Глава 6. Метаболизм лекарственных соединений

Все лекарственные препараты по своему происхождению можно разделить на 2 большие группы: биогенные (природные) и синтетические.

Биогенные лекарства имеют природное происхождение и образуются в большинстве случаев в живых организмах. К ним относятся аминокислоты и ферменты, витамины и коферменты, биогенные амины и гормоны, другие соединения, используемые в качестве лекарственных веществ. В организме человека их метаболизм проходит по классическим биохимическим механизмам. Синтетические лекарственные вещества, а также многие продукты микробного и растительного происхождения относятся к ксенобиотикам, т.к. являются веществами чуждыми для метаболических путей человеческого организма. Оказывая фармакологический эффект (т.е. изменяя обмен веществ в различных тканях человека), они метаболизируются, трансформируются и удаляются из организма.

Для лекарственных веществ выделяют несколько общих закономерностей, происходящих с ними в организме человека:

1. Всасывание в кровь или лимфатическую систему.

2. Связывание с белками и транспорт кровью.

3. Распределение и депонирование в тканях.

4. Взаимодействие с рецепторами и оказание фармакологического эффекта.

5. Метаболизм (биотрансформация).

6. Удаление (выведение) из организма

В метаболизме лекарственных соединений принимают участие ферменты почек, легких, кожи, ЖКТ, других тканей, но наиболее интенсивно в этом процессе участвуют ферменты печени.

6.1. Всасывание, транспорт по крови и распределение лекарственных соединений в тканях

Всасывание (абсорбция) – процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровь и/или в лимфатическую систему. От пути введения зависят скорость и степень его всасывания, а в конечном итоге – скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность. Существующие пути введения обычно подразделяют на энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт). К энтеральным путям введения относятся сублингвальный (под язык), трансбуккальный (за щеку), пероральный (внутрь, через рот), ректальный (через прямую кишку), а к парентеральным – внутривенный, внутримышечный, подкожный и некоторые другие пути.

Самый распространенный путь введения – пероральный. Это наиболее удобный и простой путь, не требующий стерильности препарата. Если лекарственное средство находится в твёрдой форме, то сначала происходит растворение (высвобождение), а затем проникновение в системный кровоток. Всасывание ряда веществ (например, ацетилсалициловой кислоты, барбитуратов и других слабых электролитов, имеющих кислый характер) происходит частично из желудка. Однако преобладающее большинство лекарственных средств всасывается главным образом в тонкой кишке. Этому благоприятствует значительная всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника и ее интенсивное кровоснабжение.

К недостаткам этого пути введения можно отнести зависимость всасывания лекарственных веществ от состояния слизистой оболочки и моторики кишечника, от рН среды и содержимого кишечника, в частности от взаимодействия с компонентами пищи и другими лекарственными веществами. Значительным недостатком является также то, что многие препараты частично разрушаются при первом прохождении через печень. Это происходит потому, что из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную вену и с током крови сначала попадают в печень и только потом в системный кровоток. В печени большинство лекарственных веществ частично биотрансформируется (и при этом инактивируется) и/или выделяется с желчью, поэтому в системный кровоток поступает только часть всосавшегося вещества. Этот процесс называют эффектом первого прохождения через печень. Данный эффект отсутствует для лекарств, вводимых парентерально, например, внутривенно.

Механизм всасывания также, как и транспорт по крови, определяется химическим строением и физико-химическими свойствами лекарственного вещества. Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны клеток простой диффузией, в то время как гидрофильные лекарственные вещества, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза. Гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с белками, главным образом с альбумином, но также кислым α1-гликопротеином или в составе липопротеинов.

В организме лекарственное вещество распределяется между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей. Распределение зависит от относительного сродства молекул лекарственного вещества к биомакромолекулам крови и тканей. Необходимое условие реализации фармакологического действия лекарственного вещества — его проникновение в ткани-мишени.

Характер распределения лекарственных веществ в организме во многом определяется их способностью растворяться в воде или липидах (т.е. их гидрофильностью или липофильностью), а также интенсивностью регионарного кровотока. Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встречаются на пути их распространения: стенка капилляров, клеточные мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Гидрофильные полярные вещества распределяются в организме неравномерно: не проникают в клетки и находятся в основном в плазме крови и интерстициальной (межклеточной) жидкости. Гематоэнцефалический барьер не проницаем для гидрофильных лекарств, но при воспалении мозговых оболочек его проницаемость повышается.

Относительно равномерно распределяются в организме липофильные неполярные вещества. Они проникают через мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма. Липофильные лекарственные вещества проходят через все гистогематические барьеры (в том числе и плацентарный), поэтому могут оказывать токсическое действие на плод.

При распределении в организме некоторые лекарственные вещества частично могут задерживаться и накапливаться в различных тканях, т. е. депонироваться. Из депо вещество постепенно высвобождается в кровь и распределяется по другим органам и тканям, достигая места своего действия. Депонирование может приводить к удлинению (пролонгированию) действия препарата, возникновению эффекта последействия или развитию побочных эффектов. Например, тетрациклины связываются с кальцием и накапливаются в костной ткани. Некоторые лекарственные соединения связываются с белками плазмы крови, образуя свои внеклеточные депо.

Таким образом, всасывание, транспорт, а также распределение и депонирование в организме лекарственного вещества во многом зависит от его химической природы и физико-химических свойств.