Генетика.

1. Хромосомная теория наследования. Хромосомная теория определения пола. Явление сцепления генов. Наследование признаков сцепления с полом. Генетические доказательства перекреста хромосом. Основные положения теории Моргана. Локализация гена. Генетические карты растений, животных, микроорганизмов.

Наследование признаков, сцепленных с полом. Морган и его сотрудники заметили, что наследование окраски глаз у дрозофилы зависит от пола родительских особей, несущих альтернативные аллели. Красная окраска глаз доминирует над белой. При скрещивании красноглазого самца с белоглазой самкой в F₁, получали равное число красноглазых самок и белоглазых самцов. Однако при скрещивании белоглазого самца с красноглазой самкой в F₁ были получены в равном числе красноглазые самцы и самки. При скрещивании этих мух F₁, между собой были получены красноглазые самки, красноглазые и белоглазые самцы, но не было ни одной белоглазой самки. Тот факт, что у самцов частота проявления рецессивного признака была выше, чем у самок, наводил на мысль, что рецессивный аллель, определяющий белоглазость, находится в Х - хромосоме, а Y - хромосома лишена гена окраски глаз. Чтобы проверить эту гипотезу, Морган скрестил исходного белоглазого самца с красноглазой самкой из F₁. В потомстве были получены красноглазые и белоглазые самцы и самки. Из этого Морган справедливо заключил, что только Х - хромосома несет ген окраски глаз. В Y - хромосоме соответствующего локуса вообще нет. Это явление известно под названием наследования, сцепленного с полом.

Гены, находящиеся в половых хромосомах, называют сцепленными с полом. В Х-хромосоме имеется участок, для которого в Y-хромосоме нет гомолога. Поэтому у особей мужского пола признаки, определяемые генами этого участка, проявляются даже в том случае, если они рецессивны.

У человека гомогаметен также женский пол (XX), а гетерогаметен - мужской (XY), однако в этом случае Y-хромосома несет функцию, определяющую пол. У птиц и бабочек гомогаметен мужской пол. В этом случае половые хромосомы обозначают ZZ. Гетерогаметный пол - жен­ский (ZW). Гены, находящиеся в Х- или Z-хромосомах, обнаруживают характерное, сцепленное с полом наследование.

Человек в отношении определения пола относится к типу XX-XY. При гаметогенезе наблюдается типичное менделевское расщепление по половым хромосомам, каждая яйцеклетка содержит одну Х-хромосому, а другая половина - одну Y-хромосому. Пол потомка зависит от того, какой спермий оплодотворит яйцеклетку. У человека около 60 генов наследуются в связи с Х-хромосомой, в том числе гемофилия, дальтонизм (цветовая слепота), мускульная дистрофия, потемнение эмали зубов. Наследование, при котором сыновья наследуют признак матери, а дочери - признак отца получило, название крисс-кросс (или крест-накрест). Гены одной хромосомы образуют группу сцепления, благодаря чему имеет место сцепленное наследование некоторых признаков; сила сцепления находится в обратной зависимости от расстояния между генами.

Роль условий среды в определении пола. Хромосомный механизм определения пола животных широко распространен в природе. Различают несколько типов хромосомно­го определения пола в зависимости от того, какой пол гетерогаметный, а какой - гомогаметный. У дрозофилы гомогаметный пол - самки, а гетеро гаметный - самцы. У птиц и бабочек гомогаметен мужской пол. В этом случае половые хромосомы обозначают ZZ. Гетерогаметный пол - жен­ский (ZW). У части животных (пчел, муравьев, ос) существует особый тип определения пола, названный гапло-диплоидным. У этих живот­ных нет половых хромосом. Самки развиваются из оплодотворен­ных яиц и диплоидны, а самцы - из неоплодотворенных яиц и гаплоидны. При сперматогенезе число хромосом не редуцируется. У некоторых позвоночных животных возможно фенотипическое (гормональное) переопределение пола, которое, как, например, у некоторых рыб, оказывается полным. Тем не менее в этих случаях дальнейшее расщепление по полу соответствует хромосомному механизму его определения.

Генетические карты растений, животных, микроорганизмов. Морган и его сотрудники были первыми, кто использовал явление кроссинговера для составления генетических карт хромо­сом. Генетическая карта - это схема линейного расположения генов, локализованных в одной группе сцепления. Карта хромосомы строится путем перевода частоты рекомбинаций между генами в отно­сительные расстояния на хромосоме, выраженные в морганидах. Например, если частота рекомбинаций между генами А и Б равна 2,4%, то это свидетельствует, что они расположены на одной и той же хромосоме на расстоянии 2,4 сантиморганиды друг от друга. Если частота рекомбинаций между генами Б и В составляет 6,6%, то они разделены расстоянием 6,6 сантиморганид. Однако приве­денные данные не позволяют определить точную последователь­ность расположения генов на хромосоме, и только оценив расстояние между генами А и В (9%), можно уверенно сказать, что ген Б должен находиться между ге­нами А и В.

Таким образом, с помощью кроссинговера можно определить группу сцепления и места расположения генов относительно друг друга. Факт сцепления свидетельствует, что гены находятся в од­ной хромосоме. Однако свободное их сочетание еще не доказыва­ет, что они расположены в разных хромосомах. Если частота рекомбинаций составляет 50%, то результаты анализа фенотипа по­томков не будут отличаться от результатов анализа расщепления при независимом наследовании генов. Это может проис­ходить, если исследованные гены расположены на значительном расстоянии друг от друга. Для обозначения генов, находящихся в одной и той же хромосоме, но, возможно, и не сцепленных меж­ду собой, используется понятие синтении (от греч. syn - вместе + tainia - лента). Понятие синтении отражает, таким образом, мате­риальную непрерывность хромосомы как реального материально­го объекта и не несет сегрегационного смысла.

Долгое время полагали, что число групп сцеплений у человека равно гаплоидному набору хромосом и составляет 23 группы. В настоящее время доказано, что у человека имеется 25 групп сцепле­ния. 22 группы отождествляют с числом пар аутосомных хромосом (22 пары), Х-хромосома и Y-хромосома рассматриваются как две независимые группы сцепления, и гены, локализованные в ДНК митохондрий, формируют 25-ю группу сцепления.

2. Генетика человека. Методы изучения генетики человека. Генеалогический, цитологический, биохимический, близнецовый, онтогенетический и популяционный методы. Идиограмма хромосом человека, номенклатура. Проблемы медицинской генетики. Наследственные болезни. Задачи медико-генетических консультаций.

Биологический вид Homo sapiens составляет часть биосферы и продукт ее эволюции. Закономерности биологических процессов, происходящих на клеточном уровне и имеющие универсальное значение в природе, в полной мере приложимы к человеку: организация эукариотической клетки, основные пути метаболизма, закономерности митоза и мейоза. Такие факторы, как миграция, или поток генов, избирательность спа­ривания, дрейф генов в изолированных популяциях, сохраняют свое значение. При этом действие одних факторов, например миграции, усиливается, действие других ослабляется, например, все меньше становится изолированных популяций с их близкородственными браками и повышенным коэффициентом инбридинга. Генетика человека сформировалась с учетом особенностей, создающих трудности при изучении его на­следственности и изменчивости: 1) невозможность направленных скрещиваний для генетиче­ского анализа; 2) невозможность экспериментального получения мутаций; 3) позднее половое созревание; 4) малочисленность потомства; 5) невозможность обеспечения одинаковых и строго контро­лируемых условий для развития потомков от разных браков; 6) недостаточная точность регистрации наследственных признаков и небольших родословных.

Методы изучения наследственности человека: Генеалогический метод позволяет выяснить родственные связи и проследить наследование нормальных или патологических признаков среди близких и дальних родственников в данной семье на основе составления родословной. Если есть родословные, то, используя суммарные данные по нескольким семьям, можно определить тип наследования признака - доминантный или рецессивный, сцепленный с полом или аутосомный, а также его моногенность или полигенность. Генеалогическим методом доказано наследование многих заболеваний, например сахарного диабета, шизофрении, гемофилии. Близнецовый метод состоит в изучении развития признаков у близнецов. У человека близнецы бывают однояйцевыми (монозиготными) и разнояйцевыми (дизиготными). Однояйцевые близнецы развиваются из одной яйцеклетки, оплодотворенной одним сперматозоидом. Они имеют один и тот же генотип. У них одинаковая группа крови, одинаковые отпечатки пальцев и почерк, их путают даже родители и не различают по запаху собаки. Разнояйцевые, или дизиготные, близнецы развиваются из двух разных яйцеклеток, одновременно оплодотворенных различными сперматозоидами. Дизиготные близнецы могут быть как одного, так и разного пола, а с генетической точки зрения они сходны не больше, чем обычные братья и сестры. Отличия объясняются не разными генотипами, а влиянием условий среды. Цитогенетичесий метод основан на микроскопическом исследовании структуры хромосом у здоровых и больных людей. Цитогенетический контроль применяют при диагностике ряда наследственных заболеваний, связанных с явлениями анеуплоидии и различными хромосомными перестройками. Он позволяет изучать старение тканей, устанавливать мутагенное действие факторов внешней среды. Биохимические методы помогают обнаружить ряд заболеваний обмена веществ (углеводного, аминокислотного, липидного и др.) при помощи исследования биологических жидкостей (крови, мочи, амниотической жидкости) путем качественного или количественного анализа. Популяционный. Он дает информацию о степени гетерозиготности и полиморфизма популяций, выявляет раз­личия частот аллелей между разными популяциями. Так, хорошо изучено распространение аллелей системы групп крови АВО у человека. Различную концент­рацию конкретных аллелей локуса I связывают с известными данными о чувствительности разных генотипов к инфекционным заболеваниям. Это позволяет понять направление эволюции и отбора, действующего в разных регионах, в истории человечества.

Кариотипом называется совокупность признаков, по которым можно идентифицировать данный хромосомный набор: число хро­мосом, их форма, определяемая прежде всего расположением центромер, наличие вторичных перетяжек, спутников, чередование эухроматиновых и гетерохроматиновых районов и т. д. Таким образом, кариотип - это паспорт вида. Кариотип может быть изображение виде идиограммы - схемы, на которой хромосомы располагают в ряд по мере убывания их длины. На идиограмме при­нято изображать по одной из каждой пары гомологичных хромосом.

Проблемы медицинской генетики. Генетический груз в человеческих популяциях проявляется в большом числе наследственных заболеваний. Их известно около 2000. Генные мутации и нарушения обмена веществ. 1) Альбинизм. Причиной заболевания является дефект фермента тирозиназы, в результате чего блокируется превращение тирозина в меланин. 2) Сахарный диабет - заболевание углеводного обмена (дефицит гормона инсулина). 3) Фенилкетонурия. Если не поставить своевре­менный диагноз и не исключить фенилаланин из пищи новорож­денного, то нарушается миелинизация мозга, развивается микро­цефалия, резко выраженное слабоумие.

Хромосомные болезни (изменение числа или структуры хромосом). Характер­ным отличием большинства хромосомных болезней от болезней, причинами которых оказываются генные мутации, является их повторное возникновение, а не наследование от предшествующих поколений. Хромосомные и геномные мутации образуются как в гаметогенезе родителей, так и непосредственно в зиготе или на ранних стадиях дробления. У человека известны все типы хромосомных и геномных мута­ций, включая полиплоидию. Описаны редкие триплоиды и тетраплоиды в основном среди спонтанно абортированных эмбрионов или плодов и среди мертворожденных.

Моносомия всего организма описана для Х-хромосомы. Это синдром Шерешевского-Тернера (44+Х), проявляющийся у женщин, для которых характерны патологические изменения телосложения (малый рост, короткая шея), нарушения в развитии половой системы. Женищны-трисомики (44+ХХХ), как правило, отличаются нарушениями полового, физического и умственного развития, хотя у части больных эти признаки могут не проявляться. Мужчины с синдромом Клайнфельтера (44+XXY) характеризуются нарушением развития и активности половых желез, евнухоидным типом телосложения (более узкие, чем таз, плечи, оволосение и отложение жира на теле по женскому типу). Наблюдается при полисомии не только по Х-хромосоме (XXX, XXXY, XXXXY), но и по У-хромосоме (XYY, XXYY, XXYYY). Из числа аутосомных болезней наиболее изучена трисомия по 21-й хромосоме, или синдром Дауна. По данным разных авторов, частота рождения детей с синдромом Дауна составляет 1:500-700 новорожденных, а за последние десятилетия частота трисомии-21 увеличилась. Типич­ные признаки больных с трисомией 21 - широкая переноси­ца, широкое расстояние между ноздрями, раскосые глаза с характерной складкой века - эпикантом. Больные обнаруживают умственную отсталость. Около половины больных имеют порок сердца и крупных сосудов.

Диагностика. Основным путем предотвращения наследственных заболеваний является их профилактика. Для этого существует сеть учреждений, обеспечивающих медико-генетическое консультирование населения. Врачи и генетики смогут определить степень риска рождения генетически неполноценного потомства и обеспечить контроль за ребенком в период его внутриутробного развития. В случае рождения больного ребенка иногда возможно его медикаментозное, диетическое и гормональное лечение. Диетическое и гормональное лечение успешно применяется при лечении фенилкетонурии, сахарного диабета. Пренатальная (т.е. до рождения) диагностика. Это метод амниоцентеза, который заключается в получе­нии с помощью шприца 10-15 мл амниотической жидкости, в которой находятся клетки плода. Большое значение для медицинской генетики имеет опреде­ление гетерозиготного носительства, т.е. выявление в популяции индивидуумов, которые сами не страдают от наследственного заболевания, но гетерозиготны по рецессивной мутации, которая способна его вызвать.

3. Классификация изменчивости. Мутационная изменчивость. Принципы классификации мутаций. Классификация мутаций по характеру изменения генотипа: генные, хромосомные, геномные, цитоплазматические. Методы изучения мутаций. Генетические последствия загрязнения окружающей среды физическими и химическими мутагенами. Практическое значение мутаций. Спонтанный и индуцированный мутационные процессы.

Изменчивость: 1) Наследственная: а) генотипическая: комбинативная, мутационная, онтогенетическая; б) цитоплазматическая. 2) Ненаследственная (модификационная).

Изменчивость, которая появляется в связи с изменением генетического материала, называется наследственной или генотипической. Комбинативная изменчивость представляет собой результат перерас­пределения наследственного материала родителей среди их потомства. Причины: 1) Независимое расхождение хромосом в процессе мейоза. 2) Кроссинговер. 3) Случайная встреча гамет при оплодотворении. Модификационная изменчивость - изменчивость, которая возникает без изменений в генотипе (фенотипическая). Модификационная изменчивость проявляется в модификациях - измене­ниях признаков организма (его фенотипа) под воздействием факторов внеш­ней среды. Она не связана с изменением генотипа, но определяется им. Внеш­ние воздействия могут вызывать у особи изменения, которые могут быть для нее вредными, безразличными или полезными - приспособительные адапта­ции. Норма реакции - степень варьирования признака или преде­лы модификационной изменчивости, обусловленные генотипом. Онтогенетической, или возрастной, изменчивостью называют закономерные изменения организма, произошедшие в ходе его индивидуального развития (онтогенеза). При такой изменчивости генотип остается неизменным, поэтому ее относят к ненаследственной. Однако все онтогенетические изменения предопределены наследственными свойства­ми (генотипом), которые часто изменяются в ходе онтогенеза. В результате появ­ляются новые свойства в генотипе. Это приближает онтогенетическую измен­чивость к наследственной. Таким образом, онтогенетическая изменчивость занимает промежуточное положение между наследственной и не наследствен­ной изменчивостью.

Мутационная изменчивость обусловлена мутациями (от лат. mutatio - изменение, перемена) - устойчивым изменением ге­нетического материала и, как следствие, наследуемого признака. Мутационная теория зародилась в тру­дах Де Фриза (1901-1903). Еще раньше к представлениям о скачкообразном изменении наследственных свойств пришел рус­ский ботаник Коржинский (1899) в своем труде «Гетеро­генезис и эволюция». В соот­ветствии с определением Де Фриза мутация представляет собой явление скачкообразного, прерывистого изменения наследственного признака. Основные положения мутационной теории Г. Де Фриза сво­дятся к следующему: 1) Мутации возникают внезапно как дискретные изменения признаков. 2) Новые формы устойчивы. 3) В отличие от ненаследственных изменений мутации не об­разуют непрерывных рядов. Они представляют собой качественные измене­ния. 4) Мутации проявляются по-разному и, могут быть как полез­ными, так и вредными. 5) Вероятность обнаружения мутаций зависит от числа иссле­дованных особей. 6) Сходные мутации могут возникать неоднократно.

По влиянию на организм можно выделить: 1) летальные; 2) полулетальные мутации - значительно снижаю­щие жизнеспособность организма; 3) нейтральные мутации - не влияющие существен­ным образом на процессы жизнедеятельности; 4) благоприятные мутации - обеспечивающие орга­низму новые полезные свойства.

В соответствии с уровнем организации наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации.

По локализации в клетке: 1) Ядерные. 2) Цитоплазматические. В этом случае обычно подразумевают мутации неядерных генов.

Генные мутации представляют собой молекулярные, не види­мые в световом микроскопе изменения структуры ДНК. К мутаци­ям генов относятся любые изменения молекулярной структуры ДНК, независимо от их локализации и влияния на жизнеспособ­ность. Мутация может заключаться: 1) в замене основания в кодоне; 2) нарушении считывания информации, сдвиге рамки считы­вания.Они приводят к изменению генетической инфор­мации, могут передаваться от поколения к поколению.

К геномным мутациям относятся анеуплоидия - изменение числа хромосом в диплоидном наборе, не­кратное гаплоидному. Полиплоидия - увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному. У человека полиплоидия являются летальными мутациями. Причиной, приводящей к анеуплоидии, является нерасхожде­ние хромосом во время клеточного деления.

Хромосомные мутации - это структурные изменения отдельных хромосом, как правило, видимые в световом микроскопе. В хромо­сомную мутацию вовлекается большое число генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора.

События, приводящие к возникновению мутаций, называют мутационным процессом. Различают спонтанный и индуцирован­ный мутагенез. Спонтанные мутации возникают при обычных физиологичес­ких состояниях организма без видимого дополнительного воздей­ствия на организм внешних факторов. Спонтанные мутации мо­гут возникать, например, в результате действия химических со­единений, образующихся в процессе метаболизма; воздействия естественного фона радиации или УФ-излучения. Индуцированные мутации - это мутации, вызванные направ­ленным воздействием факторов внешней или внутренней среды. Индуцированный мутационный процесс может быть контролиру­емым (например, в эксперименте с целью изучения действия механизмов) и неконтролируемым (напри­мер, в результате облучения).

Мутагены – факторы, вызывающие мутации. По происхождению мутагены можно разделить на: экзогенные - факторы внешней среды; эндогенные - образуются в процессе жизнедеятельности орга­низма. По природе возникновения различают: физические, химиче­ские и биологические мутагены.

К физическим мутагенам относятся: а) ионизирующие излучения (например, а-, в-, у-излучения, рентгеновское излучение, нейтроны); б) радиоактивные элементы (например, радий, радон, изото­пы калия, углерода); в) ультрафиолетовое излучение; г) чрезмерно высокая или низкая температура.

Химические мутагены - самая многочисленная группа. К ним относятся: а) сильные окислители или восстановители (например, нитра­ты, нитриты, активные формы кислорода); б) алкилирующие агенты (например, иодацетамид); в) пестициды (например, гербициды, фунгициды); г) некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты); д) продукты переработки нефти; е) лекарственные препараты (например, цитостатики, ртуть-содержащие средства, иммунодепрессанты).

К биологическим мутагенам относятся: а) некоторые вирусы (например, кори, краснухи, гриппа); б) продукты обмена веществ (например, продукты липоперок-сидации); в) антигены некоторых микробов и паразитов.

События, приводящие к возникновению мутаций, называют мутационным процессом. Различают спонтанный и индуцирован­ный мутагенез.

Спонтанные мутации возникают при обычных физиологичес­ких состояниях организма без видимого дополнительного воздей­ствия на организм внешних факторов. Спонтанные мутации мо­гут возникать, например, в результате действия химических со­единений, образующихся в процессе метаболизма; воздействия естественного фона радиации или УФ-излучения.