4.5. Сигнальные молекулы: нейромедиаторы и их рецепторы
Связь между множеством нейронов, а также между нейронами и другими клетками, например, мышечными или железистыми, осуществляется с помощью веществ-посредников - нейромедиаторов. Нервный импульс, поступающий в пресинаптическое окончание, вызывает освобождение в синаптическую щель медиатора. Нейромедиаторы делятся на несколько классов согласно их химической природе.
Основные химические группы нейромедиаторов:
1. Аминокислоты: глутамат, аспартат, D-серин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глицин.
2. Моноамины: дофамин, норэпинефрин (норадреналин), адреналин (адреналин), гистамин, серотонин.
3. Следовые амины: фенэтиламин, N-метилфенэтиламин, тирамин, 3-йодтиронамин, октопамин, триптамин и др.
4. Пептиды: окситоцин, соматостатин, опиоидные пептиды.
5. Пурины: аденозинтрифосфат (АТФ), аденозин.
6. Катехоламины (образуются в результате обмена тирозина): дофамин, норадреналин (норадреналин), адреналин (адреналин).
7. Другие (производное холина): ацетилхолин.
Основные нейромедиаторы образованы аминокислотами и их производными — аминами, получаемыми при декарбоксилировании аминокислот.
Физиологическая функция нейромедиатора – быть химическим сигналом между двумя нейронами в области их тесного контакта (синаптической щели), поскольку электрические потенциалы двух нейронов ограничены их мембранами и не сообщаются. Один нейрон выделяет вещество-нейромедиатор в межклеточное пространство (щель), мембрана второго нейрона распознает появление нейромедиатора (то есть сигнал) рецепторами к нему (рис. 28). Комплекс медиатора и рецептора «передает возбуждение» – вызывает деполяризацию второго нейрона (или «торможение», увеличивая потенциал второго нейрона, то есть поляризуя его). Для восстановления чувствительности второго нейрона медиатор должен снизить концентрацию в синаптической щели и диссоциировать из комплекса с рецептором. Для этого служит обратный захват нейромедиатора первым нейроном или разрушение нейромедиатора непосредственно в щели.
Рис.28. Функционирование нейромедиатора [по Thomas Splettstoesser].
Классические нейромедиаторы действуют через ионотропные рецепторы, то есть рецептор изменяет проницаемость ионных каналов и тем самым влияет на поляризацию мембраны. Наиболее изученным из них является никотиновый холинэргический рецептор. Однако большая часть рецепторов принадлежит к метаботропным, которые передают сигнал в клетку через вторичные мессенджеры и непрямо влияют на передачу нервного сигнала – изменяя структуру синапса, работу не прямо связанных с рецептором ионных каналов, количество других рецепторов, скорость обратного захвата медиаторов и т.п., но в конечном итоге эти события тоже влияют на поляризацию/деполяризацию. Множество лекарств, ядов, наркотических средств имеют в основе действия сродство к рецепторам, влияющим на нервную передачу. Примером могут являться адренергические рецепторы. Один и тот же нейромедиатор может использоваться для передачи сигнала через различные рецепторы; ответ клетки зависит от типа ее рецептора. Так, например, для ГАМК известны ионотропные рецепторы, открывающие каналы для хлорид-иона, бикарбонат-иона, и метаботропные, открывающие каналы калия и снижающие активность аденилатциклазы.
Нервная клетка для выполнения функции должна сохранять чувствительность, поэтому искусственная стимуляция рецепторов, как правило, приводит к реализации принципа отрицательной обратной связи – к увеличению числа рецепторов, переносчиков обратного захвата или ферментов, утилизирующих природный лиганд рецептора. По этой причине фармакологическое вмешательство в работу нервной системы часто имеет эффект привыкания. Особенно ярко это проявляется на примере стимуляции опиоидных и эндорфиновых рецепторов – привыкание к анестезии приводит к экспрессии компенсаторных белков, повышению болевой чувствительности и в итоге зависимости от препарата, поскольку физиологическое естественное обезболивание для пациента надолго становится невозможным.
Многие невропатологии объясняют нарушением синтеза нейромедиаторов (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера) и лечат их предшественниками. Считается, что потеря памяти при болезни Альцгеймера может быть связана с недостаточностью ацетилхолина в синапсах. Лекарства, блокирующие действие фермента ацетилхолинэстеразы, которая расщепляет ацетилхолин, увеличивают количество ацетилхолина в синапсе, в результате чего может улучшиться функция памяти.