4 курс / Акушерство и гинекология / Гришин_И_И_Эмболизация_маточных_артерий_Новые_технологии_в_оперативной

Динамика объема матки и миоматозных узлов в течение 12 месяцев составило достоверное уменьшение от 50 до 75%. В свою очередь регрессия узлов более 10 см составила не более 20-30% за 12 месяцев.

Нами отмечено, что при скудном кровоснабжении узлов (ИР>0,6) перифиброидного сплетения, динамика уменьшения узлов была недостаточной – менее 20% за 6 месяцев. Поэтому большие узлы с так называемым «бедным кровоснабжением» целесообразно подвергать ЭМА в качестве предоперационной подготовки или отказаться от ЭМА и прибегнуть к хирургическому лечению. Интересно отметить тот факт, что узлы с шеечно-перешеечной локализацией 23(1,7%), вне зависимости от их размеров, но не более 8 см подверглись меньшему регрессу. Динамика уменьшения узлов за год составила не более 25%.

Динамика уменьшения узлов миомы в целом при сочетании с аденомиозом была меньше, чем при изолированной миоме. Так, уменьшение объема матки при сочетании с аденомиозом составило 40% за 12 месяцев. При этом при узловой форме отмечалось уменьшение на 45%, а при диффузной – лишь на 33%, хотя менометррагии купировались практически как при изолированных миомах (88,7%).

Как противопоказание, нами пересмотрено субмукозное и субсерозное расположение узлов на тонком основании. Так, у 239 (17,6%) больных репродуктивного возраста была нереализованной детородная функция, что и послужило причиной проведения органосохраняющей операции (ЭМА).

Смысл комбинированного лечения заключается в следующем: лапароскопическое удаление только одного узла на ножке при наличии множества узлов не приведет к выздоровлению больной. С другой стороны, только ЭМА может осложниться «отшнуровыванием» узла в брюшную полость. Исходя из этого, именно комбинация указанных методов позволяет: во-первых - воздействовать на все узлы (ЭМА); во-вторых - предотвратить развитие осложнений (перитонит); в-третьих - уменьшить тяжесть

201

постэмболизационного синдрома (ПЭС) (т.к. основной узел убирают при помощи лапароскопии).

Оперативные вмешательства в периэмболизационном периоде у больных с сочетанной гинекологической патологией, позволили снизить риск развития негативных последствий, расширить показания для проведения ЭМА. Это дало возможность в отдаленном постэмболизационном периоде, избежать рецидивов возникновения миомы. Наиболее подробно оперативные вмешательства представлены в таблице (таблица 7.1)

Таблица 7.1 Комплексное лечение гинекологической патологии в

периэмболизационном периоде у пациенток исследуемых групп.

Как осложнение, следует рассматривать только тот вариант, когда течения постэмболизационного периода у больных миомой матки перенесших эмболизацию маточных артерий в отдаленный период закончилось удалением матки 5 (0,4%) (гистерэктомией).

202

Клиническая неэффективность в нашем исследовании отмечена у 30 (2,2%) пациенток в связи с отсутствием динамики уменьшения узлов, наличие кровотока в узлах и на границе, также возобновлением клинических симптомов (менометроррагаии). У данной категории пациенток возникла необходимость в повторном проведении ЭМА.

Актуальность проблемы миомы матки связана также с высокой частотой сочетания данной патологии с другими пролиферативными заболеваниями матки – гиперпластическими процессами эндометрия, привлекающими пристальное внимание практических врачей в связи с возможностью малигнизации [ 14, 170,337, 441, 462].

С целью оценки состояния эндометрия у больных миомой матки и ГПЭ после ЭМА проводилось изучение молекулярно-биологических и иммуногистохимических показателей, характеризующих процессы неоангиогенеза, рецепторный статус и состояние плотных контактов клеток слизистой оболочки матки [490, 496].

Развитие пролиферативных процессов сопровождается увеличением экспрессии ангиогенных факторов роста, стимулирующих образование новых сосудов [19, 50, 104, 293, 472]. В пользу данного утверждения говорит установленный нами факт, что формирование типичной гиперплазии происходит на фоне повышения экспрессии и накопления одного из самых мощных стимуляторов неоангиогенеза VEGF – сосудисто-эндотелиального фактора роста, что согласуется с мнением ряда других исследователей [30,

50, 170, 188, 243].

При молекулярно-биологическом исследовании экспрессия гена VEGF в эндометрии при гиперплазии (6,71 ± 0,21 и 7,31 ± 0,31 ПГЭ и СГЭ) была достоверно выше по сравнению с эндометрием фазы пролиферации (4,62 ± 0,40 усл. ед.). Через 6 месяцев после ЭМА установлено достоверное снижение экспрессии гена VEGF во всех группах I(гэ) (4,58 ± 0,21усл.ед., и

203

4,64 ± 0,12 усл.ед. ПГЭ и СГЭ), II(гэ) (3,31 ± 0,22 усл.ед. 3,42 ± 0,13 усл.ед.

ПГЭ и СГЭ), с лечением и без, по-сравнению с показателями до ЭМА. Таким образом, экспрессия ангиогенных факторов роста, к которым

относится VEGF, через 6 месяцев после ЭМА, соответствовала показателям пролиферативного эндометрия в группе II(гэ) получавшей гормональную терапию и не имела достоверных отличий от группы, которая не получала противорецидивного лечения гиперплазии эндометрия. Полученные нами результаты достоверно доказывают нормализацию процессов неоангиогенеза в эндометрии пациенток после ЭМА.

Гиперплазия эндометрия подразумевает увеличение объема ткани, а, следовательно, и клеток, экспрессирующих рецепторы к стероидным гормонам. Повышенное потребление эстрадиола патологически измененным эндометрием приводит к увеличению продукции эстрогеновых рецепторов

[15, 47, 84, 212, 374, 393].

Исследование рецепторного статуса выявило повышение экспрессии ER в гиперплазированном эндометрии, как при простой гиперплазии, так и при сложной – 8,92 ± 1,01 усл.ед. и 9,03 ± 1,02 усл.ед. по-сравнению с нормальным пролиферативным эндометрием (1,18 ± 0,12 усл.ед.).

Аналогичные данные получены и в результате исследований других авторов [287], тогда как есть и противоположные данные [198].

Как известно, в матке экспрессируются, преимущественно, эстрогеновые рецепторы типа α, и уровень экспрессии ERβ, по-видимому, не имеет важного значения при развитии ГПЭ [ 47, 347, 350].

Через 6 месяцев после ЭМА уровень экспрессии ER в эндометрии пациенток I(гэ) группы после ЭМА составил в 4,68 ± 0,11 усл.ед. при ПГЭ и 5,11 ± 0,09 усл.ед. при СГЭ, выявлены достоверные изменения по сравнению с показателями до ЭМА в гиперплазированном эндометрии, а также нами отмечена некоторая тенденция к снижению экспрессии гена ER.

204

У пациенток II(гэ) группы данные показатели, после процедуры ЭМА и гормонального лечения, по сравнению с исходными были достоверно ниже и составили 1,78 ± 0,13 усл.ед. при ПГЭ и 1,82 ± 0,12 усл.ед., при СГЭ.

Таким образом, экспрессия рецепторов эстрадиола у больных миомой матки, не получавших противорецидивное лечение гиперплазии эндометрия после ЭМА, оставалась повышенной в постэмболизационном периоде, что может являться молекулярной основой развития рецидива ГПЭ.

Согласно данным разных исследований, эстрадиол стимулирует синтез рецепторов к эстрогенам и прогестерону, а прогестерон подавляет этот процесс. В свою очередь прогестины ускоряют оборот ранее синтезированных рецепторов, результатом чего является ингибирование эстроген-индуцированного синтеза стероидных рецепторов путем прерывания транскрипции эстроген-регулируемых генов. С другой стороны, существуют данные о способности прогестерона увеличивать концентрацию собственных рецепторов в клетках стромы эндометрия [115].

Экспрессия гена PR в эндометрии пациенток I(гэ) группы была 3,86 ± 0,12 усл.ед. при ПГЭ, 3,92 ± 0,11 усл.ед. при СГЭ и достоверно не различалась с данными показателями в нормальном пролиферативном эндометрии (3,64 ± 0,15 усл.ед). В группе II(гэ), получавших после ЭМА противорецидивное лечение гиперплазии эндометрия, показатели экспрессии PR составили 7,05 ± 0,02 усл.ед. при ПГЭ и 6,08 ± 0,02 усл.ед. при СГЭ (p<0,05 по-сравнению с показателями в I(гэ) группе).

Таким образом, применение противорецидивного гормонального лечения способствует увеличению концентрации РR в строме эндометрия.

Согласно данным иммуногистохимического исследования при гиперплазии отмечается снижение пролиферативной активности клеток стромального и эпителиального компонентов эндометрия. Полученные нами показатели при ГПЭ без атипии были достоверно (р<0,05) ниже, чем в эндометрии фазы пролиферации.

205

При исследовании пролиферативной активности эндометрия через 6 месяцев после выскабливания стенок полости матки, проводимого перед ЭМА в I(гэ) группе, установлено достоверное повышение содержания ядерного антигена Ki-67 в стромальном и эпителиальном компонентах слизистой оболочки матки больных с ПГЭ и СГЭ. Следует отметить, что ИГХ показатели Ki-67 в эндометрии пациенток I(гэ) группы через 6 месяцев после эмболизации, несмотря на их увеличение, были достоверно (р<0,05) ниже аналогичных показателей, полученных нами в нормальном пролиферативном эндометрии.

Полученные нами результаты согласуются с данными многочисленных исследований других авторов [47, 65, 84, 416], однако противоречат результатам работ С.Ш.К. Гасановой (2001) [27], выявивших высокий уровень пролиферативной активности клеток эндометрия при гиперплазии.

Наряду с этим, обращает на себя внимание изменение соотношения содержания Ki 67 в стромальном и эпителиальном компонентов гиперплазированного эндометрия: в нормальном пролиферативном эндометрии показатель Ki 67 в строме был выше, чем в эпителии, при ГПЭ это соотношение становилось обратным.

Наиболее низкий уровень пролиферативной активности выявлен нами при ПГЭ, в образцах которой содержание было достоверно ниже, чем при сложной гиперплазии. Однако, показатели Ki-67 в эндометрии через 6 месяцев после эмболизации, несмотря на их увеличение, были достоверно (р<0,05) ниже аналогичных показателей, полученных нами в нормальном пролиферативном эндометрии.

В группе пациенток, которые получали гормональную терапию после ЭМА показатели Ki-67 в слизистой оболочке матки через 6 месяцев после процедуры эмболизации были достоверно (р<0,05) повышены как в стромальном, так и в эпителиальном ее компоненте, по сравнению с аналогичными показателями до ЭМА. При этом достоверных различий

206

между ИГХ показателями Ki-67 в эндометрии пациенток, получавших гормонального лечения и в нормальном пролиферативном эндометрии нами выявлено не было.

Однако, поскольку ключевым моментом в обеспечении нормального функционирования эндометрия является равновесие между процессами пролиферации и клеточной гибели [146, 328, 329], наряду с изучением уровня пролиферативной активности ткани необходимо оценивать интенсивность процесса апоптоза.

По нашим данным ГПЭ без атипии у больных миомой матки характеризуются снижением активности апоптоза клеток слизистой оболочки матки. ИГХ показатели белка APAF-1 в исследуемых образцах гиперплазии были достоверно ниже, чем в пролиферативном эндометрии. Аналогичные данные получены и другими исследователями [472].

При сравнительной оценке содержания данного маркера в эндометрии при ПГЭ и СГЭ установлен наиболее низкий его уровень в образцах простой гиперплазии по сравнению со сложным морфологическим вариантом типичной гиперплазии.

Таким образом, согласно полученным нами данным, в основе формирования доброкачественных гиперпластических изменений эндометрия лежит не высокий уровень пролиферативной активности клеток, а нарушение баланса между процессами пролиферации и апоптоза, в нормальных условиях обеспечивающего тканевой гомеостаз.

По мнению И.В. Станоевич с соавт. (2008) [141], утолщение эндометрия при простой типичной гиперплазии происходит за счет гипертрофии эпителия и стромообразования, тогда как сложная гиперплазия характеризуется высоким уровнем пролиферации и апоптоза в условиях абсолютного преобладания первой по сравнению с нормальным эндометрием пролиферативной фазы.

207

Изучение функционального состояния плотных контактов эпителиальных клеток эндометрия, о котором можно косвенно судить по локализации и интенсивности накопления в клетках мембранных белков клаудинов, показало, что продукты реакций CLDN-3 и CLDN-5 в мембранах эпителиальных клеток эндометрия во всех группах больных миомой матки после ЭМА обнаруживались в достоверно (p<0,05) меньших количествах, чем до процедуры эмболизации, независимо от наличия или отсутствия противорецидивного лечения гиперплазии эндометрия. При этом интенсивность мембранного окрашивания клеток в образцах эндометрия после ЭМА или после ЭМА с последующей гормональной терапией соответствовала таковой в нормальном пролиферативном эндометрии.

Однако при оценке результатов ИГХ реакций с CLDN-3 и CLDN-5 в цитоплазме были также выявлены некоторые различия.

Так, в случае с CLDN-3 и -5 наблюдалось слабое цитоплазматическое окрашивание эпителиальных клеток эндометрия у пациенток с миомой матки и гиперплазией эндометрия после ЭМА.

Наличие цитоплазматического окрашивания эпителиальных клеток эндометрия у пациенток, свидетельствующее о нарушении синтеза и/или транспорта белка CLDN-5, может являться молекулярным предиктором развития рецидива патологии эндометрия, так как известно, что для нормального пролиферативного эндометрия характерна исключительно мембранная локализация CLDN-5. Следует отметить, что в группе пациенток, получивших после ЭМА курс противорецидивного гормонального лечения ГПЭ, при оценке ИГХ реакций с CLDN-5 цитоплазматического окрашивания не наблюдалось.

Таким образом, при ИГХ исследовании оценка локализации маркера CLDN 5 может быть использована в качестве критерия излеченности больных гиперплазией эндометрия, а также при прогнозировании развития рецидива гиперпластического процесса.

208

Нарушение баланса между процессами пролиферации и апоптоза, сохраняющийся в эндометрии пациенток с сочетанной доброкачественной патологией эндо - и миометрия после процедуры эмболизации, является потенциальном фактором риска развития рецидива гиперпластического процесса в эндометрии.

Гиперплазия эндометрия без атипии, у больных миомой матки характеризуется снижением показателя апоптотической активности клеток слизистой оболочки матки APAF-1, высоким уровнем экспрессии VEGF, увеличением экспрессии ER на фоне отсутствия достоверных изменений экспрессии RP. Кроме того, для гиперплазии эндометрия характерно изменение соотношения содержания Ki-67 в стромальном и эпителиальном компонентов, с преобладанием в эпителии, а также достоверным увеличением накопления продуктов реакции CLDN-3 и CLDN-5 в мембране, по-сравнению с нормальным эндометрием фазы пролиферации, и появлением данных белков в цитоплазме клеток.

После гормональной терапии в течение 6 месяцев у больных миомой матки в сочетании с типичной гиперплазии эндометрия при использовании препаратов на основе дидрогестерона и монофазного орального контрацептива, содержащего диеногест в постэмболизационном периоде развитие рецидива ГПЭ наблюдается достоверно реже (p<0,05).

Проведенное нами исследование позволило выявить молекулярнобиологические и иммуногистохимические изменения происходящие в эндометрии на фоне проводимой противорецидивной терапии у пациенток подвергшихся процедуре ЭМА, а также позволило снизить риск развития рецидивов гиперплазии эндометрия, а более чем у трети -добиться полной излечиваемости.

Несмотря на проводимые профилактические мероприятия, риск развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде остается высоким и требует дополнительного, более детального изучения. На

209

сегодняшний день одним из нерешенных и актуальных вопросов является, также определение степени риска развития ТГВ/ТЭЛА и профилактики тромботических осложнений при проведении одного из современных методов лечения миомы матки - эмболизации маточных артерий (ЭМА).

Особый интерес представляло исследование индивидуальных факторов риска развития тромбоза. Наличие отягощенной наследственности у пациенток I(т) группы отсутствовало у 86%, в 14% случаях у близких родственников выявлена варикозная болезнь нижних конечностей. Во II(т) группе у 26 (86,7 %) больных наследственность не была отягощена, у 3 (10 %) пациенток отягощена по варикозной болезни нижних конечностей, а у 1 (3,33%) больной по тромбозам в системе нижней половой вены. Наследственный анамнез у пациенток III(т) группы преобладал по сравнению с I(т) и II(т) группами. Варикозная болезни нижних конечностей отмечалась у родственников 9 пациенток (30%), почти в 2 раза чаще встречались тромбозы в системе НПВ (у 2 пациенток - 6,67%), и у 1 пациентки (3,33% случаях) среди близких родственников была диагностирована ТЭЛА.

Результаты исследования личного тромботического анамнеза показали близкую идентичность результатов у пациенток I(т) и II(т) групп. Варикозная, и посттромботическая болезнь нижних конечностей присутствовала 22% и 6% соответственно в I(т) группе, и в 23,3% и 6,6% во II(т) группе, а также тромботических анамнез был не отягощен у 74% больных I(т) и 73,3% во II(т) группе. III(т) группа включала в себя пациенток страдавших варикозной (40%) и посттромботической болезнью (30%) вен нижних конечностей, причем 10% больных имели сочетание этих двух патологий, у остальных 20% пациенток тромботический анамнез был не отягощен.

При изучение репродуктивной функции было выявлено, что четверть пациенток группы с острыми тромботическими осложнениями, имели наличие метаболического синдрома встречалось в два раза чаще, чем у

210