Принципы лечения эпилепсии.

Целью фармакотерапии является полное прекращение припадков без нервно-психических и соматических побочных явлений, улучшение качества жизни и обеспечение педагогической, профессиональной и социальной адаптации пациентов. Препараты назначают длительно для профилактики припадков .Эпилептические припадки, за исключением эпилептического статуса, не купируют. Лечение может не потребоваться при редких припадках во сне, припадках с частотой один в 2 — 3 года, припадках на фоне злоупотребления алкоголем и психотропными лекарственными средствами, припадках в остром периоде черепно-мозговой травмы, простых фебрильных припадках.

Идеальное противоэпилептическое средство должно быть потенциально эффективным при любых типах припадков. *по возможности, проводят монотерапию с учетом формы эпилепсии, типа припадков, индивидуальной переносимости препарата, функции печени и почек, *при полиморфных и асинхронных припадках необходима дуотерапия, *эффективность терапии оценивают только через несколько недель постоянного приема препаратов, эффективные средства снижают количество припадков не менее чем на 50 — 75 %, *фенобарбитал, гексамидин, бензонал, вальпроаты, габапентин сразу назначают в средней эффективной терапевтической дозе; дозу карбамазепина, ламотриджина, топирамата титруют медленно; замену неэффективного средства другим проводят плавно, повышая дозу альтернативного препарата без отмены основного; *фармакотерапию проводят непрерывно, *учитывают, что противоэпилептические средства могут провоцировать развитие других видов припадков, *у женщин в пубертатном периоде дозы противоэпилептических средств повышают на 1/4 — 1/3, *у пожилых пациентов дозы противоэпилептических средств (препараты выбора — вальпроаты) уменьшают на 1/3 — 1/2 в зависимости от возраста, учитывают наличие неврологических, психических и соматических заболеваний.

Купирование эпилептического статуса:

1. Обеспечить проходимость верхних дыхательных путей, устранить возможное западение языка.

2. Для купирования судорожного синдрома оптимальным является внутривенное медленное введение 2—4 мл 0,5% раствора седуксена. Если в течение 5—10 минут вышеуказанная первоначальная доза не вызвала купирование судорожного синдрома, то следует повторно ввести данный препарат. При отсутствии эффекта от повторного введения седуксена становится обоснованным переход на барбитураты ультракороткого действия: гексенал или тиопентал-натрия. Данные препараты вводятся внутривенно в виде 1% раствора. Вводить следует медленно, в дозе не более 300—400 мг

3. Купирование признаков ОСН, при их наличии, на этапе скорой помощи осуществляется сердечными гликозидами (например, 0,5—0,7 мл 0,05% р-ра строфантина или другими препаратами этой группы) и сосудоактивными средствами типа мезато-на или норадреналина.

4. Купирование отека головного мозга рекомендуется проводить в условиях стационара. С этой целью вводятся осмодиуретики или салуретики по общепринятым методикам: лазикс — 1 мг/1 кг веса, мочевина из расчета 1 — 1.5 г/1 кг веса больного

5. Для улучшения реологических свойств крови можно использовать низкомолекулярные декстраны (реополиглюкин 400 мл в/в, капель-но) или гепарин 2500—5000 ЕД п/к или в/м 2—4 раза в сутки.

6. Больным показано введение антигипоксантов (препараты типа ГОМК (оксибутират натрия) из расчета 20—30 мг/1 кг веса).

21. Паркинсонизм (сущность патологии и подходы к ее устранению). Противопаркинсонические средства: классификация по механизму действия, примеры препаратов, особенности назначения. Комбинированные противопаркинсонические средства.

Противопаркинсонические средства применяют для лечения болезни Паркинсона (дрожательный паралич) и симптоматического паркинсонизма. Идиопатическая болезнь Паркинсона — хроническое неуклонно прогрессирующее заболевание пожилых людей, при котором избирательно поражаются дофаминергические нейроны черной субстанции среднего мозга.

В этиологии симптоматического паркинсонизма имеют значение нейроинфекции, атеросклероз мозговых сосудов, инсульт, травмы мозга, интоксикации. Лекарственный паркинсонизм появляется в пределах трех месяцев от начала приема лекарственных средств, ослабляющих действие дофамина.

Патогенез паркинсонических расстройств: Центром экстрапирамидной системы является базальный ганглий полосатое тело. В нем значительное представительство имеют холинергические нейроны, несущие пресинаптические D₂-рецепторы дофамина³ и NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты. При этом D₂-рецепторы тормозят выделение ацетилхолина, NMDA-pецепторы — повышают. Дофамин выделяется из окончаний аксонов дофаминергических нейронов, тела которых расположены в компактной части черной субстанции среднего мозга. При болезни Паркинсона погибают 80 — 90 % дофаминергических нейронов черной субстанции среднего мозга. Дефицит дофамина в полосатом теле сопровождается повышенным выделением ацетилхолина. В итоге ослабляется регулирующее влияние полосатого тела на двигательные центры коры больших полушарий. В клинической картине заболевания преобладают следующие двигательные нарушения: экстрапирамидная ригидность (повышение тонуса скелетных мышц) с симптомом «зубчатого колеса»; олигокинезия (обеднение, заторможенность движений); тремор покоя (стереотипное, ритмическое дрожание головы и рук в покое, исчезающее во время сна); постуральная нестабильность (неустойчивость позы и падения в тяжелой стадии болезни).

Лечение болезни Паркинсона направлено на приостановление нейродегенеративных нарушений (нейропротективная терапия) и нормализацию дисбаланса нейромедиаторов (симптоматическая терапия). Основные принципы симптоматической терапии следующие: уменьшение выделения ацетилхолина в полосатом теле с помощью дофаминомиметиков различного механизма действия (дофамин не применяют, так как он не проникает в ЦНС); уменьшение освобождения ацетилхолина с помощью блокаторов NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты; ослабление эффектов ацетилхолина с помощью центральных М-холиноблокаторов. В начале заболевания проводят монотерапию. Если возраст пациента менее 50 лет и у него отсутствуют когнитивные расстройства, в качестве начальной терапии выбирают либо агонист рецепторов дофамина, либо амантадин или М-холиноблокатор. Больным старше 70 лет, когда ожидаемая продолжительность жизни небольшая и наблюдаются когнитивные расстройства, сразу назначают препараты леводопы в субэффективной дозе с последующим ее повышением в течение 1 — 1,5 мес. Лечение проводят длительно, иногда в течение всей жизни. В случае снижения эффективности монотерапии прибегают к комбинированному назначению не более трех препаратов. Дофаминомиметики Для воздействия на D₂-рецепторы дофамина, тормозящие выделение ацетилхолина в полосатом теле, применяют средство заместительной терапии, предшественник дофамина леводопу. ЛЕВОДОПА (ДОПАФЛЕКС, КАЛДОПА) — l-диоксифенилаланин (ДОФА), только 5 % трансформируется в дофамин в головном мозге (1 % — в полосатом теле). Для повышения транспорта леводопы через гематоэнцефалический барьер используют комбинированные препараты с ингибиторами периферических декарбоксилаз ароматических L-аминокислот — карбидопой и бенсеразидом. С назначения препаратов леводопы начинают терапию ранней стадии болезни Паркинсона у людей старше 70 лет, а также поздней стадии во всех возрастных группах. Терапевтический эффект наступает у 50 — 60 % больных через несколько дней курсового применения препарата. Побочные эффекты леводопы обусловлены накоплением дофамина и норадреналина в ЦНС и периферических органах. Ранние нарушения — возбуждение, анорексия (отсутствие аппетита), рвота, боль в эпигастральной области, тахикардия, аритмия, Периферические дофаминомиметические эффекты можно устранить с помощью блокатора рецепторов дофамина домперидона (мотилиум). В отдаленном периоде терапии, через 3 — 9 лет, присоединяются тревога, бессонница, ночные кошмары. Для коррекции психических расстройств используют атипичные нейролептики клозапин или оланзапин . При назначении леводопы и ее препаратов следует придерживаться разумного минимума. Они противопоказаны при психозах, психоневрозе, атеросклерозе, артериальной гипертензии, закрытоугольной глаукоме, заболеваниях крови, меланоме (ДОФА — предшественник меланина), беременности, грудном вскармливании, детям до 12 лет. Во время приема леводопы необходимо исключать из рациона питания продукты, богатые витамином В₆, так как он является кофактором периферических декарбоксилаз ароматических L-аминокислот. Действие комбинированных препаратов леводопы витамин В₆ не ослабляет. Большую опасность представляет совместное применение леводопы и антидепрессантов — ингибиторов МАО типа А (их прием должен быть прекращен за две недели до начала терапии болезни Паркинсона). Леводопу отменяют за 24 ч до наркоза.

Агонисты рецепторов дофамина оказывают лечебное действие в обход дегенерирующих нигростриарных нейронов. Воздействуя на пресинаптические D₂-рецепторы, они тормозят выделение ацетилхолина и глутаминовой кислоты, замедляют кругооборот дофамина. Агонисты активируют рецепторы непрерывно, что препятствует развитию осложнений в двигательной сфере.

Различают эрголиновые и неэрголиновые препараты (табл. 35). Первые являются структурными аналогами алкалоидов спорыньи (бромокриптин, лизурид, перголид, каберголин). Неэрголиновые алкалоиды имеют различное химическое строение (апоморфин, пирибедил, прамипексол, ропинирол). Особенно важную роль агонисты рецепторов дофамина играют при начальном лечении молодых людей с болезнью Паркинсона. Агонисты рецепторов дофамина, в отличие от леводопы, характеризуются длительным периодом полуэлиминации (от 5 — 6 до 24 ч), не конкурируют с аминокислотами пищи за всасывание из кишечника и проникновение через гематоэнцефалический барьер. ПЕРГОЛИД (ПЕРМАКС) в равной степени активирует D₁- и D₂-рецепторы дофамина. Его применение на ранней стадии болезни Паркинсона приводит к существенному улучшению у половины больных, через три года лечебный эффект сохраняется у трети пациентов

Производное пиперазина ПИРИБЕДИЛ (ПРОНОРАН) является агонистом D₂- и D₃-рецепторов дофамина, равным по эффективности препаратам леводопы. Пирибедил активирует рецепторы дофамина не только в нигростриарной, но и в мезолимбической и мезокортикальной системах. Такой эффект проявляется восстановлением памяти и внимания, что позволяет назначать пирибедил пожилым людям без экстрапирамидных расстройств. Антагонисты NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты Производные адамантана АМАНТАДИНА ГИДРОХЛОРИД (МИДАНТАН) и АМАНТАДИНА СУЛЬФАТ (ПК-МЕРЦ), блокируя NMDA-рецепторы холинергических нейронов, уменьшают освобождение ацетилхолина в полосатом теле. Они также повышают освобождение дофамина и тормозят его нейрональный захват, оказывают прямое нейропротективное действие. Амантадин принимают внутрь для лечения болезни Паркинсона и симптоматического паркинсонизма (постэнцефалический, церебро-васкулярный), вливают в вену при декомпенсации болезни Паркинсона — акинетических кризах с расстройствами глотания. Лечебное действие амантадина в 15 — 20 раз слабее, чем эффект леводопы, развивается через 3 — 5 дней (преимущественно уменьшается олигокинезия). Его побочные эффекты — головная боль, головокружение, бессонница, общая слабость, депрессия, зрительные галлюцинации и иллюзии, летаргия, «мраморная» окраска кожи, периферические отеки, диспепсические расстройства. Амантадин противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, психических заболеваниях, эпилепсии, тиреотоксикозе, беременности, людям пожилого возраста.

Центральные М-холиноблокаторы Лекарственные средства этой группы — ЦИКЛОДОЛ (ТРИГЕКСИФЕНИДИЛА ГИДРОХЛОРИД, ПАРКОПАН, РОМПАРКИН), ТРИПЕРИДЕН (НОРАКИН), БИПЕРИДЕН (АКИНЕТОН), ТРОПАЦИН, блокируя в полосатом теле М-холинорецепторы, ослабляют возбуждающее действие ацетилхолина.М-холиноблокаторы применяют при болезни Паркинсона, симптоматическом и лекарственном паркинсонизме. Им отдается предпочтение при терапии пациентов молодого и среднего возраста без когнитивных расстройств, когда ведущим симптомом болезни является тремор покоя. Больные проявляют индивидуальную чувствительность к одному из холиноблокаторов, поэтому в начале лечения каждые 3 — 4 мес. препараты заменяют. Побочное действие обусловлено блокадой М-холинорецепторов коры больших полушарий, гиппокампа (опасность деменции) и исполнительных органов.

Циклодол в больших дозах (10 — 12 мг) вызывает иллюзорное восприятие мира и быстро сменяющиеся приятные зрительные галлюцинации, что приводит к психической зависимости.

Холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме, аденоме предстательной железы, аритмии, деменции, стенозе привратника, паралитической кишечной непроходимости. Их назначают с осторожностью при тяжелых заболеваниях сердца, печени, почек, атеросклерозе, артериальной гипертензии, беременности, в пожилом возрасте

21. Нейролептики: классификация, механизм действия, основные эффекты и применение в различных областях медицины. Сравнительная характеристика, побочные эффекты нейролептиков и механизм их развития. Анксиолитики (транквилизаторы): классификация, примеры препаратов применение, побочные эффекты. Отличие транквилизаторов от нейролептиков.

Антипсихотические средства— уменьшают бред, галлюцинации, остроту эмоциональных переживаний, агрессивность и импульсивность поведенческих реакций, купируют психомоторное возбуждение. Влияние нейролептиков на психическую активность различное. Седативные нейролептики могут вызывать нейролептический синдром — вялость, апатию, сонливость, ослабление личностной инициативы, паралич воли, потерю интереса к окружающему, заторможенность мышления без утраты сознания и способности к движению. Нейролептики с активирующим действием ослабляют негативные симптомы психоза — депрессию, аутизм, кататонию. Нейролептики применяются в психиатрии для лечения острых и хронических психозов (шизофрения, органический, интоксикационный, детский, старческий психозы), психопатии, купирования психомоторного возбуждения, абстинентного синдрома, а также в качестве средств терапии внутренних болезней и в анестезиологии. МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Нейролептики блокируют D-рецепторы дофамина и a-адренорецепторы, некоторые препараты этой группы являются также антагонистами М-холинорецепторов, Н1-рецепторов гистамина и рецепторов серотонина 5-НТ2, активируют рецепторы 5-НТ1.

1. Производные фенотиазина с аминоалькильным радикалом /АМИНАЗИН, ЛЕВОМЕПРОМАЗИН/ сильное психоседативное влияние, умеренный антипсихотический эффект. Купируют галлюцинации, бред, маниакальное возбуждение. В первые дни лечения аминазином и левомепромазином возникают вялость, сонливость, ощущение полного безразличия, чувство «тупости в голове», моторная заторможенность. Эти проявления нейролептического синдрома субъективно переносятся тяжело. Кроме того, аминазин вызывает депрессию. Психоседативные нейролептики указанной группы потенцируют действие наркозных, снотворных средств, спирта этилового, анальгетиков. Левомепропазин самостоятельно проявляет выраженные обезболивающие свойства, его назначают больным раком, опоясывающим герпесом, невралгией тройничного нерва, болезненными мышечными спазмами. Аминазин и левомепромазин обладают сильным гипотермическим, но слабым противорвотным эффектами. В первые дни применения вызывают ортостатическую гипотензию. Блокируют a- адренорецепторы, рецепторы серотонина 5-НТ2A, М-холинорецепторы и H1-рецепторы гистамина.

1.2. Производные фенотиазина с пиперидиновым радикалом/ ПЕРИЦИАЗИН, ТИОРИДАЗИН/ Обладают выраженным противотревожным и психоседативным и умеренным антипсихотическим эффектами. Их применяют при шизофрении с неврозоподобным течением, тревожно-невротических расстройствах, хроническом алкоголизме, аффективных смешанных состояниях, когда сочетаются симптомы депрессивного и маниакального полюсов. В педиатрической практике перициазин и тиоридазин назначают в качестве корректоров поведения при эмоциональной нестабильности, гипервозбудимости, расстройствах контакта, избыточной моторной активности, агрессии, навязчивом состоянии. У пожилых людей эти препараты купируют возбуждение при деменции, уменьшают спутанность, старческий зуд. Перициазин и тиоридазин редко вызывают паркинсонизм. При терапии тиоридазином возникает опасность кардиотоксических эффектов, ортостатической гипотензии, а также осложнений, связанных с выраженной блокадой периферических М- холинорецепторов.

2.Производные тиоксантена/ХЛОРПРОТИКСЕН/ Нейролептик с умеренным антипсихотическим, выраженным седативным и антидепрессивным действием, обладает свойствами сильного анальгетика, практически не вызывает экстрапирамидные побочные эффекты.

3. Производные бутирофенона/ДРОПЕРИДОЛ/ Оказывает психоседативное, противосудорожное, противорвотное, противошоковое действие. При шоке уменьшает спазм сосудов и улучшает перфузию органов кровью, так как снижает центральный симпатический тонус и умеренно блокирует периферические a-адренорецепторы. Дроперидол применяют для нейролептаналгезии, премедикации при наркозе, купирования психомоторного возбуждения, судорог, рвоты, в комплексной терапии шока. /ГАЛОПЕРИДОЛ/ Обладает антипсихотическим влиянием с активирующим инцизивным компонентом, купирует психомоторное возбуждение, подавляет рвоту в 50 раз сильнее аминазина, стимулирует секрецию пролактина, вызывает при длительном применении тяжелые расстройства в двигательной сфере.

4. Производные замещенного бензамида/СУЛЫПИРИД/Избирательно блокирует D2- и D3-рецепторы дофамина лимбической системы, не влияет на D2- рецепторы полосатого тела. Отличается регулирующим эффектом, так как сочетает антипсихотическое действие с умеренным противотревожным, психостимулирующим и антидепрессивным эффектами (тимонейролептик). Ослабляет негативные симптомы шизофрении как антагонист D3-рецепторов дофамина + для терапии язвенной болезни, синдрома раздраженного кишечника, бронхиальной астмы, болевых синдромов, импотенции, алкогольного и героинового абстинентного синдрома, соматизированной и маскированной депрессии, астении с потерей энергии, инициативы, интересов.

/ТИАПРИД/ Избирательно блокирует сенсибилизированные D2-рецепторы дофамина. В малых дозах стимулирует ЦНС, в больших дозах оказывает умеренное антипсихотическое, противотревожное и анальгетическое действие. Уменьшает двигательные расстройства, обусловленные гиперфункцией D2-рецепторов. Показан для коррекции поздней дискинезии пациентам, длительно принимающим другие нейролептики; при хорее Гентингтона, хроническом болевом синдроме, агрессии, психомоторной неустойчивости и вегетативных нарушениях в гериатрической практике и у больных хроническим алкоголизмом.