5. 6. Роль печени в обезвреживании токсинов и ксенобиотиков

Для сохранения жизни организма огромное значение имеет антитоксическая (или барьерная) функция печени. В печени происходит обезвреживание токсических веществ эндогенного происхождения (продукты гниения аминокислот в кишечнике, билирубин, аммиак), инактивация биологически активных веществ (гормонов, биогенных аминов), а также метаболизируются и инактивируются лекарственные препараты, обезвреживаются токсические соединения экзогенного происхождения (ксенобиотики, этанол).

Ксенобиотики – это чужеродные для организма вещества, которые поступают в него из окружающей среды, но не используются организмом для построения тканей и в качестве источника энергии (продукты хозяйственной деятельности человека, вещества бытовой химии). Ксенобиотики и лекарственные соединения, имеющие гидрофильные свойства, выводятся из организма в неизменном виде с мочой, гидрофобные могут накапливаться в тканях и нарушать их функции. В связи с этим в организме выработались механизмы, обеспечивающие обезвреживание и удаление токсичных веществ.

В печени существует несколько механизмов обезвреживания эндогенных и экзогенных токсичных веществ таких, как микросомальные, внемикросомальные и макрофагальные. В микросомальной детоксикации в гепатоцитах участвуют специфические ферментативные системы (монооксигеназы) микросом, наиболее важным из которых является цитохром Р-450, связанный функционально с оксигеназами со смешанной функцией. Эта система может метаболизировать многие липофильные эндогенные (стероиды, жирные кислоты) и экзогенные (лекарственные препараты, органические растворители, канцерогены) соединения. Результатом действия этой системы не всегда является инактивация метаболизируемых веществ, т.к. возможно образование токсичных продуктов, таких как эпоксиды и свободные радикалы – реакционноспособные молекулы, способные повреждать белки и нуклеиновые кислоты.

Внемикросомальные механизмы локализованы в цитозоле, в митохондриях, в пероксисомах и лизосомах и обеспечивают инактивацию, в основном, водорастворимых соединений.

Макрофагальные механизмы инактивации в печени обеспечиваются клетками Купфера, которые удаляют из кровотока продукты распада и жизнедеятельности тканей. Макрофаги печени фагоцитируют циркулирующие в крови иммунные комплексы, а также бактерии и их эндотоксины, появляющиеся в крови при инфекционных и воспалительных заболеваниях. Гепатоцитиы и макрофаги печени также синтезируют различные белковые молекулы, выполняющие важные функции в реакциях неспецифического иммунитета (белки системы комплемента, С-реактивный белок и др.). Реакции специфического иммунитета обеспечиваются в печени лимфоцитами, циркулирующими по кровеносным и лимфатическим сосудам этого органа.

Печень играет ключевую роль в метаболизме гормонов. В ней разрушаются стероидные гормоны (глюко- и минералокортикоиды, половые гормоны), тироксин, АДГ, инсулин. При однократном прохождении крови через печень инактивируется до 80 % гормонов. Инактивация гормонов в печени зависит от их химической природы. Пептидные гормоны гидролизуются в печени протелитическими ферментами, например, инсулин гидролизуется инсулиназой. Катехоламины сначала дезаминируются окислительным путем при участии моноаминооксидазы, а затем метилируются по гидроксильным группам. Стероидные гормоны в микросомальной фракции гидроксилируются при участии гидроксилаз, а затем конъюгируют с глюкуроновой или серной кислотой. Тироксин в гепатоцитах вовлекается в трансаминирование, превращаясь в кетопроизводное, а затем происходит реакция коньюгации. Водорастворимые продукты катаболизма гормонов выводятся с мочой.

В печени обезвреживаются продукты гниения аминокислот: крезол, фенол, образующиеся при распаде тирозина, а также скатол и индол - при распаде триптофана. Инактивация этих веществ также первоначально включает реакции гидроксилирования, а затем образуются их конъюгаты с глюкуроновой и серной кислотами, элиминируемые с мочой. Примером такой инактивации является детоксикация индола с образованием животного индикана (Рис. 31):

Рис. 31. Схема обезвреживания индола при участии сульфотрансферазы [15].

Катаболизм этанола главным образом также осуществляется в печени (до 98% экзогенного этилового спирта). В печени окисление алкоголя происходит через стадию превращения его в ацетальдегид (токсичный промежуточный метаболит), которое осуществляется несколькими путями.

Основную роль в метаболизме этанола играет НАД-зависимая алкогольдегидрогеназа, локализующаяся в основном в цитозоле и митохондриях печени (до 95%), в которой этанол превращается в ацетальдегид, где акцептором водорода является НАД⁺. Данная реакция обратима, ее направление зависит от концентрации ацетальдегида и соотношения НАДH/НАД⁺ в клетке:

С₂H₅ОН + НАД⁺ ↔ CH₃CHO + НАДH + H⁺

Другой вариант играет незначительную роль в окислении этанола, но индуцируется им, а также другими спиртами и некоторыми лекарственными соединениям и приобретает существенное значение при злоупотреблении этими веществами. Этот путь происходит при участии цитохром Р₄₅₀-зависимой микросомальной этанолокисляющей системы, локализованной в мембране гладкого ЭПР гепатоцитов:

С₂H₅ОН + НАДФН + Н⁺ + О₂ → CH₃CHO + НАДФ⁺ + 2Н₂О

Второстепенную роль в превращении этанола в ацетальдегид играет каталаза, локализованная в пероксисомах цитоплазмы и митохондрий клеток печени. Каталаза расщепляет около 2% этанола, но при этом утилизирует пероксид водорода:

СН₃СН₂ОН + Н₂О₂ → СН₃СНО +2 Н₂О

Далее образовавшийся ацетальдегид окисляется до уксусной кислоты с помощью двух ферментов: ФАД-зависимой альдегидоксидазой или НАД-зависимой ацетальдегиддегидрогеназой. Уксусная кислота затем активируется под действием фермента ацетил-КоА-синтетазы при участии коэнзима А и АТФ с образованием ацетил-КоА, который в зависимости от соотношения АТФ/АДФ и количества оксалоацетата в митохондриях гепатоцитов, может далее окисляться в ЦТК, идти на синтез жирных кислот или кетоновых тел. Интенсивный метаболизм этанола в гепатоцитах приводит к накоплению токсичного ацетальдегида, увеличению отношения НАДН/НАД⁺, что приводит к нарушению биохимических процессов и функций как печени, так и других органов и тканей.

Таким образом, в печени происходит обезвреживание многих эндогенных токсических соединений (продукты гниения аминокислот в кишечнике, билирубин, аммиак), а также инактивация гормонов и других биологически активных веществ. Значительная часть токсических соединений экзогенного происхождения (ксенобиотики, этанол) также обезвреживается в печени, в том числе и лекарственные вещества.