6.5. Удаление лекарственных веществ из организма

В экскреции лекарственных средств, их метаболитов и коньюгатов принимают участие многие органы.

Наибольшая часть трансформированных лекарственных веществ выводится, как правило, через почки. Показатель рН мочи играет большую роль в экскреции многих лекарственных веществ, т.к. регулирует степень ионизации молекул, а ионизация определяет их реабсорбцию, т.е. обратное всасывание в почечных канальцах. При кислых значениях рН мочи увеличивается выведение слабощелочных веществ (кофеина, морфина, эритромицина), а при щелочных значениях рН мочи, ускоряется выведение слабых кислот (барбитуратов, бутадиона, тетрациклина, сульфаниламидов).

Полярные лекарственные вещества с молекулярной массой более 300 кДа выводятся преимущественно с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лекарственного вещества в крови и желчи. Например, антибиотики тетрациклины, пенициллин выделяются в просвет кишечника с желчью (в неизменном виде или в виде метаболитов и коньюгатов) и частично выводятся из организма с экскрементами.

Однако часть веществ может повторно всасываться и при прохождении через печень снова выделяться с желчью в просвет кишечника и т.д. Этот циклический процесс называется энтерогепатической (кишечно-печеночной) циркуляцией. Некоторые вещества (морфин, хлорамфеникол) выделяются в виде коньюгатов с глюкуроновой кислотой, гидролизующихся в кишечнике с образованием активных веществ, которые снова подвергаются реабсорбции. Поэтому энтерогепатическая циркуляция может способствовать пролонгированию действия лекарственных веществ.

Выделение ксенобиотиков и их метаболитов из организма возможно с выдыхаемым воздухом, а также с потом, слюной, молоком. Газообразные и летучие вещества, например, средства для ингаляционного наркоза, выделяются легкими. Некоторые вещества могут выделяться потовыми, слюнными железами (пенициллины, йодиды), железами желудка (хинин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин), молочными железами в период лактации (снотворные средства, спирт этиловый, никотин и др.).

Выведение лекарственного вещества зависит от скорости его доставки в выделительный орган с кровью и от активности собственно выделительных систем. Снижение скорости биотрансформации лекарственных соединений и их экскреции часто связано с заболеванием различных органов и тканей, но прежде всего печени и почек. Если в клетках печени снижается скорость синтеза энзимов биотрансформации, то от этого продолжительность действия лекарств может увеличиваться, т.к. они не инактивируются и труднее удаляются из организма.

6.6. Факторы, влияющие на скорость биотрансформации лекарственных соединений

На скорость биотрансформации лекарственных соединений влияют генетические и физиологические факторы, возраст, наличие заболеваний, экологическое состояние окружающей среды и многие другие причины.

Как правило, в результате метаболизма лекарственные средства, теряют свою биологическую активность, что ограничивает во времени действие лекарств. Однако, при нарушении функции печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается. С другой стороны, снижать активность монооксигеназной системы могут и сами лекарственные препараты. Например, левомицетин и бутадион ингибируют ферменты микросомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами.

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых, что связано с низкой активностью многих ферментов, участвующих в химической модификации лекарственных веществ, недостаточностью функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, не полностью развитой ЦНС. Для новорождённых очень токсичен левомицетин, поскольку в печени низкая активность ферментов, необходимых для его биотрансформации.

У пожилых людей метаболизм лекарственных препаратов протекает также менее эффективно, что обусловлено снижением функциональной активности печени и нарушением скорости экскреции метаболитов почками, поэтому чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена.

Индивидуальные различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации. В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена наследственной недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко у людей. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.

На метаболизм лекарственных веществ в организме также существенное влияние оказывают факторы окружающей среды: температура, ионизирующая радиация, диета и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные соединения.