4 курс / Акушерство и гинекология / Гришин_И_И_Эмболизация_маточных_артерий_Новые_технологии_в_оперативной

Патологические маточные кровотечения у больных миомой матки могут являться следствием развитием гиперпластического процесса в эндометрии [7, 173, 184, 200, 495, 479]. Частота гиперплазии эндометрия у женщин с патологией маточных кровотечений, оценивается примерно в 15%

[24, 119, 298, 333, 365].

В настоящее время гиперплазия эндометрия рассматривается, когда соотношение железистого и стромального компонента ткани эндометрия больше чем 1:1. Дальнейшая дифференциация производится в простую или сложную гиперплазию, с или без присутствия цитологической атипии [48, 51, 88,163].

Ответственность за риск развития гиперплазии эндометрия несет чрезмерная стимуляции желез эндометрия эстрогенами при недостатке прогестеронового эффекта [165,171,225]. Однако, возможны варианты, при

экспрессии генов в гиперплазированном эндометрии отметили значительное сходство с профилем экспрессии в нормальном пролиферативном эндометрия [173]. Однако, существует мнение, что при гиперплазии эндометрия, возможно, не хватает экспрессии некоторых генов, индуцированных прогестинами.

Эстрогены являются промоутерами клеточной пролиферации и ингибиторами апоптоза, в то время как прогестины имеют способность вести борьбу с биологическими эффектами эстрогенов, подавляя регулирование эстрогенных рецепторов через свои рецепторы в эпителиальных клеток эндометрия, а также регулировать уменьшение пролиферативной активности и индуцировать апоптоз. Эстрогены, в минимальных количествах, могут повышать вероятность произвольных мутаций, через увеличение скорости

21

деления клеток, а также увеличивать скорость мутагенеза через образование свободных радикалов [6, 18,34,96,98, 120,138,145].

Последние исследования показали, что биохимические нарушения, в том числе повышенная ломкость сосудов эндометрия, нарушение

важную роль в механизме гиперплазии эндометрия и маточных кровотечениях [156, 161, 162, 195, 360,361, 244].

Безусловно, васкуляризация важна для восстановления и роста эндометрия, а образованием новых сосудов зависит от взаимодействия различных гормонов и факторов роста [47, 242, 345]. По мнению Mooller B. et al. (2005) сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) имеет важное значение в регуляции ангиогенеза эндометрия, и рассматривается в качестве ключевого фактора в возникновении дисфункциональных маточных кровотечений [364]. Также доказано, что VEGF способен модулировать проницаемость сосудов эндометрия, а в качестве паракринного фактораангиогенез во время менструального цикла [362].

Malik S. et al. (2006) при исследовании содержания фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A), фактора некроза опухоли-Альфа (ФНОАльфа), матриксных металлопротеиназ (ММП) - 2 и ММП-9 и растворимых VEGF-рецептор-1 (VEGF-R1) в эндометрия у женщин с меноррагиями отметили значительное снижение концентрация VEGF-A, кроме того, были заметно снижены активные формы MMP и общее sVEGF-R1, а содержания

(2008) исследования которых показали роль фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-А) в активации ангиогенеза и его киназных рецепторов sVEGF-R2 и sVEGF-R1, при связывании с которыми потенциируется пролиферация,

22

дифференцировка и миграция эндотелиальных клеток с дальнейшим

наблюдались только в гиперплазии эндометрия. По мнению авторов полученные результат позволяет предположить, что увеличенная экспрессия VEGF является одним из маркеров, коррелирующих с гистологией эндометрия [494].

Очень мало известно о балансе между основными клеточными событиями, пролиферацией и запрограммированной клеточной смертью (апоптозе) клеток эндометрия. Вместе с пролиферацией, апоптоз является регулятором гомеостаза во многих органах, в которых осуществляется гормональный контроль [66, 446].

По данным литературы снижение уровня апоптоза, наряду с изменением пролиферативной активности, рецепторного статуса и интенсивности неоангиогенеза, играет важную роль в нарушении тканевого гомеостаза эндометрия, способствуя развитию гиперпластических процессов слизистой оболочки матки [46,84, 136, 172].

Апоптоз - это динамичное взаимодействие молекул, в результате которого происходит активация каскадной реакции каспаз через тип 1 и/или 2 тип апоптоза , в конечном счете приводящей к фрагментации ДНК. 1 тип апоптоза –это внешний или рецепторный путь, инициация которого происходит через посредника апоптоза - TNF (фактор некроза опухоли). 2-ой путь апоптоза (внутренний) индуцируется в межмембранном пространстве митохондрий, путем высвобождения цитохрома С (Apaf-2), который при взаимодействии с Apaf-1 являются активаторами каспазы-9, в результате чего, как считается, клетка необратимо теряет пути к выживанию [134, 288, 411, 422].

23

При исследовании гомеостаза эндометрия, а именно баланса между маркерами апоптоза и пролиферации у женщин в постменопаузе, при назначении ЗГТ Dahmoun M. et al. (2004) пришли к заключению, что при гормональной стимуляции в железистом компоненте уровень апоптоза и индекс Ki-67 оставались неизменны, а в стромальном компоненте эндометрия происходит увеличение индекса Ki-67, в то время как уровень апоптоза оставался неизменным. Также авторы предположили, отсутствие гиперпластического процесса связано с балансом экспресси рецепторов к прогестерону, уровень которых оставался неизменным как в строме, так и в эпителии, а экспрессия эстрогеновых рецепторов была снижена [166, 169, 205, 223, 426].

В настоящее время установлено, что существуют два генетически различных типа рецепторов к эстрогенам – ERα и ERβ [118, 349, 462, 478]. Данные о локализации различных типов ER в органах репродуктивной системы свидетельствуют о преимущественной экспрессии в матке рецепторов эстрогенов типа α, обладающих наибольшей пролиферативной активностью [135, 212, 373].

Наряду с различными типами рецепторов эстрадиола, в настоящее время идентифицированы две изоформы ядерного рецептора прогестерона – PRA и PRB, которые и определяют эффекты прогестерона в матке, и между

физиологических процессов в репродуктивных органах и тканях. Сложные биологические эффекты, а также эффекты рецепторного взаимодействия в эндометрии опосредованы ERα и ERβ и рецепторы прогестерона [388].

Анализ Lopes R.G.C. (2007) содержания рецепторов эстрогена и прогестерона в железистом эпителии и строме полипов эндометрия показал

24

значительное превышение концентрации ER и PR в железистом эпителии, по сравнению пролиферативным эндометрием [326]. Однако данные об уровнях экспрессии рецепторов эстрадиола (ER) и прогестерона (PR) в гиперплазированном эндометрии неоднозначны, а в ряде случаях носят противоречивый характер [134, 207, 210].

При оценке влияние прогестерона на пролиферацию и апоптоз при простой гиперплазия эндометрия без атипии в исследовании Bese T. Et al. (2009) было выявлено существенное снижение как пролиферации, так и апоптоза [197]. А результаты исследования Е.А. Коган с соавт., (2007) показали необходимость рассматрения соотношение уровней ER и PR в эпителиальных и стромальных клетках эндометрия, благодаря чему можно оценить сбалансированность гормональных влияний. Согласно данным авторов, увеличение соотношения ER/PR в клетках желез эндометрия и его снижение в клетках стромы при гиперплазии приводит к прогрессирующему нарастанию железисто-стромального соотношения за счет гиперплазии эпителия и снижения стромообразования [65, 113]. В исследовании Гаспарян Н.Д. (2007) было показано снижение уровней рецепторов половых гормонов в гиперплазированном эндометрии [29]. В то же время в литературе имеются сообщения об отсутствии статистически достоверных различий между показателями экспрессии ER и PR в слизистой оболочке матки при ГПЭ [424], а также о широких индивидуальных колебаниях содержания ER и PR в эндометрии при гиперплазии [81,117, 139, 191, 296].

В последние годы особый интерес у исследователей вызывают свойства клеток, благодаря которым осуществляется поддержание гомеостаза ткани

[438].

Клаудины - семейство трансмембранных белков массой 20-24 кДа, обеспечивающих плотные контактакты – точечные соединения мембран соседних клеток. Помимо механического соединения клеток, плотные контакты обеспечивают барьер для латеральной диффузии белков,

25

препятствуют свободному перемещению и смешиванию различных внутримембранных белков, локализованных в плазмолемме апикальной и базолатеральной поверхности клетки, благодаря чему сохраняется полярность клеток эпителия; а также – регулируют перемещение макромолекул, жидкостей и ионов через эпителиальный пласт [183, 248, 280, 292, 383]. Анализ экспрессии генов показали, что некоторые клаудины принимают активное участие в регуляции пролиферации и дифференцировке клеток, а также – в ремоделировании ткани – процессе, который связан с рядом заболеваний органов репродуктивной системы, включая эндометриоз и рак [253, 282].

По данным Oliveira S.S. et al.(2007) и других авторов, аномальные показатели CLDN 1, CLDN 3, CLDN 4, и CLDN 7 скорее всего, будут важным местным показателем, определяющим инвазию и распространение,

раковом эндометрии показали отрицательную или слабую ИГХ реакцию с данными клаудинами в пролиферативном, секреторном эндометрии и гиперплазии без атипии, средную и интенсивную – при атипической гиперплазии и эндометриоидной аденокарциноме эндометрия. Экспрессия CLDN 3 и -4 была статистически значимо выше в образцах предрака и рака тела матки, по сравнению с нормальным эндометрием и типичной гиперплазией. По мнению авторов это доказывает, что CLDN 3 и CLDN-4 вовлечены в процессы канцерогенеза и опухолевой прогрессии эндометрия [386]. А также другое исследование Pan X.Y. et al. (2009) показало, что экспрессия CLDN 3 и CLDN 4 не зависит от фазы менструального цикла и, таким образом, указывает незначительную роль эстрогенов и прогестерона в жесткой распределительной регуляции клеток. Также было высказано

26

предположение, что в результате дисбаланса жесткой распределительной составляющей, может вызывать морфологические изменения, а также в результате ослабления межклеточных контактов появляется возможность освобождения отдельных злокачественных клеток из первичной опухоли

[38,103,112, 210, 207, 317].

Другой аспект - изменение проницаемости плотных контактов может способствовать распространению питательных веществ и других факторов, необходимых для выживания и роста опухолевых клеток. Проведенное исследование показало снижение CLDN 3 и CLDN 4 в эндометриойдных гетеротопиях, что по мнению авторов, может являться важным ключом в диагностике потенциальной инвазивности и росту ткани эндометрия вне матки [385]. По мнению Morin P.J. (2005) функция клаудинов может проявлятся только в конкретной ткани и может зависеть от точной молекулярной цепи клеток [372], которое косвенно подтвердили в своем исследовании Godoy Morales H.S.G.H. et al. (2013) проведя оценку функциональности эндометрия в отношении эмбрион-восприимчивости были найдены маркеры, которые могут улучшить показатели успеха, с учетом двух ключевых аспектов этого процесса: во-первых, сосудистой функции, определяемой экспрессией CLDN 5 , и, во-вторых, экспрессия интегринов в качестве маркера восприимчивость эндометрия [366].

Тромботические осложнения, риски и профилактика.

которой начинается от тромбоза глубоких вен (ТГВ) до тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [23, 89, 432].

Более ста лет назад Рудольф Вирхов сформулировал причины образования тромба: «венозный застой, состояние гиперкоагуляции и повреждение эндотелия сосудистой стенки». Современные знания причин

27

тромбообразования расширились, приобрели иные формулировки, однако суть триады Р. Вирхова осталась неизменной [259].

Частота тромботических осложнений в гинекологической практике не отличается от общей хирургии. Среди женщин, перенесших гинекологические операции, без профилактики тромботических осложнений, риск тромбоза глубоких вен колеблется от 17% до 40% [60, 221, 258].

Понимание факторов риска венозного тромбоза является необходимым для того, чтобы максимизировать профилактику у групп пациентов с высоким риском этого заболевания привести к улучшению клинических результатов в практике [222]. Основными факторами риска развития тромбозов включают в себя эндогенные характеристики пациента, такие как ожирение и генетические факторы, и провоцирующие факторы - такие как хирургические вмешательства, травмы, неподвижность, беременность, рак. Венозный тромбоз как правило осуществляться за счет аддитивных эффектов эндогенных и провоцирующих факторов [89, 375, 394].

Система гемостаза у пациенток с миомой матки характеризуется усилением тромбогенного потенциала крови. Отмечается повышенное содержание тромбопластических субстанций, антигепаринового фактора, стимуляторов и ингибиторов фибринолиза и низкой концентрацией активатора плазминогена [196]. В связи, с отсутствием баланса

тяжелым тромботическим и геморрагическим осложнениям время операции. Кроме того, миомы больших размеров создают все предпосылки для снижения скорости кровотока и венозному застою [54, 57, 91, 109, 492].

Анализ совокупности факторов риска, являющихся предикторами возникновения тромбозов, выявил следующие закономерности: во-первых это само по себе хирургическое вмешательство, с учетом его технических особенностей (продолжительность и объем операции), во-вторых – наличие

28

индивидуальных соматических особенностей пациента. По данным исследований даже неосложненные вмешательства, длительность которых составляет от 30 до 45 минут, сопровождаются венозными тромбозами. Так,

уэтой категории больных частота тромбоза глубоких вен голени встречается в 2%, проксимальных форм тромбоза - в 0,4%, легочная эмболия развивается

у0,2% больных, с летальным исходом в 0,002% случаев [132, 124, 222].

Всовременной медицинской практике выделяют 3 степени риска развития послеоперационных тромботических осложнений: низкую, умеренную и высокую. Наиболее популярной является схема, предложенная французскими анестезиологами и одобренная Российским консенсусом «Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений»(2000) позволяющая прогнозирование степени риска послеоперационных тромботических осложнений [387,423]. Ramirez P.T. et al. (2013) высказали предположение, о возможности снижения риска венозных тромбозов у пациентов, перенесших малоинвазивные гинекологические вмешательства, в связи с минимизацией хирургической травмы, короткого пребывание в больнице и быстрого возвращения к повседневной деятельности [408]. Однако ранее, исследование Ay C. (2007) показало, что травматизация тканей в ходе гинекологических операции, увеличивает активность прокоагулянтной системы за счет выделения тканевого фактора, усилению агрегации тромбоцитов, высвобождению соединений, подобных плазменным факторам V, VII, X, XIII, активаторов плазменных факторов V, VII, X [187]. По мнению Nikolic B. et al. (2003)

процедура ЭМА сама по себе может создавать временные повреждения сосудов, которые могут являться предпосылкой к развитию тромботических

осложнений в следствие временного дисбаланса антикоагулянтной и фибринолитической систем, в результате транзиторных поражений сосудов активированием внешнего пути свертывания. По мнению авторов процедура эмболизации, как правило, вызывает изменения свертываемости от легкой до

29

умеренной степени по сравнению с преэмболизационным периодом, и соответственно осложнения, связанные с нарушением в свертывающей системе после ЭМА вряд ли можно назвать случайными [256, 273, 383]. Также, было отмечено, о гораздо более драматичных событиях в свертывающей системе после хирургических операций по сравнению с ЭМА, после которой риск тромбоза скорее всего будет низкий [12,42, 55,72].

Так по данным С.А. Аллахвердиева (2008) почти у трети пациенток после ЭМА отмечалась гиперфибриногенемия. А также в наибольшей степени изменения гемостаза отмечались у пациенток с варикозной болезнью вен нижних конечностей (92%) и варикозным расширением вен малого таза

(100%) [4].

Таким образом, по мнению Nielsen V.G. et al. (2010), у каждого пациента, имеющего необходимость проведения хирургических или любых иных медицинских манипуляций, должна быть проведена оценка рисков тромботических осложнений. По данным анамнеза и лабораторных исследований возможность тромбоза и риск кровотечения должны быть сбалансированы [382]. Выбор соответствующих профилактических мероприятий должен основываться на эффективности проводимых мероприятий в отношении возможных рисков. Процесс выбора правильного профилактического метода должен начинается с определения принадлежности хирургического больного к той или иной степени рисков развития тромботических осложнений [160].

В арсенале профилактических мероприятий послеоперационного венозного тромбоза существуют различные физические (механические) средства, способствующие ликвидации застоя крови в нижних конечностях, а также фармакологические средства. Ускорению венозного кровотока способствуют ранняя активизация пациентов после оперативного лечения, эластическая компрессия, и прерывистая пневмокомпрессия нижних конечностей [261]. По мнению Lyman G.H. et al. (2013) пациенты перенесшие

30