1. Неполярные липофильные сердечные гликозиды

Дигитоксин содержит только одну гидроксильную группу в стероидном ядре.

При приеме внутрь в кровь всасывается 95 — 97 % дозы дигитоксина.

Полностью реабсорбируется в почечных канальцах и подвергается энтерогепатической циркуляции, обладает выраженной способностью к материальной кумуляции. Коэффициент элиминации (часть дозы, элиминируемая за сутки) составляет всего 7 %. Назначают внутрь. Его кардиотонический эффект наступает через 1,5 — 2 ч, однократно введенная доза покидает организм только спустя 14 — 21 день.

2. Сердечные гликозиды промежуточной полярности и липофильности

Дигоксин содержит два гидроксила в стероидном ядре.

Биодоступность дигоксина составляет 70 — 80%, с белками плазмы связано 20 — 40 % молекул, проникновение в миокард более быстрое, чем у дигитоксина.

Дигоксин выводится с мочой в неизмененном виде, умеренно кумулирует, коэффициент его элиминации равен 20 %.

Лекарственные препараты ДИГОКСИН (ЛАНИКОР, НОВОДИГАЛ) и ЦЕЛАНИД (ИЗОЛАНИД; первичный гликозид наперстянки шерстистой ланатозид C) принимают внутрь (начало действия — через 40 — 60 мин) и вводят в вену (начало действия — через 10 — 20 мин). Полная терапевтическая доза элиминируется в течение 5 — 7 дней.

Дигоксин является наиболее широко применяемым препаратом сердечных гликозидов благодаря «удобной» фармакокинетике и доступной методике определения концентрации в крови. Целанид обладает меньшей биодоступностью (40 — 60 %), слабым кардиотоническим эффектом и реже используется в медицинской практике.

3. Полярные водорастворимые сердечные гликозиды

Строфантин и конваллятоксин содержат 4 — 5 гидроксилов в агликоне. При приеме внутрь они практически не всасываются (биодоступность — 3 — 8 %). В крови незначительно связываются с белками. Быстро проникают в миокард. Выводятся в неизмененном виде с мочой и желчью, слабо кумулируют. Коэффициент элиминации строфантина и конваллятоксина — 40 %. Вводят в вену.

Их кардиотоническое действие возникает через 3 — 10 мин. Полная терапевтическая доза элиминируется в течение двух-трех дней. К полярным сердечным гликозидам относят также гликозиды морского лука. В медицинской практике используют средство для приема внутрь МЕПРОСЦИЛЛАРИН (КЛИФТ).

ФАРМАКОДИНАМИКА

Влияние на сердце

Сердечные гликозиды оказывают положительные — инотропный, тонотропный, отрицательные — хронотропный и дромотропный эффекты.

Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие

Сердечные гликозиды обладают положительным инотропным влиянием при сердечной недостаточности, а также усиливают сокращения здорового сердца.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды, снижая увеличенный симпатический тонус и избыточное образование катехоламинов и ангиотензина II, нормализуют частоту сердечных сокращений, способствуют расширению артерий и уменьшению их сопротивления.

В итоге усиление сокращений декомпенсированного миокарда улучшает кровоснабжение органов.

При лечении сердечной недостаточности рост систолического выброса обусловлен не повышенным растяжением мышечных волокон (тоногенная дилатация), а увеличением сократимости миокарда

Влияние на электролитный обмен миокарда

Сердечные гликозиды повышают в кардиомиоцитах содержание свободных ионов кальция. Это обусловлено рядом механизмов, среди которых основное значение имеет блокада Na⁺, К⁺-АТФ-азы — фермента сарколеммы, осуществляющего реполяризацию (восстановление потенциала покоя). Таким образом, создается дополнительный фонд свободных ионов кальция в период реполяризации. Кальцийзависимая АТФ-аза резистентна к действию сердечных гликозидов в терапевтических дозах.

Влияние на энергетический обмен миокарда

Сердечные гликозиды не повышают кислородный запрос миокарда на единицу выполняемой работы. Коэффициент полезного действия сердца при терапии возрастает. Это благоприятное действие обусловлено уменьшением тахикардии и растяжения стенки левого желудочка остаточным объемом крови. Сердечные гликозиды также улучшают утилизацию молочной кислоты, глюкозы, жирных кислот, повышают сопряженность окисления и фосфорилирования, синтез макроэргов и гликогена.

Положительное тонотропное действие

Сердечные гликозиды препятствуют миогенной дилатации желудочков при сердечной недостаточности. При их применении утрачивается значение тоногенной дилатации в обеспечении адекватного сердечного выброса, улучшаются биоэнергетика и синтез гликогена в миокарде.

Отрицательное хронотропное (диастолическое) действие

Сердечные гликозиды нормализуют частоту сердечных сокращений, устраняют тахикардию (развивается на фоне снижения парасимпатического тонуса и роста симпатического тонуса).

Кардиртонический эффект сердечных гликозидов, создавая мощную пульсовую волну крови в период систолы левого желудочка, усиливает артериальный барорефлекс. Импульсы от артериальных барорецепторов повышают тонус блуждающего нерва, что подавляет избыточную симпатическую активность. Устраняют рефлекс Бейнбриджа, повышая возврат венозной крови в сердце.

Отрицательное дромотропное действие

Сердечные гликозиды замедляют проведение в атриовентрикулярном узле, так как повышают влияние блуждающего нерва и прямо удлиняют рефрактерный период. Напротив, сердечные гликозиды укорачивают рефрактерный период предсердий и волокон Пуркинье в желудочках.

При фибрилляции предсердий сердечные гликозиды вызывают «дробление» волн мерцания, что увеличивает поток потенциалов действия через атриовентрикулярный узел с последующим снижением проводимости.

Также сердечные гликозиды оказывают действие на:

• Гемодинамику (оказывают благоприятное влияние на гемодинамику у больных сердечной недостаточностью: увеличивают минутный объем крови за счет усиления сердечных сокращений и несмотря на ликвидацию тахикардии, нормализуют АД, вызывают разгрузку венозной части большого круга кровообращения, снижают венозное давление)

• мочегонное действие (Сердечные гликозиды уменьшают объем циркулирующей крови и ликвидируют отеки у больных сердечной недостаточностью, повышая кровоток в почках и фильтрацию первичной мочи. Они также подавляют секрецию альдостерона и вазопрессина, вследствие чего ослабляют реабсорбцию ионов натрия и воды, сохраняют в организме ионы калия.)

Показания к применению

В настоящее время сердечные гликозиды редко применяют при острой сердечной недостаточности, чаще — при хронической сердечной недостаточности. Они показаны больным хронической застойной сердечной недостаточностью II — IV функциональных классов с фракцией выброса менее 30 — 35 %, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка, в сочетании с фибрилляцией предсердий.

При острой сердечной недостаточности вливают в вену строфантин, коргликон или дигоксин. Их действие продолжается несколько часов, что затрудняет прекращение эффекта в случае появления интоксикации. К тому же больные острой декомпенсацией миокарда всегда принимаю г мочегонные средства, вызывающие гипокалиемию.

При хронической сердечной недостаточности назначают внутрь дигоксин, целанид или дигитоксин.

Эффективность терапии сердечными гликозидами оценивают согласно следующим критериям:

уменьшаются клинические симптомы сердечной недостаточности (одышка, цианоз, периферические отеки и размеры печени, снижается частота сердечных сокращений до 60 — 70 в мин (в покое), повышается толерантность к физической нагрузке (сердечный ритм учащается до 120 в мин на фоне умеренной физической нагрузки, развиваются изменения на ЭКГ (удлиняется до нормы интервал РР, умеренно удлиняется интервал PQ, сокращается комплекс QRS, уплощается зубец Т, снижается сегмент 57).

При назначении сердечных гликозидов внутрь необходимо учитывать их раздражающее действие и инактивацию препаратов кишечной микрофлорой и пищей. У больных с застоем крови в системе воротной вены всасывание сердечных гликозидов в кишечнике существенно замедляется. Ректальный путь введения сердечных гликозидов в настоящее время практически не применяют вследствие медленного наступления эффекта и сильного раздражения прямой кишки.

При вливании сердечных гликозидов в вену следует помнить о быстром создании в крови высоких концентраций. Это увеличивает опасность передозировки и интоксикации. Для равномерного распределения в организме сердечные гликозиды вводят в вену медленно, в течение 3 — 5 мин в 10 — 20 мл 5 % раствора глюкозы.

Сердечные гликозиды не вводят в мышцы из-за опасности некроза.

Принципы назначения

Различают полную терапевтическую и поддерживающую дозы сердечных гликозидов. Полная терапевтическая доза обеспечивает оптимальный гемодинамический и клинический эффекты согласно перечисленным критериям. Поддерживающая доза составляет ту часть полной терапевтической дозы, которая элиминируется в течение суток. Она позволяет сохранять концентрацию препаратов в крови на постоянном уровне, несмотря на кумуляцию. Рассчитывается по формуле (КЭ — коэффициент элиминации в %)

В настоящее время используют медленное насыщение сердечными гликозидами. Это самый удобный и безопасный метод терапии. Больные получают сердечные гликозиды внутрь в фиксированной дозе, примерно равной поддерживающей дозе. Содержание сердечных гликозидов в крови медленно нарастает и через 5 — 8 дней в организме находится полная терапевтическая доза, а суточная элиминация восполняется поддерживающей дозой (уравновешенное состояние). Улучшение клинического состояния с уменьшением симптомов сердечной недостаточности наступает уже в первые дни лечения.

Быстрое насыщение — введение больному сердечных гликозидов в полной терапевтической дозе на протяжении суток. Быстрое насыщение необходимо только при острой декомпенсации миокарда в условиях специализированного кардиологического стационара. У 40 — 50 % больных при быстром насыщении не удается избежать интоксикации.

Умеренно быстрое насыщение проводят в течение трех дней. В первые сутки больной принимает 50% средней полной терапевтической дозы, во вторые сутки — также примерно 50 %, в третий день — оставшуюся дозу для достижения наилучшего эффекта, с 4-го дня переходят на поддерживающий режим.