Сахарный Диабет

лиз жира и его использования в митохондриях клеток для образования тепловой энергии (в основном в бурой жировой ткани). Дозы – 10 мг 1 раз в день; потеря в весе за 1 мес. – 3-5 кг. В том случае если потеря в массе тела составляет менее указанного, дозу меридиа следует увеличить до 15 мг 1 раз в день.

В качестве аноректического препарата возможно применение флюоксетина, который является антидепрессантом центрального действия. Он оказывает серотонинергическое действие (блокирует обратный захват серотонина). Дозы начальные составляют 10 или 20 мг; при булимическом неврозе – до 60 мг в день.

С целью ингибирования аппетита не рекомендуется назначение О-амфе- таминов (фентермин, фепранон, диетилипропион), так как возможно привыкание.

Некоторые авторы для снижения массы тела рекомендуют применение тироксина. Следует иметь в виду, что тироксин необходимо назначать только при наличии сопутствующего гипотироза. Для борбы с избыточной массой тела при сахарном диабете типа 2 целесообразно применение ксеникала по 120 мг 3 раза в день, но при этом следует иметь в виду его влияние на желудочнокишечный тракт.

Медикаментозная терапия больных диабетом типа 2 включает использование следующих препаратов: а) применения различных лекарственных препаратов, влияющих на снижение абсорбции углеводов в желудочнокишечном тракте (гуарем, акарбоза и др.); б) метформина; в) препаратов сульфонилмочевины: глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид; г) препаратов производных аминокислот, которые являются регуляторами постпрандиальной гипергликемии(новонорм или репаглинид; старликс или натеглинид и др.); д) сансетайзеров или глитазонов (актос или пиоглитазон, авендиа или розиглитазон). В тех случаях, когда не удается достичь компенсации сахарного диабета с помощью пероральных сахароснижающих препаратов (у больных сахарным диабетом типа 2 с выраженным дефектом β-клеток островков поджелудочной железы), рекомендуется применение комбинированной терапии (пероральная сахароснижающая терапия + инсулинотерапия, препаратами средней продолжительности действия или готовыми смесями на ночь или 2 раза в день) либо перевод только на инсулинотерапию. Прандиальная регуляция глюкозы и раннее использование комбинированной терапии являются новаторскими концепциями лечения диабета 2 типа.

Сульфонилмочевинные препараты, которые представляют основную группу лекарств, применяемых для лечения сахарного диабета типа 2. Эти препа-

раты относятся к секретогенам инсулина и основное их сахароснижающее действие связано со стимуляцией образования и высвобождения инсулина из островков поджелудочной железы. В последние годы полностью расшифрован механизм действия препаратов сульфонилмочевины на стимуляцию секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Эти препараты связываются с соответствующими рецепторами, локализованными на мембранах β- клеток, изменяют активность К-АТФ-азы, способствуют закрытию калиевых каналов (К АТФ-зависимые каналы) и повышение отношения уровней АТФ/АДФ в цитоплазме, что приводит к деполяризации мембраны. Это, в свою очередь, способствует открытию вольтаж-зависимых Са++ каналов, повышению уровня цитозольного кальция и стимуляции Са2+-зависимого экзоцитоза секреторных гранул, в результате которого происходит высвобождение содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость и кровь. Последний этап секреции инсулина находится под контролем кальций/кальмоду- лин-зависимой протеинкиназы II. Мишенью действия препаратов сульфонилмочевины являются АТФ-чувствительные калиевые каналы, которые состоят из рецептора к сульфонилмочевине (белок с молекулярной массой 140-кDa (SUR)) и специфического белка – (KIR6.2).

Однако все препараты сульфонилмочевины имеют определенные недостатки большей или меньшей степени выраженности, которые не позволяют во всех случаях добиться стойкой компенсации диабета и нормализации показателей углеводного обмена как на протяжении длительного времени, так и на протяжении суток. Последнее связано с тем, что пик действия любого препарата сульфонилмочевины и повышение постабсорбционной гипергликемии не совпадают по времени. Это приводит, с одной стороны, к недостаточному снижению уровня глюкозы в крови в течение длительного времени, а с другой – к развитию гипогликемии различной степени выраженности в последующие после приема пищи часы, особенно в случае ее недостаточного количества или пропуска приема пищи. Эпизоды гипогликемии чаще встречаются у больных пожилого возраста в результате нарушения схемы применения сахароснижающих препаратов за счет ухудшения памяти. Например, при 2-3-кратном приеме глибенкламида больные часто забывают, принимали ли они препарат утром. Чтобы компенсировать пропущенный прием препарата перед завтраком, пациент принимает перед ужином двойную дозу, что приводит к развитию гипогликемии в ночное время.

Кроме того, длительное применение препаратов сульфонилмочевины приводит к истощению функции β-клеток поджелудочной железы, что сопровождается ухудшением компенсации сахарного диабета, значительной гипергликемией, которая, в свою очередь, усиливает имеющуюся при сахарном диабе-

те типа 2 инсулинрезистентность (вторичная инсулинрезистентность), приводя к необходимости более раннего применения инсулинотерапии для компенсации сахарного диабета.

Определенная неудовлетворенность врачей и больных, имеющаяся при применении сульфонилмочевинных препаратов, стимулировала исследования для получения новых препаратов, которые в большей степени отвечали требованиям, предъявляемым к препаратам для лечения сахарного диабета типа 2. Результатом таких исследований явилась разработка новых лекарственных форм известных и обладающих хорошим сахароснижающим эффектом препаратов (манинил 1,75 и 3,5, имеющий 100% биодоступность и более четко ограниченную во времени длительность действия, что позволяет более гибкое его назначение с учетом постпрандиальной гипергликемии) или препаратов короткого действия (новонорм, старликс), максимум действия которых совпадает с постпрандиальной гипергликемией. Помимо этого, получены лекарственные формы известных препаратов (гликлазида и глипизида), обладающие пролонгированным действием (диабетон МВ и глибинез ретард). Пролонгирование действия этих препаратов обусловлено использованием технологий, позволяющих замедление всасывания препарата из кишечника. Помимо этого, к большому удовлетворению эндокринологов во второй половине 90-х годов для лечения сахарного диабета типа 2 был предложен оригинальный препарат амарил (глимепирид). Это первый препарат сульфонилмочевины, обладающий пролонгированным действием и низкой терапевтической дозой (1-4 мг в сутки) по сравнению с другими препаратами сульфонилмочевины. Эти отличия позволили отнести амарил к третьему поколению (генерации) препаратов сульфонилмочевины.

На протяжении длительного времени считалось, что все сульфонилмочевинные препараты свое стимулирующее влияние на секрецию инсулина осуществляют одинаковым механизмом, посредством их комплексирования с рецепторами сульфонилмочевины, которые являются составными компонентами мембран β-клетoк. Однако клиницистам давно известно, что сахароснижающее действие препаратов сульфонилмочевины варьирует в значительном диапазоне, что позволяло высказывать предположения о наличии некоторых различий в молекулярных механизмах действия препаратов этой группы.

Изучение молекулярных механизмов действия сульфонилмочевинных препаратов позволило получить данные, проливающие свет на процессы взаимодействия различных стимуляторов секреции инсулина и показавшие, что секретогены инсулина, несмотря на идентичный окончательный эффект, про-

являющийся в усилении секреции и высвобождения инсулина из β-клеток, осуществляют это действие через вовлечение в соответствующий процесс различных белковых и сигнальных молекул.

АТФ-чувствительные калиевые каналы являются первичными структурами, взаимодействующими с различными секретогенами инсулина, и представляют собой комплекс, включающий рецептор 1 к сульфонилмочевине (белок с мол. м. 140000 (SUR1, в настоящее время называется как АВСС8)) и специфический белок – так называемый внутренний очиститель калиевых каналов или ректифицирующая субединица KIR6.2. Ген, кодирующий рецептор SUR1 (или АВСС8), локализуется на хромосоме 11р15.1 и относится к семейству АТФ-свя- зывающих кассетных белков (АВС белки), имеюший 17 трансмембранных доменов (TMД) в которых имеются два нуклеотидсвязывющих участка – NBF-1 и NBF-2, специфически комплексирующиеся с Mg2+АДФ/АТФ (K. Ueda et al., 1999). АТФ-чувствительные каналы представляют собой как бы два белка – SUR1 и KIR6.2, которые коэкспрессируются вместе. Локус KIR6.2 располагается внутри гена SUR1, т. е. на той же 11р15.1 хромосоме.

Таким образом, АТФ-чувствительные калиевые каналы «собираютсяконструируются» из двух различных субединиц: рецептора сульфонилмочевины, который принадлежит к семейству АТФ-связывающих кассет, и субединиц калиевых каналов (KIR6x), образуя поры и регуляторную субединицу. Клонированы три изоформы рецептора сульфонилмочевины: SUR1 – высокоаффинный рецептор, SUR2 и SUR3 – низкоаффинные рецепторы. Структурно калиевые каналы в различных тканях неодинаковы по составляющим субединицам. Так, в β-клетках островков поджелудочной железы и глюкозо-чувстви- тельных нейронах гипоталамуса они состоят из SUR1/KIR6.2; в мышце сердца

– из SUR2A/KIR6.2 и в гладкомышечных клетках сосудов – из SUR2B/KIR6.1 (или KIR6.2). E. Brekardin et al. (1999) показали, что способность различных препаратов глибенкламид (глибенкламид, глипизид, толбутамид и меглитинид) ингибировать калиевые каналы (SUR1/KIR6.2 и SUR2B/KIR6.2) была в 3- 6 раз выше, чем их аффинность к комплексированию с этими рецепторами. Для закрытия калиевого канала необходимо связывание одного их четырех сульфонилмочевинных связывающих мест на «канальном комплексе», который представлен октометрической структурой (SUR/KIR6x)4.

Ключом к пониманию механизма действия различных препаратов сульфонилмочевины явились исследования, в которых было показано, что последние компексируются с определенными участками ТМД. Так, глибенкламид комплексируется с участком 1-5 ТМД, а толбутамид – с 12-17 ТМД, что свидетельствует о модульно-структурной и функциональной организации АТФчувствительных калиевых каналов (I. Uhde et al., 1999).

Это наглядно было подтверждено в исследованиях A. P. Babenko et al. (1999), которые показали, что глибенкламид в результате конформационных изменений нарушает взаимодействие между NBF 1 и 2 SUR1 на участках ТМД 12-17 и особенно ТМД 1-5. Это, в свою очередь, вызывает перемещение комплекса ТМД2KIR6.2, который находится в непосредственном контакте с ТМД1- 5 SUR1, чтобы вызвать состояние «закрытых калиевых каналов». Такой механизм требует интактности аминотерминального конца KIR6.2. Таким образом, связывание сульфонилмочевины с SUR1 определенно вызывает скрытое уменьшение необходимой прочности связи между SUR1 и KIR6.2, которое требуется для сохранения KIR6.2 хотя бы частично в открытом состоянии.

Эти полученные in vitro данные подтверждаются клиническими наблюдениями. Гомозиготные мутации гена KIR6.2 в островках поджелудочной железы являются причиной семейной постоянной гиперинсулинемической гипогликемии у новорожденных (Thomas P. M. et al., 1996). Аналогичное патологическое состояние встречается при моногенных мутациях гена рецептора сульфонилмочевины (Thomas P. et al., 1995). Исследования последних лет показали, что у больных сахарным диабетом типа 2 выявляются мутации гена SUR1 (Hani E. H. et al., 1997) и мутации гена KIR6.2 (Hani E. H. et al., 1998). Наличие полиморфизма двух указанных генов, регулирующих синтез белков, являющихся субединицами АТФ-зависимых калиевых каналов, в определенной степени объясняет гетерогенность сахарного диабета типа 2, проливая свет на механизмы гиперинсулинемии при диабете типа 2, а также позволяет высказать предположение о причинах различного ответа больных диабетом на лечение пероральными сахароснижающими препаратами.

Открытие и закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов, а следовательно инициация секреции инсулина и ее ингибирование, обеспечивается комплексированием АТФ с различными субединицами калиевых каналов. Связывание АТФ с карбокси-терминальным доменом KIR6.2 стабилизирует диссоциацию SUR1 и KIR6.2, вызванную глибенкламидом и способствует закрытию калиевых каналов. Комплексирование АТФ с NBF-1 и Mg2+ АДФ с NBF-2 на SUR1 вызывает открытие калиевых каналов.

Несмотря на то, что глибенкламид и глимепирид (амарил) оказывают стимулируюшее влияние на секрецию инсулина посредством закрытия АТФчувствительных калиевых каналов, механизм этого влияния имеет определенные отличия. Установлено, что константы скорости ассоциации у амарила в 2,2-3 раза, а скорости диссоциации – в 8-10 раз выше, чем у глибенкламида (G.Muller et al., 1994). Эти данные свидетельствуют о том, что сродство амарила к рецептору сльфонилмочевины в 2-3 раза ниже, чем у глибенкламида. Помимо этого, глибенкламид комплексируется с полипептидом рецептора, име-

ющим мол. м. 140 кD, тогда как амарил – с полипептидом того же рецептора, но имеющего мол. м. 65 кD, который обозначен как SURX. Проведенные дополнительные исследования показали, что глибенкламид, помимо основного комплексирования с полипептидом 140 кD, также специфически комплексируется с белками с мол. м. 40 и 65 kD (F. M. Aschcroft и F. M. Gribble, 1999), что позволило высказать предположение о том, что глибенкламид также может комплексирваться с белком SURX, хотя аффинность к такому компексированию у него значительно ниже, чем у амарила. Все перечисленное выше, позволяет считать, что белки-мишени рецептора к сульфонилмочевине для глибенкламида и амарила различны: для глибенкламида – SUR1, для амарила – SURX. Оба белка взаимодействуют друг с другом и контролируют через KIR6.2 открытие и закрытие калиевых каналов, а следовательно процессы синтеза и высвобождения инсулина в β-клетке поджелудочной железы.

Со времени применения препаратов сульфонилмочевины для лечения сахарного диабета типа 2 не прекращаются дискуссии о внепанкреатическом (периферическом) действии препаратов сульфонилмочевины. В лаборатории, руководимой G. Muller, в течение многих лет проводятся исследования в этом направлении. Изучая in vitro и in vivo влияние амарила, глипизида, глибенкламида и гликлазида на максимальное снижение уровня глюкозы крови и минимальное увеличение секреции инсулина в течение 36 часов после приема перечисленных препаратов, было установлено, что амарил в дозе 90 мкг/кг вызывал максимальное снижение содержания глюкозы в крови при минимальной секреции инсулина; глипизид в дозе 180 мкг/кг обладал самой низкой сахароснижающей активностью и вызывал максимальное увеличение секреции инсулина; глибенкламид в дозе 90 мкг/кг и гликлазид в дозе 1,8 мг/кг занимали промежуточное положение между двумя экстремальными показателями. Кривые динамики концентрации инсулина и глюкозы в крови при применении указанных препаратов сульфонилмочевины были практически идентичными. Однако, при определении коэффициента среднее увеличение уровня инсулина в плазме к среднему снижению содержания глюкозы в крови эти показатели оказались неодинаковыми (амарил – 0,03; гликлазид – 0,07; глипизид – 0,11 и глибенкламид – 0,16). Это различие было следствием более низкой секреции инсулина: у амарила средний уровень инсулина в плазме 0,6 мкЕД/мл, у гликлазида – 1,3; у глипизида – 1,6 и глибенкламида – 3,3 мкЕД/мл (G. Muller, 2000). Наименьшее стимулирующее влияние амарила на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии.

Результаты этих исследований показывают, что препараты сульфонилмочевины имеют в той или иной степени выраженности периферический эффект, но этот эффект более выражен у амарила. Периферическое действие

амарила обусловлено активированием транслокации ГЛЮТ-4 (в меньшей степени ГЛЮТ-2) и увеличением синтеза жира и гликогена в жировой и мышечной тканях соответственно. Амарил, как показали исследования J. E. Pessin et al. (1999) и др., увеличивал в плазматической мембране адипоцитов количество ГЛЮТ-4 в 3-3,5 раза, а инсулин – в 7-8 раз. Кроме того, амарил вызывает дефосфорилирирование ГЛЮТ-4, что является облигатным условием стимуляции ключевых ферментов липогенеза (глицерин-3-фосфатацилтрансфераза)

игликогенеза (гликогенсинтетаза). Амарил, как и глибенкламид, повышает коэффициент активности гликогенсинтазы до 45-50% от максимального эффекта инсулина. Одновременно активность глицерин-3-фосфатацилтрансферазы увеличивается до 35-40% от максимального влияния инсулина. Амарил угнетает активность протеинкиназы А и липолиз посредством активации цАМФспецифической фосфодиэстеразы.

Наиболее эффективным препаратом из группы сульфонилмочевинных препаратов является глибенкламид, который был разработан фирмой «Хехст»

ивнедрен в клиническую практику в 1969 г. под названием даонил. В последующие годы синтез препарата был осуществлен и другими фирмами, в частности, «Берлин-Хеми» под названием манинил, который применяется в нашей стране более 20 лет. Биологический период полураспада составляет 5 ч., а длительность гипогликемического действия – до 24 ч. Метаболизм препарата происходит в основном в печени путем превращения в два неактивных метаболита, один из которых экскретируется с мочой, а второй выделяется через желу- дочно-кишечный тракт. Суточная доза составляет 1,25-20 мг (максимальная суточная доза 20-25 мг), которую назначают в два, реже в три приема за 30-60 минут до еды. Глибенкламид обладает наиболее выраженным сахароснижающим действием среди всей группы сульфонилмочевинных препаратов и в этой связи он по праву считается «золотым стандартом». Все синтезируемые до настоящего времени сахароснижающие препараты по эффективности действия на доклинической и клинических стадиях исследования сравниваются по силе сахароснижающего действия с глибенкламидом. На отечественном рынке с хорошей стороны зарекомендовали себя препараты этой группы – даонил и манинил. Оба препарата выпускаются в таблетках по 5 мг. Однако фирма «Берлин-Хеми» в последнее время выпускает манинил не только в таблетках по 5 мг, но и в таблетках по 3,5 и 1,75 мг. Причем две последние лекарственные формы представляют собой микронизированную форму, что позволяет при более низкой дозе препарата поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови, т. е. при меньшей дозе препарата удается достичь более высокой эффективности его действия. Биодоступность манинила-5 составляет 29-69%, тогда как его микронизированных форм – 100%. Если манинил-5

рекомендуется принимать за 30-40 минут до приема пищи, то его микронизированные формы – за 7-8 минут. Максимум действия микронизированного манинила почти полностью совпадает с постабсорбционной гипергликемией и поэтому у больных, получающих микронизированные формы препарата значительно реже наблюдаются гипогликемические состояния, а если и развиваются, то протекают в легкой форме.

Глипизид (минидиаб) применяется для лечения сахарного диабета типа 2 с 1971 г. и по силе гипогликемического действия почти соответствует глибенкламиду. Он быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биологический период полураспада в плазме составляет 2-4 часа, а гипогликемическое действие продолжается 6-12 часов (в США этот препарат производится под названием Глюкотрол, а его новая лекарственная форма – Глюкотрол XL – обладает длительностью действия 24 ч.). В России пролонгированная форма глипизида зарегистрирована под названием глибинез ретард. Таблетка ГИТС, или GITS, (гастроинтестинальная терапевтическая система) содержит 5 мг препарата и лечение обычно начинают с 5 мг, а случае необходимости доза препарата может быть повышена до 10 мг и более. Препарат инактивируется в печени с образованием 4 метаболитов, не обладающих гипогликемическим действием; экскретируется около 90% с мочой (причем около 5% – в неизмененном виде), остальная часть (10-15%) – через желудоч- но-кишечный тракт.

Гликлазид (диабетон, диамикрон, предиан) предложен в качестве сахароснижающего препарата фирмой «Сервье» (Франция) в 1970 г. Гликлазид является также препаратом второго поколения, хотя его суточная доза составляет не десятки, а сотни мг (выпускается в таблетках по 80 мг и суточная доза составляет 160 – 240 мг). Он происходит от комбинации радикала сульфонилмочевины и азотсодержащего гетероциклического кольца с внутрикольцевой мостиковой связью; это новое химическое вещество, которое, помимо сахаропонижающего действия, оказывает выраженное влияние на гематологические показатели, реологические свойства крови, систему гемостаза и микроциркуляции. В наших исследованиях (совместно с Е. И. Соколовым, Г. А. Голубятниковой и др.) по изучению влияния гликлазида на различные аспекты системы гемостаза и микроциркуляции было показано, что под влиянием лечения препаратом у больных отмечалось достоверное снижение агрегации тромбоцитов, значительное увеличение индекса относительной дезагрегации, увеличение гепариновой и фибринолитической активности, повышение толерантности к гепарину, что позволяло говорить о нормализующем влиянии диамикрона (гликлазида) на функциональное состояние кровяных пластинок. Отмечена достоверная тенденция к улучшению агрегационной функции эритроцитов, а также уменьшение вязкос-

ти крови при малых напряжениях сдвига. Плазменно-коагуляционные факторы свертывания крови, фибринолиз, показатели белкового и липидного обмена также имели тенденцию к нормализации.

При исследовании биомикроскопической картины бульбарной конъюнктивы после месячного курса лечения диамикроном выявлена положительная динамика: улучшилась васкуляризация конъюнктивы, становился непрерывным кровоток в микрососудах, уменьшились признаки микрозастоя, не обнаруживалось агрегатов в микроваскулярном русле у большинства больных. На фоне лечения диамикроном значительно улучшились реологические свойства крови, функциональное состояние тромбоцитов, эритроцитов и их метаболизм. Тромбоциты даже при искусственно вызываемой агрегации теряли способность к формированию плотных конгломератов. Таким образом, гликлазид помимо сахароснижающего действия, которое почти сравнимо с влиянием глибенкламида, влияет на гематологические показатели, систему гемостаза, состояние и микроциркуляцию мелких сосудов. Он стабилизирует течение микроангиопатии и даже вызывает в некоторых случаях обратное развитие.

Гликлазид полностью всасыватся в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация его в крови выявляется через 2-6 ч. после приема препарата. Терапевтическая доза гликлазида составляет 80-320 мг/сут. Таблетка диабетона содержит 80 мг гликлазида. Период полураспада гликлазида в организме составляет 12 ч.; 65% гликлазида выделяется в виде метаболитов с мочой и 12% через желудочно-кишечный тракт. В последнее время фирма Сервье производит новую лекарственную форму препарата диабетон МВ, который за счет модифицированного высвобождения обладает пролонгированным эффектом действия, что позволяет снизить дозу препарата с 80 до 30 мг без уменьшения его сахарснижающего действия. Несмотря на то, что гликлазид в клинической практике применяется уже более 20 лет, однако он используется не во всех странах (например, в США).

Гликвидон (глюренорм) является также производным сульфонилмочевины и его также относят к препаратам второй генерации. Отличие от других препаратов сульфонилмочевины состоит в том, что 95% принятого внутрь препарата выделяется через желудочно-кишечный тракт и лишь 5% – через почки, тогда как почти 100% хлорпропамида и 50% глибенкламида экскретируется с мочой. Исследования показали, что у больных сахарным диабетом типа 2 не наблюдается кумуляции препарата как при паренхиматозных заболеваниях печени, так и при поражении желчевыводящих путей (Балаболкин М. И. и Недосугова Л. В.). В связи с этим глюренорм может применяться при умеренных нарушениях функции почек и печени (легкой степени) без корректировки дозы. Особенностью препарата являет-

ся также сравнительно небольшая длительность действия (период полураспада 1,5 часа), что резко уменьшает риск возникновения гипогликемии, а случаев развития тяжелой гипогликемии за многолетнюю практику применения глюренорма нами не наблюдалось. При длительном использовании глюренорма как при наличии диабетической нефропатии, так и без нее зафиксировано снижение альбуминурии и протеинурии (Шустов С. Б. и Ромашевский Б. В., 1998; Шестакова М. В. и соавт., 1996).

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что у больных с артериальной гипертензией 1 и 2 стадий на фоне приема глюренорма возможно снижение АД, сравнимое со снижением АД на фоне приема глибенкламида в комбинации с нифедипином, в то время как у больных без артериальной гипертензии достоверного снижения АД не было (Шустов С. Б. и Ромашевский Б. В., 1998).

Ряд исследователей указывают на положительное влияние глюренорма на показатели вязкости крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов при сахарном диабете типа 2 (Кахновский И. М. и соавт., 1993; Crzeszak W., Strojek K., 1993). Глюренорм выпускается в таблетках по 30 мг и терапевтические дозы составляют 30-120 мг.

Глимепирид (амарил, препарат фирмы Авентис) является сульфонилмочевинным препаратом 3-й генерации. Используется в нашей стране с 1998 г. Сахароснижающее действие амарила несколько выше, чем глибенкламида. Это различие, как показали исследования, связано с несколькими особенностями фармакокинетики и фармакодинамики препарата. После приема амарил быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, обладает 100% биодоступностью; максимальная концентрация препарата в крови наблюдается через 2,5 часа. В крови препарат почти полностью (свободная фракция составляет около 1%) связывается альбуминами. Период полураспада глимепирида более длительный (5 – 8 часов), чем у других препаратов этой группы, что и обеспечивает его терапевтическую эффективность в течение суток. Фармакокинетические показатели амарила практически одинаковы как у больных в возрасте до 65 лет, так и у больных более пожилого возраста. Амарил метаболизируется в печени, трансформируясь в 2 метаболита (призводное циклогексилгидроксиметила и производное карбоксила), один из которых (производное циклогексилгидроксиметила) обладает биологической активностью. В процессе дальнейшего обмена это соединение конвертируется в неактивное – производное карбоксила. Около 40-45% препарата в виде метаболитов выводится из организма почками, остальная часть – через желудочно-кишечный тракт. Препарат назначается один раз в день в дозе 1-2 мг. Максимально рекомендованная доза – 4 мг, но может быть увеличена до 6 или 8 мг. Дальнейшее увеличе-