6.3. Химические механизмы первой фазы биотрансформации лекарственных соединений

Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотрансформации. Биотрансформация – это изменение химической структуры лекарственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. В ходе биотрансформации как гидрофобных, так и гидрофильных лекарственных соединений с ними могут произойти следующие изменения:

- повышение активности;

- появление метаболитов с другими свойствами;

- образование токсических метаболитов;

- инактивация или снижение фармакологической активности.

В большинстве случаев результатом биотрансформации лекарственных средств является образование более полярных и растворимых метаболитов и коньюгатов, которые, как правило, теряют свою биологическую активность. Это благоприятствует их дальнейшим химическим превращениям, если они необходимы, а также способствует их выведению из организма.

Основные пути биотрансформации лекарственных препаратов (ксенобиотиков) условно делят на две фазы, каждая из которых включает множество реакций, катализируемых разными ферментами. В первую фазу происходит химическая модификация лекарственных соединений под действием ферментов монооксигеназной системы ЭПР. Вторая фаза включает реакции коньюгации лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов.

Первая фаза химической модификации – это превращение лекарственных соединений за счет реакций окисления, восстановления и гидролиза, в результате которых в составе лекарственного препарата формируются новые группы атомов: -ОН, -СООН, -NH₂, -SH и др. В эту фазу происходит перестройка молекул субстрата (лекарства) с образованием более полярных (гидрофильных) и, как правило, менее активных метаболитов.

Окисление происходит преимущественно за счет микросомальных ферментов (оксидаз) при участии кислорода, НАДФН и цитохрома Р₄₅₀, образующих полиферментные комплексы монооксигеназной системы. Полиферментативные комплексы I фазы биотрансформации лекарств локализованы в мембранах эндоплазматического ретикулума и включает в себя две системы транспорта протонов и электронов:

1. Комплекс I – [NADPH: (цитохром Р₄₅₀)-оксидоредуктаза и цитохром Р₄₅₀]

2. Комплекс II – [NADH: (цитохром в₅)-оксидоредуктаза и цитохром в₅]

Формирование этих комплексов в клетках объясняется тем, что молекулярный кислород, поступающий в организм при дыхании, инертен, т.е не способен взаимодействовать с органическими молекулами и окислять их. С помощью компонентов данных комплексов молекула кислорода становится реакционноспособной.

Монооксигеназный комплекс I функционирует по схеме (Рис. 32):

Рис.32. Механизм действия монооксигеназного комплекса I [15].

Протоны и электроны с НАДФН, образуемые в клетках, переходят на коферменты оксидоредуктазы (ФАД и ФМН), которые окисляются цитохромом Р₄₅₀, а он далее передает электроны на кислород, который и окисляет ксенобиотик (RH).

Монооксигеназный комплекс II работает по другой схеме (Рис.33):

Рис.33. Механизм действия монооксигеназного комплекса II [15].

Окисляемый субстрат (донор электронов) для NADH-цитохром b₅-редуктазы – НАДH. Протоны и электроны с НАДH переходят на кофермент редуктазы ФАД, а следующим акцептором электронов служит Fe³⁺ цитохрома b_5, передающий электроны на цитохром Р₄₅₀ и затем на кислород с образованием воды.

Обе монооксигеназные системы с помощью атомов железа способны передавать электроны на кислород. Один атом кислорода принимает электроны, переходит в форму О^2-, взаимодействует с протонами, в результате чего образуется Н₂О. Второй атом кислорода, приняв электроны, включается в субстрат-лекарство (RH), образуя в нем гидроксильную группу (ROH), т.е. происходит его окисление. Общее уравнение окисления лекарственного субстрата при участии монооксигеназных систем может быть представлено следующим образом:

RH + O₂ + NAD(P)H+H⁺ → R-OH + NAD(P) + H₂O

Эти микросомальные системы осуществляют различные варианты окисления ксенобиотиков (лекарств), к которым относятся реакции окислительного деалкилирования, S-окисления и десульфирования, N-окисления, гидроксилирования, окислительного дезаминирования и ряд других.

Реакции окислительного деалкилирования – это потеря лекарственным веществом алкильных групп (-СН₃ и др.) Наиболее часто эти группы атомов отщепляются от атомов азота, кислорода и серы, поэтому различают N-деалкилирование, О-деалкилирование, S-деалкилирование.

Очень часто такой биотрансформации подвергаются наркотические и анальгизирующие средства. Например, морфин подвергается в организме N-деметилированию, а кодеин – О-деметилированию по схеме (Рис.34):

Рис.34. Окисление кодеина и морфина [14].

Наряду с N-деметилированием (СН₃) в микросомах могут протекать реакции N-деэтилирования (СН₃-СН₂-), N-депропилирования (СН₃-СН₂-СН₂-), N-дебутилирования и др.

При N-деалкилировании может происходить в одних случаях инактивация, а в других, наоборот, активация лекарственных препаратов или образование вещества с другими свойствами. Так, например, имипрамин после N-деалкилирования (деметилирования) превращается дезметилимипрамин – вещество с лучшими терапевтическими качествами, не оказывающее побочного действия (Рис.35):

Рис.35. N-деалкилирование (деметилирования) имипрамина [10].

При О-деметилировании кодеина образуется морфин – вещество, обладающего выраженным обезболивающим действием. Однако при N-дезацетилировании фенацетина образуется парафенетидин, обладающий токсическим эффектом (Рис. 36):

Рис.36. Дезацетилирование фенацетина [10].

Соединения, имеющие атом серы (тиосоединения) очень часто в ходе биотрансформации подвергаются S-окислению (окислению по атому серы) или десульфированию, обменивая серу на кислород. Примером S-окисления является модификация антипсихотического средства хлорпромазина (аминазина) в хлорпромазинсульфоксид (сульфоксид аминазина) – менее активный метаболит (Рис.37):

Рис.37. S-окисление аминазина [14].

Десульфирование (замещение атома серы на кислород) происходит при превращении тиобарбитала в барбитал (Рис.38):

Рис.38. Десульфирование тиобарбитала [10].

В ходе модификации путем окислительного дезаминирования происходит отщепление от молекулы фармакологического вещества аминогруппы, что приводит к полной потере его биологической активности. Например, окислительное дезаминирование фенамина приводит к образованию фенилацетона (Рис.39):

Рис.39. Окислительное дезаминирование амфетамина [14].

Биотрансформация за счет гидроксилирования приводит к образованию соединений фенольного типа в результате включения гидроксильной группы в ароматическое кольцо. Гидроксилированию подвергаются алкильные цепи или ароматические кольца лекарственных соединений. Очень часто субстратами этих реакций служат боковые цепи барбитуратов (Рис.40):

Рис. 40. Гидроксилирование барбитуратов при участии микросомальных ферментов (Е₁) [15].

Наиболее распространенными реакциями гидролиза ксенобиотиков являются эстеразные реакции. Гидролиз происходит под действием ферментов – неспецифических эстераз сложных эфиров, амидов, гидроксамовых кислот, гидразидов. Гидролиз – основной путь инактивации таких эфиров и амидов, как местные анестетики, миорелаксанты, ацетилхолин и т.д (Рис.41).

Рис. 41. Гидролиз ацетилсалициловой кислоты [10].

Расщепление по эфирной связи не всегда приводит к образованию неактивных метаболитов, например, продукт распада ацетилсалициловой кислоты – салициловая кислота также фармакологически активна. Некоторые лекарственные средства синтезируют в виде неактивных предшественников (пролекарств), которые после их гидролиза в организме становятся активными. Считается, что при синтезе лекарств в форме эфиров происходит улучшение всасывания или переносимости препарата желудком или кишечником.

Помимо окислительных ферментативных систем, эндоплазматический ретикулум печени содержит энзимы восстановления различных лекарств. Реакции восстановления протекают по кислороду или по азоту. Восстановление – более редкий путь метаболизма лекарств, происходящий под влиянием нитроредуктаз и азоредуктаз и других ферментов. По химической природе эти энзимы являются флавопротеинами, у которых простетической группой является ФАДН₂, а последний неферментативным путем восстанавливает лекарства. Они чаще всего катализируют восстановление ароматических нитро- и азосоединений в амины. В качестве примера восстановительной реакции можно привести восстановление красителя пронтозила (не обладающего антибактериальной активностью) в антибактериальный препарат сульфаниламид (нитровосстановление) (Рис. 42):

Р ис.42. Восстановление пронтозила с образованием сульфаниламида [10].

Таким образом, в первую фазу обезвреживания чаще всего с участием цитохрома Р₄₅₀ происходят модификации лекарственных веществ с образованием новых функциональных групп, повышающих растворимость гидрофобного соединения. При этом лекарство в одних случаях от этого теряет свою активность, а в других становится более активным или даже токсичным.