6. 2. Реализация фармакологических эффектов лекарственных веществ

Фармакологические эффекты – это изменения функции органов и систем организма, вызываемые лекарственными веществами. К фармакологическим эффектам лекарственных средств относятся, например, снижение артериального давления, снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна и др. Как правило, лекарственное вещество вызывает ряд определенных, характерных для только него фармакологических эффектов. При этом одни фармакологические эффекты лекарственного препарата являются полезными, благодаря чему данный препарат используется в медицине (основные эффекты), а другие эффекты, вызываемые лекарством, не используются и, более того, являются нежелательными, т.е. побочными.

Фармакологические эффекты большинства лекарственных средств вызываются их действием на определенные биохимические субстраты, так называемые молекулы-мишени, к которым относятся рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы, что в конечном итоге и приводит к усилению, ослаблению или стабилизации реакций организма. Химическая природа молекул-мишеней различна, в большинстве своем это белковые молекулы, но в их состав могут входить также нуклеиновые кислоты, ионы, липиды, нуклеотиды. Они характеризуются определенным пространственным расположением различных функциональных групп.

Рецепторы – это функционально активные макромолекулы, в основном, белковой природы. При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, которая приводит к определенному фармакологическому эффекту. Лигандами могут быть нейромедиаторы, гормоны, лекарственные вещества. Рецепторы могут находиться в мембране клеток (мембранные) или внутри клетки (внутриклеточные), они могут взаимодействовать только с определенными веществами, т.е. обладают специфичностью.

Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса «вещество-рецептор», называется аффинитетом. Способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называют внутренней активностью. В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на агонисты и антагонисты. Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами. Действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, его называют полным агонистом. Частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта.

Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляцию, называют антагонистами или блокаторами. Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агонистами. Если они занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то их называют конкурентные антагонисты. Если вещества занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то это неконкурентные антагонисты. При действии вещества как агониста на один подтип рецепторов и как антагониста – на другой, его обозначают агонистом-антагонистом. Связывание лекарственных соединений с рецептором осуществляется за счет ковалентных, ионных, водородных, гидрофобных, Ван-дер-ваальсовых связей и взаимодействий.

Важными мишенями для действия веществ являются потенциал-зависимые ионные каналы, которые избирательно проводят ионы натрия, кальция, калия и др. через клеточную мембрану. Некоторые лекарственные вещества могут блокировать потенциал-зависимые ионные каналы и таким образом нарушать транспорт ионов по ним (например, блокаторы Са²⁺-каналов – верапамил, дилтиазем). Другие препараты могут активировать эти каналы, т.е. способствовать их открыванию и прохождению ионов (например, гипотензивные средства миноксидил и диазоксид – активаторы К⁺-каналов). Кроме того, лекарственные средства могут действовать на транспортные системы (транспортные белки), которые переносят молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны клеток. Сердечные гликозиды блокируют Na⁺,К⁺-АТФазу мембран кардиомиоцитов, которая осуществляет транспорт ионов натрия из клетки в обмен на ионы калия.

Действие многих лекарственных веществ основано на ингибировнии активности ферментов. Ингибиторы фермента моноаминооксидазы (МАО) нарушают метаболизм (окислительное дезаминирование) катехоламинов (норадреналина, дофамина, серотонина) и повышают их содержание в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов – ингибиторов МАО (ниаламид, пиразидол).

Перспективной «мишенью» для лекарственных средств являются гены. С помощью избирательно действующих лекарственных веществ можно оказывать прямое влияние на функцию определенных генов и таким образом воздействовать на изменение структуры и количества белков в клетке.

Воздействие на организм большинства лекарств прекращается через определённое время после их приёма. Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из организма либо в неизменном виде – это характерно для гидрофильных соединений, либо в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации).