Сахарный Диабет

Определение

Сахарный диабет (шифр МКБ-Е 10) – гетерогенный синдром, обусловленный абсолютным (диабет типа 1) или относительным (диабет типа 2) дефицитом инсулина, который вначале вызывает нарушение углеводного обмена, а затем всех видов обмена веществ, что в конечном итоге приводит к нарушению всех функциональных систем организма, включая специфические микро- и макрососудистые осложнения, нейропатию и другие патологические изменения в различных органах и тканях.

В настоящее время во всех странах мира, особенно в промышленно развитых, наблюдается пандемия сахарного диабета, который является одним из наиболее распространенных заболеваний. По данным ВОЗ (2000), в мире насчитывалось около 160 млн больных сахарным диабетом, к 2010 г. в мире будет более 230 млн больных сахарным диабетом, из которых 80-90% – приходится на больных сахарным диабетом типа 2. В Российской Федерации на апрель 2000 г. по регистрационным данным насчитывалось 2076000 больных, из которых 285000 больных страдают сахарным диабетом типа 1.

За период после опубликования рекомендаций комитета экспертов ВОЗ по сахарному диабету (1985) получены многочисленные данные, позволившие пересмотреть наши представления о патогенезе сахарного диабета, что и послужило основой для разработки новой классификации сахарного диабета. В этой связи в 1999 г. комитетом экспертов ВОЗ наряду с новыми диагностическими критериями диабета была рекомендована для использования в практической деятельности новая классификация сахарного диабета.

Классификация сахарного диабета

На протяжении нескольких десятков лет сахарный диабет рассматривался как единое заболевание, в течение которого прослеживаются две фазы – относительной и абсолютной инсулиновой недостаточности. Это представление было положено в основу первой классификации, предложенной экспертами ВОЗ в 1965 г. В дальнейшем, благодаря научным исследованиям и разработке новых методов, позволяющих изучать состояние иммунной системы и молекулярно-генетические основы заболеваний, была доказана гетерогенность сахарного диабета и выделение инсулинзависимого сахарного диабета (диабет типа 1) и инсулиннезависимого сахарного диабета (диабет типа 2), что нашло отражение во второй классификации

экспертов ВОЗ (1980). В 1985 г. эксперты ВОЗ по сахарному диабету незначительно модифицировали принятую классификацию введя в нее 3-й тип диабета. Изучение генома человека, в том числе генов, участвующих в предрасположенности к сахарному диабету, позволило выделить моногенные формы сахарного диабета или MODY-тип диабета. Эти и данные других исследований послужили основой пересмотра классификации сахарного диабета и критерий его диагностики. Обсуждение этих положений в течение двух лет на различных международных форумах по сахарному диабету позволило комитету экспертов ВОЗ по сахарному диабету в ноябре 1999 г. принять новую классификацию и рекомендовать министерствам здравоохранения всех стран мира использовать ее в практических целях.

Этиологическая классификация нарушений гликемии (ВОЗ,1999) с модификацией

1.Сахарный диабет типа 1 (деструкция β-клеток, обычно приводящая к

абсолютной инсулиновой недостаточности).

А. Аутоиммунный. В. Идиопатический.

2.Сахарный диабет типа 2 (от преимущественной резистентности к инсулину с относительной инсулиновой недостаточностью до преимущественного секреторного дефекта с инсулиновой резистентностью или без нее).

3.Другие специфические типы диабета.

А. Генетические дефекты β-клеточной функции: а) MODY – диабет взрослого типа у молодежи:

-MODY типа 1 (HNF-4-α; хромосома 20q);

-MODY типа 2 (Glucokinase; хромосома 7р);

-MODY типа 3 (HNF-1-α; хромосома 12q);

-MODY типа 4 (IPF-1; хромосома 13);

-MODY типа 5 (HNF-1-β; хромосома 17q);

б) митохондриальный диабет, сочетающийся с сенсорно-неврональной потерей слуха (встречается преимущественно в японской популяции);

в) другие.

Б. Генетические дефекты в действии инсулина (опосредованные нарушением функции рецепторов):

- резистентность к инсулину типа 1;

-лепрехаунизм;

-синдром Рабсона-Менденхолла;

-липоатрофический диабет и др.

В. Болезни экзокринной части поджелудочной железы:

-хронический и рецидивирующий панкреатит;

-злокачественные опухоли поджелудочной железы;

-кистозный фиброз;

-фиброкалькулезный панкреатит;

-гемохроматоз;

-другие инфильтративные и воспалительные заболевания. Г. Эндокринопатии:

а) сопровождающиеся снижением секреции инсулина:

-соматостатинома, как следствие непосредственного ингибирования секреции инсулина;

-альдостерома, снижение секреции инсулина, обусловленное гипокалиемией; б) сопровождающиеся инсулинрезистентностью и снижением секреции инсулина:

-акромегалия;

-синдром Кушинга;

-глюкагонома;

-гипертироз.

Д. Диабет, индуцированный лекарствами или химикалиями:

а) как следствие инсулинрезистентности (экзогенные глюкокортикоиды и тироидные гормоны),

б) следствие снижения секреции инсулина (вакор, циклоспорин, пентамидин, никотиновая кислота, диазоксид, β-адренергические блокаторы, тиазидовые диуретики, дилантин, α-интерферон и другие.

Ж. Инфекции, вероятно, участвующие в восполительных процессах островка поджелудочной железы и последующей деструкции β-клеток (врожденная краснуха, эпидемический паротит, коксаки и цитомегаловирусы и др.)

З. Необычные формы иммуноопосредованного диабета (синдром обездвиженности; антитела к рецепторам инсулина и др.)

И. Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом (синдром Дауна, синдром Клайнефельтера, синдром Шерешевского-Тернера, синдром Вольфрама, атаксия Фридрейха, хорея Гентингтона, синдром Лоренса-Муна- Бидля, порфирия, синдром Прадера-Вилли, миотоническая дистрофия и др.

4. Гестационный сахарный диабет

В новой классификации сахарный диабет подразделяется на диабет типа 1 и 2. Для указания типа диабета следует использовать арабские, а не римские цифры.

Кроме того, предложено опустить в названии заболевания прилагательные – «инсулинзависимый» или «инсулиннезависмый» сахарный диабет. Это связано с тем, что до последнего времени практическими врачами, да и не только ими, основанием для соответствующего диагноза служила проводимая терапия диабета,

т.е. необходимость применения инсулинотерапии, а не данные его патогенеза.

Ксахарному диабету типа 2 относятся нарушения углеводного обмена, сопровождающиеся выраженной инсулинрезистентностью, с дефектом секреции инсулина или с преимущественным нарушением секреции инсулина и умеренной инсулинрезистентностью. Если в предыдущей классификации к этому типу относили са-

харный диабет MODY-типа, то в настоящей классификации он включен в подраздел «Генетические дефекты β-клеточной функции». Основанием для этого послужили исследования, результаты которых показывают, что все 5 подтипов диабета MODY, так же как и митохондриальный диабет, являются моногенными заболеваниями.

В новой классификации отсутствует 3-й тип диабета или диабет, связанный с недостаточностью питания, который был включен комитетом экспертов ВОЗ в классификацию 1985 г. Исследования последних лет показали, что действительно фактор питания и особенно недоедание, в том числе и белковое, влияет на состояние углеводного обмена, но они сами по себе не могут вести к развитию сахарного диабета.

Ниже представлены патогенетические и клинические различия сахарного диабета типа 1 и 2.

Таблица 1. Основные различия сахарного диабета типа 1 и 2

Патогенез сахарного диабета типа 1

В зависимости от механизма развития подразделяется на два подтипа: аутоиммунный и идиопатический.

Генетическая предрасположенность к сахарному диабету типа 1 связана (ассоциирована) с несколькими генами и, в первую очередь, с определенными генами HLA-системы, тогда как при сахарном диабете типа 2 этой связи не наблюдается. Различия касаются ассоциации развития сахарного диабета типа 1 с определенными антигенами системы HLA, часть которых сопряжена с генами или детерминантами иммунного ответа. Гены системы HLA располагаются на небольшом участке шестой аутосомной хромосомы, который представляет менее 1/1000 общего генома человека. В этой хромосомной области располагается в тесной взаимосвязи большинство локусов системы гистосовместимости.

На 6-й хромосоме идентифицировано 5 локусов: A, B, C, D и DR. Считается, что локус А контролирует 20 антигенов, локус В – 32, локус С – 6, локус D – 11 и локус DR – 7 антигенов системы HLA. Антигены локусов А, В, С и DR определяются серологическими методами, а локуса D – более сложной методикой с применением смешанной культуры лимфоцитов. В настоящее время гены системы HLA идентифицируются с помощью молекулярно-генетических методов (генотипирование). Гены локусов А, В и С обнаруживаются во всех клетках организма, содержащих ядра, тогда как гены локуса D (DR, Drw) выявляются в клетках, способных образовать антитела, т. е. в В-лимфоцитах, а также в макрофагах. Большинство исследователей считают, что рядом с генами HLA расположен ген (Ir), специфически контролирующий иммунный ответ организма. Кроме того, в этом участке хромосомы, расположенном между локусами В и D, находятся гены, ответственные за синтез второго и четвертого компонентов комплемента, а также фактора В, или пропердина.

Наследование предрасположенности к сахарному диабету типа 1 – довольно сложный процесс, и в передачу предрасположенности или резистентности к диабету вовлечены несколько генов HLA-системы. Более того, различные аллели одного и того же гена сочетаются с разными патогенетическими механизмами и различные гаплотипы – с разной предрасположенностью к диабету типа 1. Сахарный диабет типа 1 является полигенным заболеванием и многочисленные исследования показывают, что некоторые локусы HLA-DQB1 и HLADRB1 имеют прямую корреляцию с предрасположенностью к диабету (например, аллели DQB1*0302 и DRB1*0401) или с определенным протективным состоянием (например, аллель DQB1*0602), через взаимодействие с пептидами, регулирующими Т-клеточный ответ к антигенам островка поджелудочной железы.

Предрасположенность к диабету типа 1 сочетается со следующими гаплотипами: // HLA-DR3,DQw2 // (или DQB1*0201) // и // HLA-DR4,DQw8 (или DQB1*0302). Наиболее четкая ассоциация сахарного диабета типа 1 наблюдается с генами локуса DQA1*0501 – DQB1*0302). Аллель DQB1*0302 – в 57 положении бета-цепи локуса DQ отсутствует аспарагиновая кислота (Asp). Аллель DQA1*0501 – в 52 положении альфа-цепи локуса DQ имеется остаток аргинина (Arg). Однако до сих пор нет единодушного мнения относительно исключительной роли генов системы HLA в предрасположености к развитию сахарного диабета. Об этом свидетельствуют многочисленные данные о том, что в различных этнических группах предрасположенность к диабету типа 1 сочетается с различными гаплотипами генов системы HLA. Исследованиями установлено, что аллель DR4, сочетающаяся с DQA1*0301, достоверно положительно сочетается с сахарным диабетом типа 1 во многих, но не во всех этнических популяциях, а, например, в китайской популяции эта аллель полностью нейтрализует предрасположенность к диабету. Другая аллель DQB1*0201 положительно сочетается практически во всех популяциях за исключением японцев. Это позволяет считать, что предрасположенность к диабету типа 1, сочетающаяся с определенными генами HLA является комплексной. Видимо, аллели локуса DQ (гетеродимеры) имеют определенные детерминанты предрасположенности к сахарному диабету типа 1, которые «работают» лишь в сочетании с другими генами, как внутри локуса HLA(полиморфные гены I и III класса, ТАР-гены), так и вне его (ген инсулина, локализованный на 11 хромосоме и др.).

В настоящее время учеными многих стран мира полностью разделяется мнение о том, что предрасположенность с высокой степенью риска к развитию сахарного диабета типа 1 сочетается с гаплотипами HLA: DR3 (DRB1*0301- DQA1*0501-DQB*0201) и DR4 (DRB1*0401,02,05-DQA1*0301- DQB1*0302). Предрасположенность умеренной степени риска сочетается с гаплотипами HLA: DR1 (DRB1*01-DQA1*0101-DQB1*0501); DR8 (DR1*0801- DQA1*0401-DQB1*0402): DR9 (DRB1*0902-DQA1*0301-DQB1*0303); DR10 (DRB2*0101-DQA1*0301-DQB1*0501). Протективное действие высокой степени к развитию сахарного диабета 1 типа сочетается с гаплотипами HLA: DR2 (DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602) и DR5 (DRB1*1101-DQA1*0102- DQB1*0301), а умеренной степени – DR4 (DRB1*0401-DQA1*0301- DQB1*0301); DR4 (DRB1*0403-DQA1*0301-DQB1*0302) и DR7 (DRB1*0701- DQA1*0201-DQB1*0201).

Следует подчеркнуть, что для развития заболевания необходимо наличие аллелей генов системы HLA, предраспологающих к развитию диабета, но их присутствие у определенного индивида еще не является достаточным для раз-