я женщина в возрасте 35— 64 лет.

Динамика смертности от рака отдельных органов соответствует динамике заболеваемости. Отмечается снижение смертности от рака желудка, пищевода, шейки матки. Наряду с этим повышается смертность от рака легкого, толстой кишки, молочной железы, мужских половых органов, органов мочевыделительной, лимфатической и кроветворной систем.

КАНЦЕРОГЕННЫЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ

Запомните

1.Канцерогенными для человека признано свыше 50 химических соединений, их комбинаций или производственных процессов.

2.В организм человека канцерогены поступают с воздухом, водой, пищей и лекарствами. Чистота окружающей среды — важнейший фактор профилактики рака.

Разберитесь

1.Какими канцерогенными веществами загрязняется воздух в городе, в котором Вы живете?

2.Можно ли считать хорошую вентиляцию жилых помещений одной из мер профилактикирака? Дайте обоснование своему заключению.

Канцерогенное воздействие могут оказывать химические соединения, некоторые производственные процессы, ультрафиолетовое и ионизирующее излучение, отдельные экзогенные вирусы. Его реализация зависит от генетических, возрастных и иммунобиологических особенностей организма.

Характеристика химических канцерогенов. В природе существует около 6 млн естественных и созданных искусственно химических соединений. Человек активно контактирует с 50 тыс. из них. Около 7 тыс. веществ испытано на канцерогенную активность. Канцерогенными для животных оказались 800— 900 соединений. Несомненно опасными для человека признано свыше 50 химических соединений, их комбинаций или производственных процессов. Они приводят к возникновению примерно 2 из 6 млн случаев рака, ежегодно регистрируемых на земном шаре.

Химические канцерогены представляют собой различные по структуре органические и неорганические соединения. Они присутствуют в окружающей среде, являются продуктами жизнедеятельности организма или метаболитами живых клеток.

Некоторые из канцерогенов обладают местным действием, другие оказывают влияние на чувствительные к ним органы независимо от места введения. Существуют канцерогены активные сами по себе (прямые канцерогены), но большинство нуждается в предварительной активации (непрямые канцерогены) и по сути дела является преканцерогенами. Активация их осуществляется в процессе метаболизма химического вещества в организме человека. Активные формы получили название «конечных канцерогенов».

Механизм действия. Чтобы вызвать злокачественную трансформацию клетки, химическое вещество должно необратимо реагировать с нуклеиновыми кислотами клетки. Конечные канцерогены обладают таким свойством, так как содержат электрондефицитный атом, благодаря которому могут связываться с обогащенными электронами центрами в нуклеиновых кислотах.

Стадии канцерогенеза. В процессе канцерогенеза различают ряд последовательных стадий. Первая из них — стадия инициации — вызывается генотоксическим агентом. Допускают, что для нее достаточно однократного контакта с канцерогеном, после чего инициированное состояние сохраняется на всю жизнь. Для осуществления последующей стадии — промоции контакт канцерогена с субстратом должен быть продолжительным и повторным. Наблюдается прямая зависимость промоторного эффекта от дозы и времени воздействия канцерогенного вещества. Доказано, что один и тот же канцероген может обладать как инициирующими, так и промоторными свойствами.

Изолированное воздействие промотора на практике встречается редко. В повседневной жизни на человека, как правило, действует комплекс факторов в малых дозах на протяжении длительного времени. Поэтому оценить канцерогенное действие отдельных соединений не всегда возможно. С другой стороны, совместное воздействие нескольких факторов может резко потенцировать канцерогенный эффект.

Характеристика отдельных групп канцерогенов. Канцерогенным действием обладают полициклические ароматические углеводороды, нитрозамины, ароматические амины и амиды, некоторые металлы, асбест, винилхлорид, афлатоксины, отдельные лекарственные препараты и другие химические вещества.

Особую опасность для человека представляют полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). К ним относятся 3,4-бенз(а)пирен (БП), бензантрацен, дибензантрацен и др. Бензпирен считается одним из самых активных канцерогенов.

ПАУ образуются при сгорании органических веществ в условиях высокой температуры и являются весьма распространенными загрязнителями внешней среды. Они присутствуют в воздухе, в воде загрязненных водоемов, в саже, дегте, минеральных маслах, жирах, фруктах, овощах и злаках. Ежегодные выбросы БП в мире достигают 5000 т. Концентрация БП в воздухе крупных промышленных городов может достигать 100 нг/м3.

В эксперименте на животных ПАУ приводят к возникновению сарком мягких тканей и опухолей других органов. Содержание ПАУ в организме человека можно использовать для прогнозирования индивидуальной чувствительности к канцерогенам.

Нитрозамины и их предшественники. Нитрозамины (НА) — соединения, содержащие аминогруппу N — N0, связанную с различными радикалами. Синтезируются из вторичных аминов при взаимодействии их с нитритами или с окислами азота.

Нитрозамины токсичны, обладают мутагенным и тератогенным действием. Более 300 из нескольких сотен исследованных НА вызывают канцерогенный эффект. В эксперименте с помощью нитрозаминов можно вызвать опухоль любого органа. Чувствительными к ним оказались 40 видов животных. Имеются серьезные основания предполагать, что они канцерогенны и для человека. Во всяком случае в некоторых эпидемиологических исследованиях обнаружена корреляция между поступлением НА и раком желудка, пищевода, опухолями головного мозга, носоглотки, печени.

Во внешней среде НА в небольших количествах находятся в пищевых продуктах, травах, пестицидах, кормовых добавках, загрязненной воде и воздухе. Кроме этого, НА поступают в организм с табаком, косметикой и лекарствами.

В готовом виде из внешней среды человек поглощает незначительное количество нитрозаминов. Значительно выше количество НА, синтезируемых в организме из нитритов и нитратов. Синтез нитрозаминов из нитритов осуществляется под влиянием ферментов микробной флоры в желудке, кишках, мочевом пузыре.

Нитриты — токсичны, в больших дозах они приводят к образованию метгемоглобина. Они содержатся в злаках, корнеплодах, безалкогольных напитках, добавляются как консерванты в сыры, мясо и рыбу.

Нитраты не токсичны, но в организме около 5 % нитратов восстанавливается до нитритов. Наибольшее количество нитратов содержится в овощах: шпинате, свекле, редисе, баклажанах, салате, сельдерее, турнепсе, черной редьке, ревене и др. В последние годы содержание их резко (в 5— 10 раз) повысилось в картофеле.

Ароматические амины и амиды находят широкое применение в производстве красителей, фармацевтических препаратов, пестицидов. Они приводят к возникновению рака мочевого пузыря. Канцерогенным действием обладают 2-нафтиламин, 4- аминобифенил, бензидин.

Асбест — волокнистый силикат, используемый в строительстве. Опасны свободные волокна асбеста. Их обнаруживают в воздухе жилых помещений, в напитках и лекарствах, для фильтрации которых использованы асбестовые фильтры. У работающих с асбестом наблюдается повышенная частота рака легкого, гортани, мезотелиом плевры и брюшины, изредка — злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта.

Винилхлорид входит в состав распространенных сортов пластмасс, используемых в медицине, строительстве и при изготовлении товаров широкого потребления. Среди лиц, занятых на производстве винилхлорида, повышена заболеваемость ангиосаркомами печени, гемобластозами, опухолями легкого.

Бензол и его производные также обладают канцерогенными свойствами. Продолжительный контакт с бензолом способствует возникновению лейкозов.

Металлы. Канцерогенны соединения мышьяка, никеля, хрома, кадмия. Длительная работа с этими металлами может привести к возникновению рака верхних дыхательных путей и легких. Мышьяк, кроме этого, вызывает рак кожи, а кадмий, хром и их соединения — рак предстательной железы и мочеполовых органов.

Афлатоксины. Афлатоксинами называют токсические вещества, содержащиеся в плесени гриба Азрегдіііш йауш. Их обнаруживают в орехах, зерновых и зернобобовых культурах, фруктах и овощах, кормах для животных. В некоторых странах Африки ими поражено от 5 до 20 % готовых блюд. Афлатоксины являются сильными канцерогенами. Они приводят к возникновению первичного рака печени. Наблюдается прямая корреляция между среднедневным количеством поглощаемых афлатоксинов и гепатоцеллюлярным раком печени.

Лекарственные препараты. Опасность канцерогенного эффекта лекарственных веществ невелика. С их приемом связано не более 1 % всех злокачественных опухолей. Канцерогенны препараты, содержащие неорганический мышьяк, алкилирующие агенты, производные нитрозомочевины, фенацетин, амидопирин, хлорнафазин, эстрогенные препараты и ряд других. Продолжительное их применение способствует возникновению злокачественных опухолей (табл. 1).

Таблица 1. Лекарственные препараты и вызываемые ими злокачественные новообразования