Сахарный Диабет

щественное отложение жировой ткани в большом сальнике и ретроперитонеальном пространстве характерно для абдоминального или андроидного типа ожирения, при котором фигура приобретает форму яблока. Преимущественное отложение жировой ткани в нижней части туловища и бедер характерно для женского типа ожирения, при котором фигура приобретает форму груши. Абдоминальный тип ожирения сочетается с сахарным диабетом типа 2 в сочетании с дислипидемией, сердечно-сосудистыми нарушениями, гипертензией. При абдоминальном типе ожирения у женщин выявляется повышенное содержание в сыворотке крови андрогенов и кортизола при снижении глобулина, связывающего половые гормоны. Этот тип ожирения усиливается такими вредными привычками, как курение и потребление алкоголя. Абдоминальный тип ожирения чаще сочетается с сахарным диабетом типа 2. Во-первых, в абдоминальных жировых депо скорость липолиза значительно выше, чем в под- кожно-жировой клетчатке и свободные жирные кислоты, высвобождаемые в период липолиза по системе воротной вены, непосредственно поступают в печень, приводя к повышению синтеза липопротеинов и их чрезмерному поступлению в эндотелиальные клетки, мышечные клетки.

Лептин, секретирующийся в жировой ткани принимает участие в гомеостазе энергетического обмена в организме. При голодании его секреция уменьшается, а при переедании и ожирении – увеличивается. Физиологическая функция лептина заключается, вероятнее всего, в предупреждении развития ожирения в условиях избыточного поступления пищи в организм. Снижение секреции лептина при голодании является своего рода сигналом для повышения поглощения энергии. При избыточном поступлении пищи в организм повышается термогенез, путем активирования образования энергии в буром жире посредством индукции экспрессии генов, ответственных за синтез так называемых митохондриальных разобщающих белков 1, 2 и 3 типов, которые регулируют термогенез в организме.

Бурая жировая ткань в организме является тканью, которой принадлежит основная роль в термогенезе. Она не является «хранилищем» энергии, как белая жировая клетчатка, а представляет собой ткань, где происходит сгорание жира, т. е. превращение энергии в тепло, что обусловлено разобщением окисления АДФ в АТФ. Скоростью термогенеза поддерживается постоянство температуры тела, которое необходимо для поддержания метаболических процессов в организме на определенном (нормальном уровне), т. е. он участвует в поддержании баланса энергии в организме. В этом смысле бурый жир играет важную роль в контроле массы тела и ожирения. Ключевая роль в поддержании и регулировании скорости термогенеза в буром жире принадлежит митохондриальным разобщающим белкам 1, 2 и 3 типов.

Экспрессия генов митохондриальных разобщительных белков регулируется различными механизмами, принимающими участие в контроле образования и расходования энергии в организме: симпатическая нервная система и ее β3-адренорецепторы, тироидные гормоны, трансретиноевая кислота и др.). Между экспрессией генов митохондриальных разобщительных белков и лептина имеются обратные взаимоотношения (например, трансретиноевая кислота положительно регулирует экспрессию митохондриального разобщительного белка 1 типа и отрицательно – экспрессию лептина), что подтверждает их важную роль в поддержании энергетического гомеостаза.

Таким образом, адаптационная роль лептина заключается в снижении приема пищи и увеличении образования тепла через активирование термогенеза в бурой жировой ткани, не исключается и в других местах. Механизмы активирования термогенеза включают в первую очередь индукцию экспрессии генов, ответственных за разобщение окислительного фосфорилирования (митохондриальные разобщительные белки 1, 2 и 3 типов). Лептин также принимает участие в регуляции аппетита. При голодании снижение лептина и инсулина стимулирует экспрессию гена NPY, который совместно с кортиколиберином, гонадолиберином, тиролиберином, не исключено, и соматолиберином, осуществляет адаптацию организма в этих условиях. Тем не менее в вопросах регуляции аппетита и связанного с ним приема пищи остается много невыясненных моментов. Недавно показано, что нарушение рецептора гена меланокортина -4 (МС-4) у мышей вызывает диабет взрослого типа, гиперинсулинемию и гипергликемию, т. е. развитие фенотипического синдрома, характерного для сахарного диабета типа 2 у человека.

Как указывалось выше, обязательным компонентом патогенеза сахарного диабета типа 2 является нарушение функции β-клеток. Дисфункция β-клеток развивается как результат совместного воздействия нескольких факторов: глюкозотоксичность; нарушение секреции инсулина и, в частности, ее первой фазы; нарушение глицеро-фосфатного шунта, как следствие снижения митохондриальной глицеро-фосфат дегидрогеназы; нарушение пульсирующей секреции инсулина; снижение массы β-клеток; нарушение гена, кодирующего IRS-1 (субстрат 1 инсулинового рецептора), который локализуется на 2-й хромосоме (2q36-37); нарушение гена, локализованного на 4q хромосоме и кодирующего синтез так называемого FABP-2 белка, связывающего жирные кислоты.

В нарушении секреции инсулина при сахарном диабете типа 2 особая роль принадлежит амилину. На основании исследований, проведенных в последние годы, амилину отводится регуляторно-ингибиторная роль в секреции инсулина. Повышенный синтез и агрегация внутриклеточного амилина (амилоида), что наблюдается при сахарном диабете типа 2, приводит к гибели β-клеток

посредством апоптоза или некроза, и его отложения (депозиты) отражают эти процессы. Наряду с увеличением количества амилина в островках поджелудочной железы наблюдается снижение количества хапероновых белков, белка температурного шока и уменьшение количества секреторных гранул с рН 5. Внеклеточный амилоид обладает цитотоксическим действием.

При сахарном диабете типа 2 имеется нарушение пульсовой секреции инсулина и конверсии проинсулина в инсулин. Трансформация проинсулина в инсулин является достаточно эффективным процессом, который осуществляется с постоянной скоростью. В результате внутриклеточного процессинга проинсулин конвертируется в инсулин и С-пептид, на долю которых приходится основное количество содержимого зрелой секреторной гранулы β-клетки. В норме около 2-4% секретируемого из β-клетки иммунореактивного инсулина приходится на проинсулин и проинсулин-относящиеся пептиды (интермедиатные формы). Деградация и клиренс проинсулина и его интермедиатных форм значительно ниже, чем инсулина, поэтому из всего циркулирующего в крови иммунореактивного инсулина около 10-40% приходится на указанные соединения. Около 1/3 из этого количества приходится на интактный инсулин, а 2/3 – на интермедиатные формы (в основном 32-33 проинсулин и лишь небольшое количество приходится на 65-66 проинсулин). Установлено, что у больных сахарным диабетом типа 2 и у родственников первой степени родства больных сахарным диабетом типа 1 в сыворотке крови изменяется соотношение проинсулин/инсулин в сторону увеличения количества проинсулина.

Гипергликемия снижает секреторную функцию β-клеток, причем это нарушение обратимо. Хроническая гипергликемия значительно снижает способность оставшихся β-клеток отвечать секрецией инсулина на острую стимуляцию глюкозой. Такая развившаяся «слепота» β-клеток к глюкозе сопровождается нарушением первой и второй фазы секреции инсулина. Одновременно хроническая гипергликемия потенцирует влияние на β-клетки неглюкозных секретогенов. Выявленные нарушения секреции инсулина при хронической гипергликемии полностью обратимы при нормализации углеводного обмена. Это явление, т. е. способность хронической гипергликемии нарушать секрецию инсулина, назвается токсичностью глюкозы.

Среди других причин, влияющих на нарушение функции β-клеток при сахарном диабете типа 2, следует отметить также нарушение гена, локализованного на хромосоме 4q26, и кодирующего FABP-2 или 2-й белок, связывающий жирные кислоты. Кроме того, имеются данные о том, что мутация гена гликогенсинтазы, точечные мутации гена β3-адренорецептора, точечные мутации 2-го экзона гена рецептора к глюкагону вовлечены в патогенез нарушения функции клеток и патогенез сахарного диабета типа 2.

Наследственный или генетический компонент имеет большое значение в патогенезе сахарного диабета типа 2. Большое значение в предрасположенности к наследованию сахарного диабета типа 2 уделяется 11-й хромосоме, на которой локализуются: ген аполипопротеина С3, Апо А1, Апо А4, гликогенфосфорилазы мышц, рецептора сульфонилмочевины, атаксии телеангиэктазии. Генами-кандидатами для диабета 2 типа являются более 20 генов, наиболее важными из которых являются: ген лептина и его рецептора, АМФ киназо-ак- тивированной протеинкиназы, гексокиназы II, пируваткарбоксилазы, глютамин: фруктозо-6-фосфат амидотрансферазы, адренорецептора α-2а, α- 2b, α- 2с, 3, печеночной митохондриальной карнитин пальмитоилтрансферазы I, ras сочетающийся с диабетом (RAD), панкреатического полипептида Y, рецептора NPY, фениллетаноламин-N-метилтрансферазы, АТФ цитратлиазы, киназы- 4-пируватдегидрогеназы, регенерирующего белка островка, глюкозо-6-фосфа- тазы, так называемый «агоути включающий белок», а также ген инсулина, ген рецептора инсулина, ген IRS-1 и IRS-2, ген глюкокиназы, гены печеночного ядерного фактора и митохондриальной ДНК. Гликогенсинтаза катализирует образование гликогена в печени и мышцах и, естественно, предполагать, что ген, ответственный за синтез гликогенсинтазы, может участвовать в наследовании предрасположенности к сахарному диабету типа 2. Известно, что ген мышечной гликогенсинтазы локализуется на 19q13.3, а ген печеночной гликогенсинтазы – на 12р12.2 хромосомах. Представленные материалы еще раз подтверждают, что в патогенезе сахарного диабета любого типа участвуют одновременно несколько механизмов, степень выраженности которых различна

изависит от вовлеченности в патологический процесс нескольких известных

иеще неизвестных механизмов.

Наиболее важным и основным в патогенезе сахарного диабета типа 2, как указывалось выше, является инсулинрезистентность, наличие которой выявляется у больных ожирением за несколько лет до развития первых признаков сахарного диабета. Для компенсации инсулинрезистентности и поддержания нормального углеводного обмена требуется повышение секреции инсулина поджелудочной железой, что подтверждается как экспериментальными, так и клиническими исследованиями. У больных ожирением с инсулинрезистентностью скорость секреции инсулина в три-четыре раза выше по сравнению с лицами, имеющими нормальную массу тела (K. S. Polonsky et al., 1988). Гиперинсулинемия при этом обусловлена как повышенной секрецией инсулина, так и снижением клиренса инсулина. Эта компенсаторная гиперинсулинемия сопровождается гиперплазией и увеличением количества β-клеток и повышением экспрессии генов ключевых ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы. В этот период еще отчетливо сохраняется как первая, так и вторая фаза секреции инсулина. В дальнейшем по

мере истощения функциональных резервов β-клеток и уменьшения их количества, как результат увеличения апоптоза, появляются клинические признаки нарушения углеводного обмена, а секреция инсулина изменяется как количественно, так и качественно, что проявляется отсутствием первой фазы секреции инсулина и нарушением пульсовой и суточной его секреции.

Таким образом, развитие сахарного диабета типа 2 можно представить в виде процесса, который проходит следующие фазы, или стадии:

1 фаза – наличие первичной инсулинрезистентности и других генетически обусловленных нарушений, способствующих снижению биологического действия инсулина;

2 фаза – достаточная (хорошая) адаптация островкого аппарата поджелудочной железы к повышенной потребности в инсулине, что сопровождается гиперплазией β-клеток островка поджелудочной железы;

3 фаза – умеренная декомпенсация островкового аппарата поджелудочной железы, проявляющаяся нарушением гликемии натощак и нарушенной толерантностью к углеводам;

4 фаза – выраженная декомпенсация β-клеток островков поджелудочной железы, сопровождающаяся клинической манифестацией сахарного диабета (возможность достижения компенсации диабета применением диетотерапии и пероральных сахароснижающих препаратов);

5 фаза – декомпенсация, сопровождающаяся структурными изменениями β-клеток и недостаточностью секреции инсулина (на терапии пероральными сахароснижающими препаратами невозможно достигнуть компенсации сахарного диабета, что диктует необходимость применения инсулинотерапии),

т.е. инсулинопотребный подтип сахарного диабета типа 2.

Всоответствии с принятой в настоящее время классификацией сахарный диабет подразделяется на два типа, каждый из которого характеризуется нес-

колькими специфическими признаками: различным патогенезом (аутоиммунный, приводящий к такому снижению количества β-клеток, которое недостаточно для секреции инсулина, необходимого для поддержания нормального обмена веществ и, в первую очередь, углеводного, и диабет типа 2, характеризующийся наличием первичной инсулинрезистентности и связанной с этим необходимости секретировать избыточное количество инсулина для преодоления инсулинрезистентности и поддержания углеводного обмена в пределах нормы); сниженной массой тела или ее избытком; потребностью в инсулине или пероральных сахароснижающих препаратов; возрастом манифестации и скоростью развития сахарного диабета.

Еще несколько десятков лет тому назад считалось, что сахарный диабет в аспекте патогенеза является монокомпонентным заболеванием, в процессе раз-

вития которого имеется фаза относительной инсулиновой недостаточности (предиабет или скрытый диабет) и фаза абсолютной инсулиновой недостаточности (клинически явный диабет). Переход одной фазы в другую, как рассматривалось ранее, характеризуется различными временными характеристиками, которые сопровождаются процессами, приводящими к снижению количества β-клеток и невозможности секретировать достаточное количество инсулина.

Установление аутоиммунного механизма развития сахарного диабета, характерного для диабета типа 1 и отсутствие явных признаков аутоиммунности при сахарном диабете типа 2 позволило разграничить это заболевание по механизмам патогенеза и возможной его этиологии.

Однако до сих пор этиология этого заболевания не установлена. Инициирующая роль вирусов в патогенезе сахарного диабета типа 1, которая считалась ведущей в течение нескольких десятилетий, не доказана. Являются ли аутоиммунные реакции и наличие нескольких типов аутоантител первичными или вторичными, тоже остается открытым. Более того, установлено, что типичный сахарный диабет типа 1 со всеми характерными аутоиммунными проявлениями (антитела) может встречаться не только у молодежи, но и лиц взрослого типа (диабет LADA).

Два открытия – перекисное окисление липидов и избыточное образование свободных радикалов, включая оксид азота, а также апоптоз, позволяют предположить, что в механизмах развития сахарного диабета типа 1 и 2 имеется много общего, но время в течение которого происходят изменения в количественном и качественном составе клеток островка поджелудочной железы – различно. Создается впечатление, что скорость снижения количества β-клеток наследственно запрограмирована (наследственная предрасположенность), а от влияния внешних факторов зависит время инициации и скорость патологических процессов, приводящих к сахарному диабету.

Одним из важных внешних факторов является образ жизни. Последние 50 лет показывают, что эпидемия сахарного диабета, в первую очередь, имеется в промышленно-развитых странах. Количество больных сахарным диабетом типа 1 и особенно типа 2 увеличивается пропорционально количеству больных, страдающих ожирением и особенно его абдоминальным типом. Избыточное питание, употребление рафинированных продуктов, избыточное употребление легкоусвояемых углеводов (пепси-кола, кока-кола, фанта и др.), молоподвижный образ жизни и гиподинамия являются основными причинами увеличения количества больных ожирением. Роль висцерального ожирения в патогенезе сахарного диабета (инсулинрезистентность, секреция α-фак- тора некроза опухолей) рассматривалась выше. Необходимо лишь добавить, что ожирение детского возраста, которое достигает в США почти 30%, сопровождается увеличением частоты сахарного диабета типа 2, который, как счита-

лось раньше, характерен для лиц зрелого возраста. Считалось, что наличие инсулинрезистентности характерно лишь для сахарного диабета типа 2, однако исследования с использованием биостатора показывают, что инсулинрезистентность часто имеет место при сахарном диабете типа 1, причем на стадии выраженных иммунных нарушений, т. е. до появления первых клинических признаков заболевания. На доклинических стадиях сахарного диабета типа 1 и 2 изменяется секреция инсулина, характеризующаяся снижением или отсутствием первой фазы секреции инсулина.

Наличие инсулинрезистентности рано или поздно приводит к гипергликемии (глюкозотоксичность), сопровождающейся окислительным стрессом и увеличением уровня свободных радикалов, которые ускоряют апоптоз. Несмотря на то, что при апоптозе гибель клеток не сопровождается выходом внутриклеточного содержимого в межклеточное пространство, чем апоптоз отличается от некроза, апоптотическая клетка захватывается макрофагами, что в свою очередь может быть инициирующим моментом аутоиммунных процессов. Не следствием ли апоптоза антигены островка и β-клеток становятся доступными иммунокомпетентным клеткам, приводя к участию и иммунных компонентов (Т-киллеры, цитотоксичность и др.) в механизмах прогрессивного уменьшения количества β-клеток и манифестации диабета? Кроме этого, α-фактор некроза опухолей, избыточно образующийся в висцеральном жире, также увеличивает скорость апоптоза β-клеток. Эти механизмы, по нашему мнению, могут участвовать в патогенезе сахарного диабета как типа 1, так и типа 2.

Сахарный диабет вне зависимости от его типа проходит три стадии: предиабет, химический или латентный диабет и клинически явный диабет. Все перечисленные стадии были пердставлены в классификации сахарного диабета, предложенной экспертами ВОЗ в 1965 г. Новые технологии, пришедшие в медицину в 70-е годы, позволили выявить определенные различия в патогенезе сахарного диабета типа 1 и 2. Тем не менее, имеется и много одинаковых признаков и, в первую очередь, ожирение, которое непосредственно и опосредованно участвует в механизмах развития сахарного диабета типа 1 и 2. До тех пор, пока не доказаны точные механизмы и этиологические факторы, приводящие к развитию сахарного диабета типа 1 и 2, наши усилия должны быть направлены на пропаганду здорового образа жизни, борьбу с ожирением, применением метформина и сенситайзеров (актос и др.) для снижения веса, использованием антиоксидантов для снижения скорости апоптоза клеток островка поджелудочной железы и замедления или отсрочки прогрессирования недостаточности функции β-клеток и развития манифестной стадии сахарного диабета. Нами (М. И. Балаболкин и соавт., 2001) было показано, что применение метформина у больных сахарным диабетом типа 2 сопровожда-

ется снижением показателей перекисного окисления липидов, повышением активности ферментов антиоксидантной системы и увеличением содержания эндогенного α-токоферола.

Диагностика и клиника диабета

Наряду с новой классификацией сахарного диабета Комитет экспертов ВОЗ (1999) рекомедовал новые диагностичские критерии, которые представлены ниже (табл. 3).

Таблица 3. Диагноз сахарный диабет и другие категории гипергликемии (ВОЗ, 1999)

Концентрация глюкозы в ммоль/л (мг/дл)

Всоответствии с указанными рекомендациями ВОЗ диагностическое значение имеют следующие уровни глюкозы плазмы крови натощак: 1) нормальное содержание глюкозы в плазме крови натощак составляет до 6,1 ммоль/л (<110 мг/дл); 2) содержание глюкозы в плазме крови натощак от

>6,1 (>110 мг/100дл) до < 7,0 ммоль/л (< 126 мг/дл) определяется, как нарушенная гликемия натощак; 3) уровень гликемии в плазме крови натощак

>7,0 (>126 мг/дл) расценивается как предварительный диагноз сахарный диабет, который должен быть подтвержден повторным определением содержания глюкозы в крови в другие дни. Содержание глюкозы в капиллярной крови по представленным нарушениям углеводного обмена несколько ниже, по сравнению с содержанием глюкозы в плазме крови (см. таблицу 3).

Вслучае проведения перорального глюкозотолерантного теста отправными являются следующие показатели: 1) нормальная толерантность к глюкозе характеризуется содержанием гликемии через 2 часа после нагрузки глюкозой < 7,8 ммоль/л (< 140 мг/дл); 2) повышение концентрации глюкозы в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой > 7,8 ммоль/л (> 140 мг/дл), но ниже < 11,1 ммоль/л (< 200 мг/дл) свидетельствует о нарушенной толерантности к глюкозе; 3) содержание глюкозы в плазме венозной крови через 2 часа после нагрузки глюкозой > 11,1 ммоль/л (>200 мг/дл) свидетельствует о предварительном диагнозе сахарный диабет, который должен быть подтвержден последующими исследованиями, как указано выше.

Таким образом, диагноз сахарный диабет может быть поставлен при повышении уровня глюкозы в плазме крови натощак > 7,0 ммоль/л (> 126 мг/дл) и в капиллярной крови – > 6,1 ммоль/л (> 110 мг/дл), по классификации 1985 г. этот критерий равнялся – > 7,8 ммоль/л (> 140 мг/100мл) или через 2 часа после нагрузки глюкозой – в цельной крови > 10 ммоль/л (> 180 мг/100мл).

Диагностика явного (манифестного) диабета, как правило, не вызывает затруднений, и это в первую очередь относится к больным сахарным диабетом типа 1. Больные предъявляют характерные жалобы на сухость во рту, полифагию (повышенный аппетит), чрезмерную жажду (полидипсия), полиурию, особенно в ночное время (никтурия), похудание различной степени (дефицит массы тела при сахарном диабете типа 1), сонливость, общую слабость, резкое снижение трудоспособности, снижение либидо и потенции, наклонность к инфекции (фурункулез, парадонтоз) и грибковым заболеваниям (у некоторых женщин отмечается зуд кожи в области наружных гениталий, а у мужчин – баланит). Аппетит в начале заболевания обычно повышен, однако при явлениях кетоацидоза снижен вплоть до анорексии. У большинства больных сахарным диабетом наблю-

дается классическая триада: полиурия, полидипсия и полифагия. При обследовании выявляются гипергликемия и глюкозурия, которая служит причиной полиурии.

Гипергликемия обусловлена снижением утилизации глюкозы вследствие недостатка секреции инсулина или снижения биологического действия инсулина в тканях-мишенях (инсулинрезистентность, обусловленная как уменьшением количества рецепторов и их аффинности к инсулину, так и уменьшением количества транспортеров глюкозы).

Гипергликемия в свою очередь приводит к глюкозурии. Известно, что полная реабсорбция глюкозы в канальцах почек происходит при уровне глюкозы в крови, не превышающем 8,88 ммоль/л (160 мг/100 мл). Превышение этой концентрации становится причиной выделения глюкозы с мочой.

Полиурия, которая в некоторых случаях достигает 8-9 л в сутки (но чаще не превышает 3-4 л), является следствием осмотического диуреза, который обусловлен высокой концентрацией глюкозы в моче. Полидипсия является компенсаторной реакцией организма, направленной на восстановление водного баланса. Полифагия – также своего рода компенсаторная реакция, позволяющая в какой-то мере увеличить поступление источников энергии в организм и нивелировать их потерю, которая при сахарном диабете проявляется в виде глюкозурии. Дегидратация организма приводит к сухости слизистых оболочек, кожи и снижению ее тургора. Состояние кожи и слизистых может являться до некоторой степени индикатором степени выраженности нарушенных обменных процессов и состояния компенсации диабета. При декомпенсации углеводного обмена кожа, язык и губы становятся сухими, снижается тургор кожных покровов.

Сухость во рту, сильная жажда связаны, с одной стороны, с обезвоживанием организма вследствие избыточного выделения жидкости через почки, а с другой – с повышением концентрации в крови глюкозы, мочевины, натрия. При диабете наблюдается угнетение функции слюнных желез.

Снижение массы тела при декомпенсированном диабете типа 1 наблюдается вследствие избыточного выделения глюкозы с мочой; при этом экскретируется глюкоза, не только поступившая с пищей, но и образованная в результате повышенного глюконеогенеза из жиров и белков.

Наряду с гипергликемией при сахарном диабете выявляются и другие обменные нарушения: гиперлипидемия, гиперлактацидемия, гиперкетонемия, гипергликемия, развивающаяся вследствие снижения утилизации глюкозы при абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности. Гиперлипидемия обусловлена повышенным липолизом под влиянием