Сахарный Диабет

тями инсулина, необходимы также для нормального роста и развития β-кле- ток и сохранения ими нормальной секреторной активности (D. J. Withers и соавт., 1999; B. Van Haesebroeck и соавт., 2000). Ген АКТ1 человека локализуется на хромосоме 14q32.1-14q32.3, а по уточненным данным на хромосоме 14 между D14S272 (275.98cR)- qTEL (290.71cR). При изучении генетических вариантов гена АКТ1 у 70 больных сахарным диабетом типа 2 в датской популяции, L. Hansen и соавт. (1999) выявили генетические варианты гена АКТ1. Однако A. Matsubara и соавт. (2001) при изучении полиморфизма этого гена в популяции евреев Ашкенази выявили аллельный и генотипический полиморфизм 6- членного нуклеотида, частота которого у больных сахарным диабетом типа 2 не отличалась от лиц контрольной группы.

Ген островкового амилоидного полипептида, или ген амилина, как показывают исследования последних лет, участвует в предрасположенности к сахарному диабету типа 2. Известно, что амилин является производным от предшественника, имеющего 89 аминокислот и косекретирующегося вместе с инсулином и С-пептидом в β-клетках. Ген амилина локализуется на хромосоме 12q12.1-12.3. При изучении небольшой популяции афроамерканцев и кавказоидов M. Nishi и соав. (1990) не обнаружили мутаций гена амилина у больных, страдающих сахарным диабетом типа 2. В 1996 г. S. Sakagashira и соавт. при обследовании 294 больных сахарным диабетом типа 2 и 187 контрольных лиц в японской популяции у 4,1% больных диабетом идентифицировали мутацию гена амилина (S20G), тогда как таковая отсутствовала в группе практически здоровых контрольных лиц. Ассоциация между мутацией гена амилина (S20G) и сахарным диабетом типа 2 имеет место в китайской популяции, но отсутствует в популяции греков и датчан. S. Seino, (2001), обследовав 1538 больных сахарным диабетом и 1108 лиц контрольной группы японской популяции, подтвердили, что мутация гена амилина (S20G) достоверно выше у больных сахарным диабетом типа 2 (2,8%) по сравнению с лицами контрольной группы (0,8%), что подтвержает ее участие в предрасположенности к сахарному диабету в японской популяции. При этом в китайской и тайваньской группах частота мутации гена амилина была такой же, как и в японской популяции (K. Yamada и соавт.,1998; T. Hayakawa и соавт., 2000). Если ассоциация мутации гена амилина с сахарным диабетом типа 2 была достоверна в популяции китайцев, то по данным L. M. Chuang и соавт. (1998), достоверных различий в частоте мутации гена амилина не было у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе или больных диабетом и лиц контрольной группы в тайваньской популяции.

Ген СИР-2. Субстрат инсулинового рецептора 2 (СИР-2) является ключевым белком в передаче сигнала биологического действия инсулина от рецептора к пострецепторным молекулам, которые участвуют в реализации этого эффекта. Трансгенные или мыши с мутациями СИР-1 и СИР-2 имеют выраженную инсулиновую резистентность (Y. Kido и соавт., 2000), а при отсутствии СИР-2 – сахарный диабет (D. J. Withers и соавт., 1998). Указанное позволяет считать, что структурные изменения в гене СИР-2 могут иметь определенное значение в предрасположенности к развитию сахарного диабета типа 2. В исследованиях, проведенных D. Bernal и соавт. (1998), а также K. Almind и соавт. (1999), описаны три варианта полиморфизма гена СИР-2 (Leu647Val, Gly897Ser, Gly1057Asp), встречающиеся у больных сахарным диабетом кавказоидной популяции. Однако указанный полиморфизм достоверно не сочетался с наличием сахарного диабета типа 2. H. Wang и соавт. (2001) изучали структуру гена СИР-2 у 85 больных сахарным диабетом типа 2 и у 82 лиц контрольной группы в финской популяции и у 100 больных диабетом типа 2 и 85 лиц контрольной группы китайской популяции и идентифицировали четыре варианта изменений в гене СИР-2 (вставка ААС (Asn) в повторы аспарагина в кодонах 29-36; замещение Ala157Thr, Leu647Val и полиморфизм Gly1057Asp). Кроме того, было выявлено еще шесть «немых» вариантов (CGC147CGG, CCC155CCG, GCC156GCT, AGT723AGC, TGT816TGC и CCC829CCT). Полиморфизм Gly1057Asp не имел ассоциации с инсулиновой резистентностью или нарушенной секрецией инсулина у лиц финской популяции с нормальной толерантностью к глюкозе (n=295) или с нарушенной толерантностью к глюкозе (n=38). Полученные данные позволили авторам считать, что структурные нарушения гена СИР-2 в обследованных популяциях не имеют определенного значения в предрасположенности к сахарному диабету типа 2.

Гены, участвующие в предрасположенности к сахарному диабету типа 2 у лиц молодого возраста. Последние 10 лет четко проявляется «омоложение» сахарного диабета типа 2 с началом его развития в детском возрасте. Естественно, высказываются предположения о том, что между сахарным диабетом типа 2, который манифестирует в более молодом и в старшем возрасте, имеются определенные генетические различия. Для подтверждения таких предположений T. M. Frayling и соат. (2001) обследовали три когорты: 39 семей (58 родственных пар), 118 семей (164 родственных пар) и 239 семей (323 родственных пар), у которых заболевание было диагностировано в возрасте < 45 (средний возраст 42,1+4,71); < 50 (средний

возраст 45,6 +6,0) и < 55 лет (средний возраст 49,1 + 7,0) соответственно. Из обследования были исключены больные, имеющие антитела к глютаматдекарбоксилазе. Для исключения ошибок при типировании в исследовании было использовано > 400 микросателлитных маркеров. Идентифицировано 5 областей, сочетающихся с сахарным диабетом типа 2. В семьях с диагностированием диабета в возрасте < 55 лет эти локусы были выявлены на хромосоме 1q21-23 LOD=2.38; 8q24.1 LOD=2.9 и 10q22.3 LOD=2.46. В семьях с диагностированием диабета в возрасте < 45 лет – на хромосоме 5q12 LOD=2.46 и 22pter LOD=2.63. Таким образом, предрасположенность к сахарному диабету типа 2 в зависимости от возраста его манифестации генетически различна и ассоциирована с генами, локализованными на различных хромосомах.

В качестве генов-кандидатов сахарного диабета были изучены еще несколько генов и в том числе: ген островка-1, который локализуется на 5q хромосоме и является транскриптационным фактором; ген рецептора желудочного ингибиторного полипептида (ЖИП); ген рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R), локализованный на хромосоме 6р21; ген Ras, ассоциированный с диабетом (Rad), локализованный на хромосоме 16q22; ген рецептора к витамину D; ген белка, связывающий витамин D и локализованный на хромосоме 4q12; ген аполипопротеина А1, А4 и С3, локализованный на хромосоме 11q23; ген аполипопротеина В, локализованный на хромосоме 2р24, ген рецептора инсулина, локализованный на хромосоме 19q13.3; ген СИР-1, локализованный на хромосоме 2q36-2q37; ген карбоксикиназы фосфоэнолпирувата, локализованный на хромосоме 20q13.31. Идентифицированы мутации перечисленных генов, но их значимость в наследовании сахарного диабета типа 2 пока не установлена.

Генетическая предрасположенность к сахарному диабету типа 2 опосредуется несколькими группами генов.

А. Гены, вовлеченные в секрецию инсулина.

1.Ген инсулина (локус хромосомы 11p. 15. 5 – участок VNTR гена)**

2.Гены, контролирующие синтез белков АТФ-чувствительных калиевых каналов (хромосома 11р15.1; белок SUR1(АВСС8)**, белок Kir6.2, но ассоциации мутаций этого гена (Glu23Lys, Leu270Val, Ile337Val) с сахарным диабетом не установлено, а замещения последовательности нуклеотидов (Е23К, L270V и I337V) сочетаются с сахарным диабетом.

3.Гены глюкозных транспортеров (ГЛЮТ-4 и ГЛЮТ-2). ГЛЮТ-4 на 17-й хромосоме. Молекулярное сканирование позволило выявить «случайную» мутацию (Ile383Val) в пятом внеклеточном фрагменте транспортера. ГЛЮТ-2

экспрессируется в печени, почках, тонкой кишке (базолатеральная мембрана) и панкреатических β-клетках. Ген, кодирующий этот белок, локализуется на 3-й хромосоме, где также идентифицирована мутация (Thrll0lle) во втором трансмембранном домене, ассоциации нет.

4.Ген островка-1, который локализуется на 5q хромосоме и является транскриптационным фактором.

5.Гены прогормональной конвертазы и карбоксипептидазы Е. Ген прогормональной конвертазы 2 типа локализуется на хромосоме 20р11.2.

Б. Гены, участвующие в регуляции секреции инсулина.

1.Ген рецептора желудочного ингибиторного полипептида (ЖИП);

2.Ген рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R), локализованного на хромосоме 6р21.

3.Ген Ras, ассоциированный с диабетом (Rad), локализованный на хромосоме 16q22.

4.Ген рецептора к витамину D; ген белка, связывающий витамин D и локализованный на хромосоме 4ql2.

В. Гены, участвующие в механизмах биологического действия инсулина.

1.Ген рецептора инсулина, локализованный на хромосоме 19q13.3.

2.Ген СИР-1, локализованный на хромосоме 2q36-2q37.

3.Ген СИР-2.

4.Ген островкового амилоидного полипептида или гена амилина, локализуется на хромосоме 12q12.1-12.3.

5.Ген PPAR-и его полиморфизм.

6.Ген карбоксикиназы фосфоэнолпирувата, локализованный на хромосоме 20q13.31.

Г. Гены, участвующие в нескольких механизмах, вовлеченных в предрасположенность к сахарному диабету типа 2.

1.Ген рецептора глюкагона (хромосома 17q25).

2.Ген гликогенсенситазы (хромосома 19ql3.3).

3.Ген протеинфосфатазы 1 типа или ген РР1 (ген регуляторной субединицы протеинфосфатазы 1 (PPP1R3) локализуется на хромосоме 7q31.1-q31.2, и его мутации сопровождаются инактивацией РР1).

4.Ген белка, связывающий жирные кислоты в слизистой кишечника или FABP2 (хромосома 4q – (4q28-31); мутации гена FABP2 (Ala54Thr).

5.Ген аполипопротеина A1, A4 и СЗ, локализованный на хромосоме 11q23;

6.Ген аполипопротеина В, локализованный на хромосоме 2р24.

7.Ген β3-адренорецептора или β3AR; гена 5q32-q34, который экспрессируется в висцеральной жировой ткани; идентифицирована его мутация – Trp64Arg.

8.Гены хромосомы 20q13.1-13.2, маркер D20S196.

9.Ген Beta2/NeuroD. Полиморфизм гена Beta2/Neuro D и его две аллели (Arg11Leu и H260 finsC) ассоциируются с сахарным диабетом типа 2.

10.Ген кальпаина-10. Установлено, что сахарный диабет типа 2 сцеплен с геном NIDDM1, который локализуется на 2-й хромосоме и сочетается с наличием трех биаллельных полиморфных участков (UCSNP43 (G/A), -19 (32bpIns/Del) и -63 (С/T)) гена кальпаина-10.

11.Лимфоцитарный ген CD38. Мутация (Arg140Trp) гена CD38 имеет ассоциацию с сахарным диабетом типа 2.

12.Ген 1q21-23.

13.Ген АКТ1 или серин/треонин белковая киназа.

14.Ген фратаксина, локализуется на хромосоме 9q13-q21.

15.Гены, участвующие в предрасположенности к сахарному диабету типа 2

улиц молодого возраста. Идентифицировано 5 областей, сочетающихся с сахарным диабетом типа 2. В семьях с диагностированием диабета в возрасте < 55 лет эти локусы выявлены на хромосоме 1q21-23 (LOD или MLS=2.38); 8q24.1 (LOD или MLS=2/9) и 10q22.3 (LOD или MLS=2.46). В семьях с диагностированием диабета в возрасте < 45 лет – на хромосоме 5q12 (LOD или MLS)=2.46 и 22pter LOD=2.63. Таким образом, предрасположенность к сахарному диабету типа 2 в зависимости от возраста его манифестации генетически различна и ассоциирована с генами, локализованными на различных хромосомах.

Таким образом, сахарный диабет типа 2 является гетерогенным и полигенным заболеванием, в патогенезе которого участвуют несколько генетических и внешнесредовых компонентов. Взаимодействие между собой как генетических, так и внешних компонентов является комплексным. Гены, определяющие предрасположенность к сахарному диабету типа 2 оперируют уже на самых ранних (эмбриональных) стадиях развития поджелудочной железы, а также вовлечены в процессы секреции инсулина и обмена глюкозы в β-клетке, печени и в других тканях организма. Эти гены участвуют в предрасположенности к сахарному диабету в кооперации с генами, участвующими в развитии ожирения, о чем свидетельствуют выявленные и перечисленные выше мутации генов. Если мутация одних генов четко ассоциируется с сахарным диабетом, то мутация других остается как бы «молчащей», не сочетающейся с известными нам клиническими и биохимическими признаками. Более того, мутации генов, сочетающиеся с сахарным диабетом типа 2 неодинаково проявляют себя в различных популяциях, что, видимо, связано с пока неизвестными нам фактора-

ми, которые опосредуют имеющуюся мутацию генов в определенные нарушения функции отдельных органов и систем, приводя к развитию определенной клинической картины заболевания. Несомненно, новые технологии, используемые нами в проведении научных исследований, позволят в ближайшие годы подойти к разгадке патогенеза гетерогенного и полигенного заболевания, каким является сахарный диабет типа 2. А это, в свою очередь, приблизит нас к возможности проведения первичной профилактики сахарного диабета.

Несмотря на гетерогенность сахарного диабета типа 2, главными механизмами в патогенезе заболевания является инсулиновая резистентность и различной степени выраженности недостаточность функции β-клеток. Как указано выше, к сахарному диабету типа 2 в настоящее время относят только те случаи диабета, в патогенезе которых участвуют несколько генов. Сахарный диабет, протекающий с клинической картиной диабета типа 2 и который в предыдущих классификациях ВОЗ (1980, 1985) был включен в группу сахарного диабета типа 2, но патогенез которого, как удалось установить в последние годы, обусловлен нарушением определенных генов (MODY и др. типы), в соответствии с новой классификацией (ВОЗ, 1999) выделен в отдельную группу (см. выше).

Молекулярные основы патогенеза сахарного диабета типа 2 остаются не полностью выясненными. Наследование сахарного диабета типа 2 является полигенным. Однако все еще нет единодушного мнения в том, какой из перечисленных факторов (инсулинрезистентность или дефект функции β-клеток) является первичным. Гипергликемия сама по себе может быть причиной как инсулинрезистентности, так и недостаточности функции β-клеток. Многочисленные исследования, в том числе и популяционные, показывают, что инсулинрезистентность, вероятнее всего, является первичной. Так, S. Lillioja et al. (1993) в проспективных исследованиях у индейцев Пима показали, что инсулинрезистентность у них выявляется задолго до развития нарушенной толерантности к глюкозе. Распространенность сахарного диабета в указанной популяции является наиболее высокой из всех обследованных этнических групп в мире: среди европеоидов 5%, среди афроамериканцев – 10%, среди кубинцев

– 16%, среди мексиканцев-американцев – 24%, среди пуэрториканцев – 26%, cреди индейцев Пима – 35%, а в возрастной группе 55-64 лет – даже до 70%. Эти данные несомненно свидетельствуют о значительном влиянии генетических факторов в наследовании сахарного диабета типа 2 и указывают на полигенный характер такой предрасположенности.

Внешние или разрешающие факторы также многочисленны и одними из таких факторов могут быть ожирение и особенно центральный или абдоминальный тип ожирения, возраст, гиподинамия, беременность и др. Показано,

что у больных, страдающих ожирением, похудание приводит к снижению исходной концентрации глюкозы и инсулина в ответ на прием пищи. Возврат больных к избыточному питанию вновь сопровождается гипергликемией и гиперинсулинемией натощак, а также ухудшением секреции инсулина в ответ на прием пищи. Гиперинсулинемия является одним из ранних признаков ожирения на самых ранних стадиях развития сахарного диабета, когда еще изменения углеводного обмена практически отсутствуют. Как показали исследования H. Beck-Nielsen et L. C. Groop (1994), гиперинсулинемия при предиабетическом состоянии представляет собой необходимую компенсаторную реакцию организма на метаболическую инсулиновую резистентность, которая является вторичной к перееданию и ожирению. В пользу этого свидетельствуют работы C. Chen et al. (1994), которые у инсулинрезистентных спонтанно гипертензивных крыс выявили повышенную экспрессию генов ГЛЮТ-2 и глюкокиназы, чем и объясняется нормальное содержание глюкозы в крови при наличии у этих животных гиперинсулинемии. Снижение функциональной активности β-клеток при наличии ожирения в течение длительного времени приводит к нарушению углеводного обмена и развитию сахарного диабета. Не исключается, что в механизмах этого нарушения участвуют и генетические факторы. Так, изучая секрецию и действие инсулина, а также скорость образования глюкозы печенью у идентичных близнецов дискордантных по сахарному диабету типа 2, A. Vaag et al. (1995) показали, что недостаточность секреции инсулина развивается за несколько лет до развития гипергликемии у лиц, генетически предрасположенных к сахарному диабету. Это свидетельствует в пользу того, что при наличии генетической предрасположенности к диабету и при наличии ожирения β-клетки не могут в течение длительного времени адекватно секретировать достаточное количество инсулина для компенсации инсулинрезистентности.

Как уже отмечалось, в патогенезе развития диабета типа 2 обязательно участвуют два фактора: инсулинрезистентность и нарушение функции β-клеток. Соотношение этих двух компонентов патогенеза сахарного диабета типа 2 различно, как в отдельных популяциях, так и у конкретных больных одной популяции. Не ясно какой из двух перечисленных дефектов является первичным. Так, у индейцев племени Пима инсулинрезистентность предшествует сахарному диабету типа 2. У родственников первой степени родства больных диабетом типа 2 в период, когда имеется еще нормальная толерантность к глюкозе при обследовании уже выявляется снижение чувствительности к инсулину в мышцах при наличии значительной гиперинсулинемии. В то же время у больных сахарным диабетом типа 2 с нормальной или слегка сниженной массой тела на ранних стадиях заболевания

имеет место инсулинопения. Таким образом, инсулинрезистентность при сахарном диабете типа 2 является первичной, и это мнение поддерживается практически всеми исследователями.

Инсулинрезистентность встречается не только при сахарном диабете типа 2, но и при других заболеваниях, сопровождающихся нарушениями обмена веществ (таблица 2.). Инсулинрезистентность встречается более чем в 25% у практически здоровых лиц без ожирения, степень выраженности которой сопоставима с инсулинрезистентностью у больных сахарным диабетом типа 2. Изучая с помощью биостатора распространенность инсулинрезистентности у больных с нарушением толерантности к глюкозе, сахарным диабетом типа 2, дислипидемией, гиперурикемией и гипертензией, E. Borona et al. (1998) показали, что таковая встречается при сахарном диабете типа 2 у 83,9% больных; при нарушенной толерантности к глюкозе – у 65,9%; при гиперхолестеринемии – 53,5%; при гипертриглицеридемии – 84,2%; при снижении липопротеидов высокой плотности – 88, 1%; при гиперурикемии – 62,8% и при гипертонии – 58%.

Причины инсулинрезистентности при сахарном диабете типа 2 гетерогенны. Несмотря на то, что полностью ее механизмы не раскрыты, тем не менее за последние годы мы намного продвинулись вперед в понимании этиологических и других причин, приводящих к наличию инсулинрезистентности при диабете типа 2. В развитии инсулинрезистентности четко прослеживается два компонента: генетический, или наследственный, и приобретенный. Родственники первой степени родства с нарушенной и даже нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную инсулинрезистентность по сравнению с лицами контрольной группы. У монозиготных близнецов, имеющих сахарный диабет типа 2, инсулиновая резистентность также более выражена по сравнению с близнецами без диабета. Приобретенный компонент инсулинрезистентности проявляется уже в период манифестации диабета. В ряде исследований показано, что имеющаяся умеренная инсулинрезистентность у родственников первой степени родства при сохранении нормальной толерантности к глюкозе значительно усугубляется при нарушении у них углеводного обмена. Аналогичные данные получены при проведении исследований у монозиготных близнецов.

Механизмы развития инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2 также гетерогенны. Одной из причин вторичной инсулинрезистентности является глюкозотоксичность, т. е. состояние длительной гипергликемии. Помимо этого глюкозотоксичность способствует десенситизации β-клеток, что проявляется ухудшением их секреторной активности. Установлено также, что некоторые аминокислоты и, в частности, глютамин значительно влияют

на действие инсулина, модулируя поглощение глюкозы. Наблюдаемая в этих случаях десенситизация является следствием образования продуктов обмена гексозаминов (гексозаминовый шунт). Глютамин и фермент фруктозо-6-фос- фат аминотрансфераза необходимы для конверсии фруктозо-6-фосфата в глюкозамин-6-фосфат и для нормального функционирования этого шунта.

Свободные жирные кислоты оказывают ингибирующее влияние на окисление глюкозы (цикл Рэндла) и участвуют в поддержании и усилении состояния инсулинрезистентности. Однако, как показано исследованиями последних лет, НЭЖК являются необходимыми для нормальной глюкозостимулированной секреции инсулина. Эффективное и быстрое снижение НЭЖК в крови у здоровых и больных диабетом снижает базальный уровень секреции инсулина(G. Boden et al., 1998). Кроме того, снижение уровня НЭЖК в крови у родственников 1-й степени родства больных сахарным диабетом типа 2 при длительном приеме аципимокса сопровождалось улучшением секреции инсулина поджелудочной железой и инсулинопосредованного поглощения глюкозы периферическими тканями (G. Paolisso et al., 1998). Тогда как инфузия липидов здоровым добровольцам в течение 48 часов приводит к инсулиновой резистентности, хронической гипергликемии, которая сопровождается гиперинсулинемией (G. Boden et al., 1995). Инсулинотропная активность жирных кислот повышается со степенью их насыщенности (J. D. McGarry et R. L. Dobbins, 1999).

В эксперименте на модели ожирелых диабетических крыс (Zucker diabetic fatty rat) показано, что значительное повышение в плазме крови концентрации НЭЖК и триглицеридов в предиабетический период сочетается с резким увеличением содержания триглицеридов в островках поджелудочной железы. Это ингибирующее влияние повышенной концентрации липидов на функцию β-клеток поджелудочной железы названо липотоксичностью. Интересно, что диета с ограничением жиров, назначенная указанным экспериментальным животным в возрасте 6 недель снижает гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и накопление липидов в островках поджелудочной железы у этих животных, что сопровождается улучшением функции β-клеток. Липотоксичность или длительное влияние повышенных концентраций НЭЖК на снижение функции β-клеток опосредуется нарушением регуляции индуцируемой NO-синтазы и повышенным образованием NO, а применение различных веществ (лептин или троглитазон), приводящих к снижению содержания триглицеридов в островках поджелудочной железы, предохраняет повышение уровня NO в β-клетках, в ответ на Il-1 и последующие явления цитотоксичности. Не исключается, что липотоксичность может опосредоваться и другими механизмами. Установлено, что повышение аккумуляции жирных кислот в

островках поджелудочной железы приводит к ускорению апоптоза в β-клетках и повышению в них синтеза церамидов (M. Shimabukuro et al., 1998). В исследованиях in vivo на модели ожирелых диабетических крыс также показано, что апоптоз принимает участие в развитии недостаточности β-клеток, что проявляется невозможностью компенсировать проявления инсулиновой резистентности (A. Pick et al., 1998). Таким образом, перечисленное свидетельствует в пользу того, что нарушение липидного обмена и избыточное накопление НЭЖК в островках поджелудочной железы приводит к снижению их функциональной активности, наблюдаемой при сахарном диабете типа 2. Нарушение пульсирующей секреции инсулина и влияния инсулина на распределение глюкозы в организме также являются факторами, способствующими инсулинрезистентности. Механизмы развития инсулиновой резистентности и ее роль в патогенезе сахарного диабета типа 2 представлена на схеме 2.

Как отмечалось выше, биологическое действие инсулина, т. е. влияние на стимуляцию поглощения глюкозы периферическими тканями, опосредуется через инсулиновые рецепторы. Комплексирование инсулина с рецептором является триггером образования вторичных мессенджеров и активации ферментных систем, участвующих в реализации биологического действия инсулина, и, в частности, двух основных ферментов: гликогенсинтазы (контроль образования гликогена) и пируватдегидрогеназы (регуляция окисления глюкозы).

При сахарном диабете типа 2 отмечается как снижение количества и аффинности рецепторов к инсулину, так и нарушение инсулинрецепторного взаимодействия, что сопровождается усилением клинических проявлений инсулинрезистентности и восстанавлением этих нарушений почти до нормы при снижении массы тела. Помимо рецепторных имеется значительное число пострецепторных механизмов, участвующих как в генезе инсулинрезистенности, так и в механизмах развития диабета. Инициация передачи гормонального сигнала инсулина начинается с фосфорилирования β-субединицы инсулинового рецептора, которое осуществляется тирозинкиназой. Это фосфорилирование, а затем поддерживающееся аутофосфорилирование рецептора инсулина необходимо для последующих этапов пострецепторного действия инсулина и, в частности, для активирования и транслокации глюкозных транспортеров (ГЛЮТ), наиболее важным из которых является ГЛЮТ-4. Экспрессия этого транспортера имеет место только в скелетных мышцах, мыщах сердца и жировой ткани. Гликозилирование или уменьшение транслокации ГЛЮТ-4 сопровождается инсулиновой резистентностью.

T. Utriainen et al. (1998) показали, что инсулинрезистентность у больных сахарным диабетом типа 2 проявляется не во всех тканях организма. Так, в ске-